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神经科学杂志。2007年1月24日；27(4): 881–885.
数字对象标识：10.1523/JNEUROSCI.5074-06.2007
预防性维修识别码：672900英镑
PMID：17251429

D对Akt信号的调节2和D三多巴胺受体在体内

Jean-Martin Beaulieu女士,1 伊曼纽尔·蒂洛塔,2 塔吉亚娜·索特尼科娃（Tatyana D.Sotnikova）,1 伯纳德·马斯里,1 阿里·萨拉霍尔,1 劳尔·盖尼丁诺夫,1 埃米利亚娜·博雷利,2和马克·卡隆通讯作者1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

丝氨酸/苏氨酸激酶Akt是多巴胺受体信号的下游靶点，在直接和间接多巴胺受体激动剂的作用下被抑制/去磷酸化。虽然药理学研究揭示了D2-类多巴胺受体在Akt调节中，他们没有确定单个受体亚型在这一过程中的作用。这里我们使用了缺乏D的敲除小鼠1，D2，D2long或D三多巴胺受体和D4受体选择性拮抗剂，用于处理这些受体在Akt调节中的功能体内.在基础条件下，D2，D2long和D三敲除小鼠纹状体Akt激活增强，而D1敲除小鼠和用D治疗的小鼠4受体拮抗剂L745870（3-[[4-（4-氯苯基）哌嗪-1-基]甲基]-1H（H）-吡咯[2,3-b]吡啶三盐酸盐）的磷酸-Akt水平与正常对照动物相当。此外，苯丙胺和阿扑吗啡都失去了抑制D中Akt的能力2敲除小鼠，但在D中保留其对该信号分子的正常作用1淘汰动物。最后，D三敲除小鼠显示Akt介导的信号对多巴胺能药物的敏感性降低，但在高剂量方案下这些药物对Akt的作用仍然存在。这些结果表明D2受体对于多巴胺抑制Akt和D三受体也可能通过增强D2受体反应。确定个体多巴胺受体亚型在Akt调节中的功能可能有助于开发治疗与异常多巴胺传递有关的精神障碍的新药物方法，如双相情感障碍和精神分裂症。

关键词：多巴胺，Akt，D2受体，D三受体，安非他明，阿扑吗啡，敲除，信号

介绍

单胺类神经递质多巴胺（DA）与多种脑部疾病有关，包括精神分裂症、情感障碍、成瘾和帕金森氏病(斯奈德，1976年;卡尔森，1987;Gainetdinov和Caron，2003年). 在大脑中，主要的多巴胺能神经元群来自黑质致密部并投射到纹状体神经元。G蛋白偶联受体（GPCR）的两个亚类调节DA的各种生理功能(Kebabian和Calne，1979年). D类1-类受体（D1和D5亚型）主要与Gα结合秒提高cAMP的产量，而D2-类受体（D2，D三、和D4子类型）与Gα耦合输入/输出并抑制同样的过程(1971年，《烤肉串和绿色花园》（Kebabian and Greengard）;恩贾伯特和博卡特，1983年;Missale等人，1998年). 此外，D的交替拼接2受体mRNA导致两个D2受体亚型，D2短（D2S） 和D2长（D2五十） 与突触前和突触后D有关2受体功能(Giros等人，1989年;Monsma等人，1989年;Usiello等人，2000年;Lindgren等人，2003年).

最近体内研究表明纹状体D2-类受体还通过促进由Akt、蛋白磷酸酶2A（PP2A）和β-阻遏素2组成的信号复合物的形成，以cAMP依赖的方式发挥作用(Beaulieu等人，2004年,2005). 该复合物的形成导致Akt在其调节性苏氨酸308（Thr-308）残基被PP2A去磷酸化后失活(Beaulieu等人，2005年). Akt对DA的反应失活导致糖原合成酶激酶3（GSK3）的激活，这反过来又有助于DA相关行为的表达(Beaulieu等人，2004年). 有趣的是，据报道，精神分裂症患者的Akt功能降低，而服用抗精神病药物氟哌啶醇、D2-类受体拮抗剂激活Akt并抑制小鼠大脑中的GSK3(Emamian等人，2004年). 然而，DA受体对Akt和GSK3调节的表征仍然局限于使用药理学药物，这些药物不允许描述DA受体的特定亚型在这一过程中所起的个体作用(Beaulieu等人，2004年;Emamian等人，2004年). 这里我们使用了缺乏D的老鼠1，D2，D2五十、 或D三多巴胺受体阐明每个GPCR在Akt调节中的功能体内我们的结果表明，DA和多巴胺能药物对Akt的负调控依赖于D2受体，在较小程度上，D三受体激活。

材料和方法

实验动物。

D类1受体敲除（D1-KO）(Drago等人，1994年)，D2受体敲除（D2-KO）(Baik等人，1995年)，D2L受体敲除（D2L-KO）(Usiello等人，2000年)，天三受体敲除（D三-KO）(Joseph等人，2002年)、DA转运器敲除（DAT-KO）(Giros等人，1996年;Cyr等人，2003年)，以及它们各自的野生型（WT）同窝伙伴已在前面描述过。使用的所有小鼠年龄均为3至4个月。在所有实验中，试验组和对照组由年龄和性别相匹配的动物组成，每种性别的小鼠约占50%。动物在23°C的笼子里饲养四只或五只，进行12小时的光/暗循环随意获得食物和水。动物护理由机构动物护理和使用委员会批准，并遵循国家卫生研究院指南。

药物管理。

将安非他明（西格玛，密苏里州圣路易斯）和L745870（托克里斯·库克森，密苏里达州埃利斯维尔）溶解在盐水中，然后腹腔注射。阿朴吗啡（Sigma）溶于含有0.1%抗坏血酸的蒸馏水中，然后皮下注射。对对照动物给予相应的载体溶液。

蛋白质印迹分析。

如前所述进行蛋白质印迹(Beaulieu等人，2004年). 简单地说，用斩首法杀死小鼠，然后立即将动物的头部浸入液氮中冷却6秒。在提取蛋白质之前，在冰凉的表面上快速解剖出右侧的化学元素（在30秒内），并在液氮中冷冻。组织样品在添加2μ米冈田酸并煮沸10分钟。通过使用DC-蛋白质分析（加州大力士Bio-Rad）测量蛋白质浓度。蛋白质提取物（25或50μg）在10%SDS-PAGE上分离并转移到硝化纤维素膜上。在4°C下过夜，用以下主要抗体对斑点进行免疫染色：抗磷酸-GSK3/Ser-21/9（1:200稀释）；抗磷Akt Thr-308（1:100）；抗磷酸化Akt Ser-473（1:500）；抗GSK3/克隆0011-A（1:5000）；和抗Akt（1:1000）。使用适当的过氧化物酶偶联二级抗体和化学发光试剂（SuperSignal West-Pico；Pierce，Rockford，IL）检测免疫复合物。使用IMAGEQUANT 1.1版（新泽西州皮斯卡塔韦GE Healthcare）在线性范围内进行密度分析。总蛋白信号被用作磷酸蛋白的负荷控制。将结果归一化为相应的控制条件，并表示为平均值±SEM。数据通过双尾分析t吨测试。Anti-GSK3/克隆0011-A购自Santa Cruz Biotechnology（加州圣克鲁斯）。所有其他主要抗体均来自Cell Signaling Technology（马萨诸塞州贝弗利）。二级抗体来自Jackson ImmunoResearch（宾夕法尼亚州西格罗夫）。

结果

多巴胺受体敲除小鼠Akt和GSK3β的基础调控

纹状体磷酸化-Thr-308 Akt相对水平的Western blot分析显示，D1-KO小鼠和WT室友(图1A类,E类)，从而证实了先前的药理学证据(Beaulieu等人，2004年)那个D1受体在基础条件下对Akt活性的抑制作用不大。相反，消除任一D2，D2五十、 或D三基因工程动物的受体导致纹状体Akt磷酸化增加(图1B–E类). 此外，这些小鼠中Akt底物GSK3β的磷酸化也增强(图1F类)，表示两个D三和长突触后D2亚型D2L均能促进DA对Akt/GSK3信号的调节。

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D类2和D三多巴胺受体在基础条件下调节Akt磷酸化。A–E、蛋白质斑点(A–D)和密度测定(E–G公司)不同药物原发性DA受体敲除小鼠（HO）纹状体提取物中磷酸-Thr-308 Akt水平的分析(A类，D1;B类，D2;C类，D2L；D类，D三)和WT室友。E–G公司，磷-苏氨酸308 Akt(E类)，磷酸Ser-9 GSK3β(F类)或磷-Ser-473 Akt(G公司)药物未经处理的DA受体敲除小鼠和WT同窝小鼠纹状体提取物中的含量。结果以标准化为WT同窝鼠磷蛋白水平的任意单位呈现。针对各自激酶的磷非依赖性抗体被用作负荷对照。n个=每组5-10只小鼠；数据为平均值±SEM*第页≤ 0.05, ***第页≤ 0.005.

总的Akt活性是其响应磷脂酰肌醇激酶（PI3K）介导的信号传导在Thr-308和Ser-473上的磷酸化/活化与其通过蛋白磷酸酶的去磷酸化之间平衡的结果。DA受体通过Akt:β-arrestin 2:PP2A复合物发出信号，导致PP2A对Thr-308 Akt进行去磷酸化，而不影响其对Ser-473的磷酸化(Beaulieu等人，2004年,2005). 相反，PI3K信号的改变以类似的方式影响Thr-308和Ser-473的磷酸化(Beaulieu等人，2005年). 为了进一步确定在DA受体KO小鼠中观察到的Akt磷酸化的变化是由于Akt:β-arrestin 2:PP2A复合物导致Akt失活受损所致，而不是由于PI3K介导的信号增强所致，我们评估了不同DA受体KO小鼠和各自同窝小鼠纹状体磷酸化-Ser-473 Akt的相对水平。如图所示(图1G公司)不同DA受体KO小鼠的磷酸化-Ser-473水平没有增加，与D2，D2五十、 和D三-β-抑制蛋白2介导的DA受体信号传导减少导致的KO小鼠。有趣的是，D组的Ser-473 Akt水平降低2-KO小鼠，表明D的其他作用尚未探索2在Akt法规中。

D类4受体阻断不影响纹状体Akt调节

研究D的可能贡献4受体，我们给予有效剂量的选择性D4受体拮抗剂L745870(Ukai和Mitsunaga，2005年)野生动物。DAT-KO小鼠也进行了类似的实验，由于多巴胺能神经递质的加剧，纹状体磷酸化-Thr-308 Akt基本减少(Beaulieu等人，2004年,2005). DAT-KO小鼠持续增加细胞外多巴胺，并对D表现出高反应性2-类受体拮抗剂(Gainetdinov和Caron，2003年)因此，它可能代表了一个更敏感的实验系统来评估此类药物的影响体内。如所示图2，D4受体阻断对WT或DAT-KO小鼠纹状体Akt磷酸化均无影响。

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D类4受体阻断不影响纹状体Akt磷酸化。蛋白质斑点(A类)和密度分析(B类)注射5 mg/kg D后30分钟，WT或DAT-KO小鼠纹状体提取物中磷酸化Akt（Thr-308）水平4受体阻滞剂L745870。结果以标准化为同一基因型的车辆处理小鼠中观察到的磷酸化Akt水平的任意单位呈现。针对Akt的磷非依赖性抗体被用作负荷对照。n个=每组5只小鼠；数据为平均值±SEM。

多巴胺能药物对DA受体敲除小鼠Akt的调节作用

对于D1/D类2-DA类受体、直接激动剂阿扑吗啡和精神刺激剂安非他明通过促进多巴胺能终末的DA流出而起作用，两者都触发WT小鼠纹状体的Akt去磷酸化(Beaulieu等人，2004年,2005). 服用阿扑吗啡（3 mg/kg，皮下注射）或安非他明（3 mg/kg/kg，i.p.）至WT或D1-KO小鼠的磷酸-Thr-308 Akt水平也有类似的降低(图3A–D)从而进一步确认D1受体对多巴胺能药物的Akt抑制作用是不可或缺的。

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DA药物对D中Akt的调节作用1和D2受体敲除小鼠。WT、D纹状体提取物中的磷-苏氨酸-308 Akt水平1、和D2注射阿扑吗啡（3 mg/kg）或苯丙胺（3 mg/kg）的DA受体敲除小鼠。典型的Western印迹(A类,C类)显示了从不同小鼠制备的两种不同纹状体提取物获得的结果。注射后60分钟进行分析。密度分析结果(B类,C类)以标准化为相同基因型的车用小鼠的任意单位表示。n个=每组5-10只小鼠；数据为平均值±SEM*第页≤ 0.05, **第页≤ 0.01.

相反，对缺乏D2受体不能降低纹状体Akt磷酸化(图3A–D). 相反，阿朴吗啡3 mg/kg的剂量在缺乏D的情况下显著增强了Akt的磷酸化2受体(图3B类)而苯丙胺对D中的Akt没有显著影响2-KO小鼠(图3D类). 无D时阿扑吗啡激活Akt2可能是由于该药物对另一个可能正调控纹状体Akt的受体的次级作用被揭穿(Roth等人，2004年). 这些观察结果揭示了D的中心作用2受体抑制Akt，因为剩余的纹状体DA受体不能介导多巴胺能药物对D区这个信号分子的抑制作用2-KO小鼠。

向D注射3 mg/kg苯丙胺三-KO小鼠导致纹状体Akt磷酸化降低，与WT动物中观察到的结果类似(图4A类,B类). 然而，D的消除三受体阻止了对剂量为3mg/kg的阿扑吗啡的Akt去磷酸化反应(图4E类,F类). 这两种药物作用的差异使我们探索了阿扑吗啡和安非他明对D中Akt的作用三-大剂量KO小鼠。如所示图4,C类和D类注射1 mg/kg安非他明可降低WT小鼠纹状体Akt磷酸化，但对D区Akt活性无影响三-KO动物。此外，阿朴吗啡对D三-剂量为6 mg/kg的KO小鼠导致纹状体Akt磷酸化降低，与低剂量（3 mg/kg）该药物的WT动物相比(图4E类,F类). 总之，这些观察结果表明D三受体可能在调节Akt介导的信号转导对多巴胺能药物的敏感性方面发挥作用，但在较高剂量方案下，这些药物对Akt的作用是不必要的。

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DA药物对D中Akt的调节作用三受体敲除小鼠。A类,B类、从WT或D纹状体制备的提取物中的相对磷酸化Akt（Thr-308）水平三注射苯丙胺（3 mg/kg）60分钟后DA受体敲除小鼠(A类,B类)或1 mg/kg(C类,D类)，或阿扑吗啡（3或6 mg/kg）(E类,F类). 典型的Western印迹(A类,C类,E类)显示了从不同小鼠制备的两种不同纹状体提取物获得的结果。密度分析结果(B类,D类,F类)以标准化为相同基因型的车用小鼠的任意单位表示。n个=每组5-10只小鼠；数据为平均值±SEM*第页≤ 0.05, **第页≤ 0.01.

讨论

最近的多个证据表明Akt/GSK3通路参与DA受体信号传导和功能(Beaulieu等人，2004年,2005;Emamian等人，2004年;古尔德和曼吉，2005年;Beaulieu，2007年). 在β-arrestin 2基因敲除小鼠中，Akt1或GSK3β的基因失活、GSK3抑制剂的给药或Akt与多巴胺受体的解偶联已被证明会影响运动活动或感觉运动门控中与DA相关的变化(Beaulieu等人，2004年,2005;Emamian等人，2004年). D处理的WT和DAT-KO小鼠中Akt介导的信号特征2-类受体拮抗剂氟哌啶醇和raclopride已经指出这种DA受体类在Akt介导的信号调节中的作用(Beaulieu等人，2004年;Emamian等人，2004年). 然而，DA受体的个别亚型在多巴胺受体神经元中触发Akt去磷酸化的作用尚未得到充分研究。这里的结果揭示了D的两个亚型2-类受体，D2和D三参与DA和多巴胺能药物对小鼠纹状体Akt的抑制，而D4多巴胺受体似乎在这一现象中不起作用。此外，这些数据清楚地证明了D1多巴胺受体不参与这种信号传递。

总D的遗传失活2或突触后D2L受体导致敲除小鼠纹状体中Akt磷酸化增强。此外，缺少D2受体也导致多巴胺能药物对正常纹状体Akt调节的丧失。D类2受体同时发挥突触前和突触后功能。在突触前自身受体功能中，由D2S亚型，这些受体负责调节DA合成，从而调节脉冲依赖性多巴胺释放(Baik等人，1995年;Missale等人，1998年;Usiello等人，2000年;Benoit-Marand等人，2001年). 突触后D2除其他作用外，受体还与运动刺激和氟哌啶醇诱导的过氧化氢症的发展有关(Baik等人，1995年;Usiello等人，2000年). 损失D2因此，自身受体功能应导致DA合成增加，从而释放(Benoit-Marand等人，2001年)这反过来会导致纹状体Akt磷酸化降低，如DAT-KO和苯丙胺处理的WT小鼠所示(Beaulieu等人，2004年,2005). 然而，D2-KO和D2L-KO小鼠，其D无明显变化2自身受体功能(Usiello等人，2000年)表明DA对Akt的负调控主要是D调节的突触后现象2受体。

类似D2，D三受体被认为在突触前和突触后都发挥作用(Missale等人，1998年;Schwartz等人，2000年;Joseph等人，2002年). 然而，尽管D之间存在多重关联三受体与不同的神经精神障碍(Schwartz等人，2000年)，敲除研究尚未对这些受体介导的行为和神经化学功能产生清晰的图像(Ralph等人，1999年;Joseph等人，2002年;Waddington等人，2005年). 我们的结果表明D三受体充当调节剂，影响D调节Akt的阈值2受体。在相对较高的药物剂量（例如，3 mg/kg苯丙胺或6 mg/kg阿扑吗啡）下，D三受体是可有可无的2受体在缺乏时可以调节Akt去磷酸化。然而，在低剂量药物或基础条件下，D三受体也可能参与D对Akt活性的负调控2受体。

在异源系统中进行的研究表明三受体对DA的亲和力比D高100倍2受体(Sokoloff等人，1992年). 这种亲和力的差异可以解释为什么D三受体可以对低剂量的多巴胺能药物产生反应并调节Akt活性。然而，这种解释并不能解释D的无能三在缺乏D的情况下调节Akt活性的受体2几个可能的场景可以解释Akt的DA抑制依赖于D2受体且仅受D调节三受体。众所周知，GPCR可以作为二聚体发挥作用(Angers等人，2002年)解释这个难题的一个潜在机制是D二聚体的可能性2和D三多巴胺受体在同一中层棘状神经元中表达。我们的结果与Akt可能受D调节的观点一致2/D类2同二聚体和D2/D类三异二聚体，其中D三将为DA受体激动剂提供更高的亲和力，使D2抑制Akt以应对较低的药物剂量。然而，这种解释仍然是假设的，还有其他可能性，例如D的积分2和D三不能排除Akt水平的受体信号或其他信号中间产物。另一种选择是，因为我们的结果是从整个纹状体的生化方法中得出的，所以读数来自更多表达D的细胞2受体也可能掩盖可能的D2-D的独立作用三一些个体细胞中的受体。D的详细机制的特征2和D三DA受体协同抑制Akt肯定需要长期研究体内在孤立的神经元以及异源系统中，应该为未来的研究提供一条令人兴奋的途径。

Akt/GSK3信号通路最近已成为精神疾病的潜在罪魁祸首和治疗靶点(Beaulieu等人，2004年,2005;Emamian等人，2004年;古尔德和曼吉，2005年;Beaulieu，2007年;Li等人，2007）脑Akt/GSK3信号已被证明对DA有反应(Beaulieu等人，2004年,2005)，典型/非典型抗精神病药物(Emamian等人，2004年;Beaulieu，2007年;Li等人，2007年)、抗抑郁药(Li等人，2007年)和情绪稳定剂(Beaulieu等人，2004年;古尔德和曼吉，2005年; Beaulieu，2006年）。此外，据报道，精神分裂症患者的Akt功能失调(Emamian等人，2004年). 有趣的是，D2和D三受体以前与精神分裂症有关(斯奈德，1976年;Schwartz等人，2000年)，而D三也与一些双相情感障碍相关(Schwartz等人，2000年). 我们目前的观察结果表明2和D三受体可以参与Akt的调节体内因此，可能对开发更具选择性的药物干预措施以管理与多巴胺能放松管制相关的精神障碍具有重要意义。

脚注

这项工作得到了国家卫生研究院MH-73853、MH-40159和NS19576（M.G.C.）以及欧洲共同体拨款LSHM-CT-2004-005166（E.B.）的部分支持。M.G.C.是美国精神分裂症和抑郁症研究联盟（NARSAD）莱特纳基金会杰出研究员。J.-M.B.是NARSAD西南佛罗里达州调查员，J.-M.B和a.S.是加拿大卫生研究院研究金的P.O.接受者。B.M.得到了医学研究基金会的奖学金支持。我们感谢张秀琴和温迪·罗伯茨在维护鼠群方面的帮助。

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