美国国家科学院院刊。2001年12月4日；98(25): 14565–14570.
雄激素诱导前列腺T细胞浸润前列腺癌患者的戒断症状
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玛丽亚·梅尔卡德
以下部门†泌尿外科和‡病理学，和*伯纳丁红衣主教癌症免疫学项目伊利诺伊州梅伍德市芝加哥洛约拉大学中心
芭芭拉·博德纳
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迈克尔·莫瑟
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Pamela S.Kwon
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尤金·S·Y·帕克
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Ryan G.Manecke公司
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托马斯·埃利斯
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伊娃·M·沃伊西克
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大木·杨
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罗伯特·弗拉尼根
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W.贝德福德水域
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W.马丁·卡斯特
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尤金·D·昆
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§重印请求的收件人：伯纳丁枢机主教泌尿科/癌症免疫学202室罗约拉大学医学中心癌症中心，2160 South First伊利诺伊州梅伍德大道60153号。
编辑：James P.Allison，加州大学伯克利分校，CA，并于2001年10月8日批准
摘要
能够打破宿主耐受性以诱导组织特异性T细胞介导的炎症至关重要肿瘤免疫治疗和我们对自身免疫的理解。我们证明雄激素消融疗法可诱导大量T细胞前列腺良性腺体和肿瘤的浸润。T细胞治疗7~28天后，浸润很明显主要由CD4+T细胞应答组成，相对而言CD8+T细胞减少。此外，治疗前列腺内的T细胞也显示限制TCR Vβ基因的使用，与局部寡克隆一致响应。抗原提呈细胞的招募/激活治疗后的前列腺组织可能有助于局部T细胞活化。这个前列腺组织中T细胞浸润的诱导雄激素消融可能对免疫治疗有影响前列腺癌及其他激素敏感性疾病的治疗恶性肿瘤，包括乳腺癌。
关键词：前列腺腺癌‖CD4+和/或CD8+T细胞‖细胞毒性T细胞‖抗原呈递细胞荷尔蒙疗法
与众不同器官，前列腺在青春期开始(1,2). 这种变形主要来自纤维性器官主要由腺上皮取代细胞受雄激素的发育调节(三). 有趣的是，尽管这种突如其来且相对较晚的入侵分泌前列腺特异蛋白的上皮细胞，宿主免疫系统在很大程度上对前列腺漠不关心。虽然控制这种无响应状态的机制未知，有几行表明前列腺在耐受性状态及其成为免疫性状态目标。例如在没有可识别病原体的情况下发生的前列腺导致一些人得出结论，前列腺易患自身免疫性疾病疾病(4,5). 此外，对癌症和/或两种动物的正常前列腺组织(6–11)和人类(12–14)可以免疫治疗诱导表明免疫无反应前列腺受不太严格且可逆的机制控制维持耐受性，如T细胞无能或无知。
我们目前的研究，检查雄激素戒断的可能性（雄激素消融）诱导T细胞介导的反应前列腺，这是由一些观察结果引起的。雄激素消融，晚期前列腺患者的标准姑息治疗癌症，导致正常和激素依赖性快速退化原发性和转移性前列腺组织。鉴于这种回归被归因于雄激素依赖性上皮细胞(15,16)，这对探索此类事件是否足以引发T最终靶向前列腺细胞的细胞介导反应上皮起源。支持这种可能性，单核细胞据报道，癌细胞浸润是一个一致的发现雄激素消融治疗3–9个月后切除前列腺(17–19). 伯罗斯和肯纳韦(20)和其他(21,22)有此外，雌激素的使用，最终消除宿主雄激素生成，诱导大鼠炎症前列腺。然而，迄今为止，尚未确定是否雄激素消融期间前列腺内出现的炎症代表对组织损伤的非特异性反应，或者T细胞反应受限。
在目前的研究中，我们发现雄激素消融导致人类前列腺的T细胞浸润，尤其是腺部（正常上皮）和肿瘤部位。T细胞浸润容易治疗后7–28天明显，主要包括CD4+T细胞和相对较少数量的CD8+T细胞。此外，前列腺浸润性T细胞表现出TCR Vβ的使用受限，与局部寡克隆反应一致。这个归纳法前列腺组织内限制性T细胞反应可能包括宿主对激素敏感组织耐受性的废除激素戒断。激素引起的这种T细胞介导的炎症操纵可能对前列腺癌及其他疾病的免疫治疗策略激素敏感肿瘤，包括乳腺癌。
材料和方法
患者应计费用和治疗。
这项前瞻性随机研究中的患者来自洛约拉大学医学中心普通泌尿科人群1999年4月和2000年4月。本次机构审查的目的董事会批准的研究旨在检测免疫学、分子和短期雄激素消融后前列腺的组织学变化治疗。患者是根据其满足研究纳入标准，包括：年龄<70岁，生物物理证实临床分期T1–T2b前列腺癌，无既往激素治疗，且既往无免疫抑制药物史或疾病。在知情同意后随机方案，患者被分配接受0，7，14，21，或前列腺癌根治术前28天进行雄激素消融治疗。雄激素消融治疗包括使用两种标准代理人；雄激素受体阻滞剂（氟他胺，250mg，口服三次每天注射次），以及一次性注射促性腺激素释放激素促性腺激素（醋酸亮丙瑞林7.5mg仓库），抑制下调垂体分泌睾酮1个月黄体生成激素分泌。在治疗期间，患者每周监测依从性和药物相关毒性。
纸巾采购和处理。
在手术室采购前列腺切除标本时立即转移到正常的无菌冰镇浆液中生理盐水。标本经手术病理学检查后使用无菌技术在生物危害柜内进行处理。样本的初始处理包括标记新鲜前列腺使用无菌墨水进行定向。前列腺在0.5-cm间隔。交替前列腺切片，包括顶点和膀胱颈缘被手术病理学保留以完成暂存的。将剩余前列腺组织等分，然后立即将snap冷冻在液氮中，以便于免疫组化分析。通常对所有组织进行处理前列腺切除后30分钟内完成。组织保存在4°C直到最终处理。
淋巴细胞标记物和细胞因子的免疫组织化学染色前列腺组织。
前列腺冷冻切片（5μm，−20°C）安装在Superfrost Plus载玻片（Fisher），风干，冷冻固定丙酮。染色前，切片用3%封闭30分钟血清（VectaStain，Vector Laboratories）和PBS中0.1%的BSA阻断，连续切片用单克隆培养1h人类T细胞特异性抗体（通常为鼠抗人IgG）CD3、CD4、CD8、巨噬细胞CD68、B细胞CD19（加利福尼亚州圣何塞市B-D）、，细胞毒性颗粒相关蛋白TIA-1（Immuntech-Coulter，迈阿密，Fl）、干扰素（IFN）-γ、IFN-γ（研发系统）、白细胞介素-4、，IL-4，B7.1共刺激配体CD80（B-D），IL-2受体CD25（Dako）、活化树突状细胞CD83或B7.2共刺激配体CD86（PharMinen），或不相关的相应浓度同种匹配（对照）抗体。清洗后，切片与相应的生物素共轭次级培养30分钟抗体，清洗，然后用辣根过氧化物酶-链霉亲和素复合物。经过最后的清洗步骤后，用氨基乙基咔唑（Sigma）和苏木精复染。苏木精和伊红（H&E）染色冷冻切片，以便于常规光学显微镜检查前列腺组织采用标准方法进行检查。
前列腺组织标记物和标记物水平评分细胞因子阳性细胞。
前列腺组织的评分由一组组织进行审核人员（M.M.、B.K.B.、E.S.Y.P.和E.D.K.），包括一名病理学家（E.M.W.），他们都对病人完全失明治疗。免疫组化染色后，标记物或前列腺组织中细胞因子阳性免疫细胞的测定在每个区域中随机拍摄10个不重叠的20×场从左侧、右侧和每个患者前列腺的中后部（外围区）。使用三个空间分离的前列腺标本来确保肿瘤和良性组织的充分代表性，以便进行比较和以减少采样误差。因此，标记或每个患者的细胞因子阳性细胞是根据30个拍摄区域中的一个，这些值转换为单元格/mm2前列腺组织。要确定肿瘤部位浸润细胞的数量，冷冻切片是第一个H&E染色以确认特定区域内是否存在肿瘤组织标本。随后，对连续切片进行染色并编号肿瘤部位内CD3+、CD4+或CD8+细胞的数量上述方法。表达CD25（IL-2）的T细胞百分比受体）、TIA-1、IFN-γ或IL-4通过计数进行评估特定CD3浸润区域内的标记阳性细胞，以及然后用这个数字除以相同CD3+细胞的总数区域。
前列腺浸润和前列腺癌的VβCDR3大小谱分析循环T细胞。
为了评估前列腺内T细胞的TCR Vβ谱冷冻切片前列腺组织中的细胞滤过区首先通过激光捕获显微切割进行分离。激光捕获组织被用来代替整个前列腺组织，以减少背景可能是由于T细胞在体内循环前列腺。简而言之，T细胞严重浸润的区域是通过前列腺冷冻切片的CD3+染色鉴定样本。从10个样本中捕捉到相应的浸润区域使用PixCell红外线进行连续组织切片二极管激光捕获显微镜（Arcturus，Mountain View，CA）。核糖核酸通过使用高保真方法(23). 来自浸润淋巴细胞的RNA以及同一患者的外周血单个核细胞情况相反使用寡核苷酸（dT）引物转录。所用cDNA的PCR扩增[32P] -标记的恒定底漆和底漆针对Vβ家族1、2和3(24). 共30个循环用热启动PCR进行扩增。PCR产物为在6%变性测序凝胶中分离通过磷成像仪分析进行可视化/量化。VβV（D）J（CDR3）重组的异质性和相对数量将浸润性T细胞的产物与循环性T细胞进行比较通过将所有CDR3峰值强度与血液中T细胞在给定Vβ家族中频繁产生CDR3。对于分析的每组患者样本（即前列腺组织和患者匹配的外周血单个核细胞），Vβ分析通过在三个不同的场合。此外，对于每个前列腺切除标本分析后，从T细胞中生成了单独的光谱类型剖面从每个区域内至少四个间距较大的位置恢复样本（通常从前部、中部和左侧发出每个前列腺的右后区）。
统计评估。
前列腺中标记/细胞因子阳性细胞的平均值雄激素消融治疗7、14、21或28天的组织与未经治疗（0天）的对照前列腺学生的t吨测试分析(图形板安装（加利福尼亚州圣地亚哥GraphPad 3.01版）。同样，t吨测试分析用于比较平均值前列腺组织中T细胞的TCR Vβ克隆型频率与雄激素缺乏症患者的血液中的那些人对抗。P（P）≤0.05的值被认为是显著的。
结果
患者信息。
共有35名患者被随机纳入本研究。2由于介入医疗，患者随后被排除在外妨碍手术的条件。在剩下的33名患者中，有7名是随机分为不治疗对照组。其余26名患者随机接受术前雄激素消融治疗7例(n个= 7), 14 (n个= 7), 21(n个=5），或28(n个=7）天。全部患者按照方案完成治疗。
雄激素消融治疗导致前列腺良性病变CD4+和CD8+T细胞对肿瘤的浸润及抗原表达细胞（APC）。
未经治疗（对照）前列腺中CD3+T细胞的平均数量我们当前研究中分析的样本为127±18（CD3+单元格/mm2±SD）。此控制值位于与之前报告的T细胞平均值接近未经治疗的前列腺癌切除标本中的数量(25). 如图所示。A类，CD3+T细胞平均水平雄激素消融治疗前列腺组织7或14天大于T细胞控制值的2倍(P（P）=0.027）。B类). 在治疗的第21天前列腺超过平均控制值近5倍(P（P）= 0.0013). 治疗第28天时，T细胞水平似乎比21天的数值略有下降，但仍远远高于控制值(P（P）= 0.035). 雄激素消融剂治疗诱导T细胞介导的炎症过程前列腺因完全缺失中性粒细胞和CD19+近乎缺失（图。B类)中的单元格处理过的组织（<2个细胞/mm2对所有人来说研究组织；数据未显示）。最后，检查H&E染色经治疗和未经治疗的前列腺尿道切片精囊实质上没有显示单核细胞浸润，表明雄激素消融治疗不会增加这些非前列腺组织的炎症反应。
雄激素消融诱导前列腺CD3+T细胞浸润腺体和瘤内部位。(A类)CD3+T图接受0、7、14、21或28次治疗的患者前列腺组织中的细胞雄激素消融天数。前列腺内的T细胞水平为按中所述进行量化材料和
方法。纵轴表示每个CD3+细胞毫米2前列腺组织（平均值±SD）。水平轴表示治疗天数。*，P（P）< 0.05,治疗组与未治疗组（0天）对照组比较。(B类)未经治疗的前列腺旁CD3+细胞良性腺体。(C类)CD3+细胞显著聚集治疗21天后，在良性腺体周围。(D类)H和E雄激素清除组织切片显示大量单核细胞治疗21天时肿瘤部位浸润（T）。(E类)相似肿瘤部位的免疫化学染色显示CD3+细胞强烈浸润。(×400.)
前列腺组织内上皮部位的分析表明雄激素消融不仅诱导良性肿瘤周围的T细胞浸润腺泡腺（图。C类)还可以促进T细胞前列腺肿瘤部位浸润（图。 D类和E类). 治疗中恶性部位的独立分析未经治疗的前列腺组织显示雄激素消融T细胞肿瘤水平增加6倍以上（肿瘤平均数浸润性T细胞/mm2前列腺的组织±SD：未处理组织，54±7 vs 21天治疗组织，339±15；P（P）= 0.009). 在相反，前列腺基质内CD3+T细胞数量仍然存在相对较低且不受治疗影响（数据未显示）。T细胞亚群染色进一步揭示雄激素消融诱导主要由CD4+T细胞应答（图。A类)和较少的回应CD8+T细胞（图。B类). 治疗21天后，CD4+水平增加约5倍，CD8+水平增加约2倍治疗组织与未治疗前列腺组织的比较（≈90 CD4+每毫米约40个CD8+T细胞2未经治疗的前列腺组织）。因此，在21天的治疗中CD4/CD8 T细胞>5:1。相比之下未经治疗前列腺组织中的CD4/CD8+T细胞≈2:1，与循环中的T细胞相似。
治疗前列腺组织内浸润的T细胞包括主要是CD4+和少量CD8+T细胞，包括表现出活化和细胞毒潜能标记的细胞。前列腺内CD3+T细胞浸润的免疫化学染色经治疗的前列腺组织显示相对较多的CD4+(A类)与CD8+T细胞相比(B类).数字为最终×400。此外这些部位的染色显示有中等数量的细胞表达激活标记物，IFN-γ(C类)，增殖标志物，K（K）我67 (D类),IL2号机组受体，CD25(E类)和细胞毒性颗粒相关蛋白质，TIA-1(F类). (×800.)
CD3+T细胞浸润的进一步免疫化学分析经处理的前列腺组织显示约65%的单核细胞包括表达IFN-γ的这些浸润物（图。C类).此外，这些细胞的高比例表达增殖标记，K（K）我67，激活标记物CD25（IL2受体）和/或细胞毒性标记物TIA-1（图。 D–F型）。相比之下，<1%的单核细胞治疗或未治疗前列腺组织中的细胞表达IL-4，很少或没有CD25、TIA-1或K（K）我67由未经处理的组织中的单核细胞表达（未显示数据）。总的来说，这些数据表明雄激素消融不仅触发前列腺浸润主要是CD4+和较少数量的CD8+T细胞，但也促进局部增殖性细胞炎症反应似乎倾向于产生IFN-γ。
鉴于APC在诱导抗原特异性T细胞激活(26–28)，前列腺组织另外检查了两种APC、巨噬细胞和树突状细胞（DC）。如图所示。A类、雄激素消融治疗导致CD68+巨噬细胞水平增加（图。C类)以及治疗前列腺组织中的CD83+DC（数据未显示）相对于未经处理的组织（图。B类). 第21天治疗，治疗前列腺中CD68+巨噬细胞的平均水平组织超出控制值≈3倍（图。A类,P（P）= 0.024). 前列腺细胞表达水平共刺激配体CD80+（B7.1）（图。D类)和CD86+（B7.2）（图。 D–F型)治疗反应也增加与合格（激活）APC的增加一致在治疗组织内。这些数据共同表明了潜在的作用APC介导前列腺内T细胞活化。
雄激素消融诱导APC浸润前列腺组织。免疫化学染色显示CD68数量增加+巨噬细胞(A类)雄激素内消融治疗前列腺组织。对照组织中的CD68+巨噬细胞(B类)和前列腺组织治疗21天(C类). 进一步染色显示细胞数量增加在治疗前列腺中表达CD80+（B7.1）和CD86+（B7.2）组织(D类)相对于未经处理的对照组织。CD86型+对照组织中的细胞(E类)和前列腺组织治疗21天(F类). 垂直轴表示每毫米CD68+、CD80+或CD86+细胞的平均±SD2属于组织。横轴表示雄激素消融的持续时间治疗。*，P（P）治疗组织<0.05与未处理（0天）的对照组织相比。(×400.)
浸润雄激素去除前列腺的T细胞限制TCR Vβ基因使用。
T细胞代表了经过治疗的前列腺，这些细胞中的许多似乎被激活了，提示雄激素消融可能促进局部抗原特异性T细胞激活。为了测试这种可能性，我们使用TCR Vβ前列腺T细胞使用Vβ基因的光谱分型比较以及同一个人的血液。此技术生成配置文件或V（D）J（CDR3）区域复合产物的“光谱类型”共同定义了给定的Vβ链族单独确定特定Vβ的抗原特异性亚单位。因此，T细胞群体对特异性前列腺内的抗原可能表现出限制Vβ基因的使用相对于血液中的T细胞。
到目前为止，我们已经对从6例雄激素清除受试者的前列腺和血液标本纳入本研究。由于组织供应有限，我们现在该研究仅限于评估TCR Vβ家族1、2和3，因为这些家族在大多数人。通过使用频谱类型方法，我们有在给定的组织样本（一式三份，分三次分析）变化≈±10%（SD），支持我们的方法能够产生合理一致的光谱类型（图。A类). 此外，前列腺T细胞迄今为止分析的所有六名患者的光谱类型显示Vβ克隆型频率相对于Vβ的“倾斜”患者匹配循环T细胞的克隆型频率（图。A类). 分析的所有六个患者组织集迄今为止，在调查的三个Vβ家族中至少有一个。最重要的是，在所有六名患者（六分之六）中，T细胞的光谱类型恢复在同一前列腺切除标本中的广泛分离位置（即前、中、左、右后的T细胞前列腺周围带）产生高度一致的光谱类型倾斜（图。B类). 总的来说，这些数据T细胞浸润治疗前列腺组织的支持限制使用Vβ基因，表明雄激素诱导消融寡克隆T细胞反应前列腺。
(A类和B类)TCR Vβ的比较前列腺浸润和循环T细胞的克隆型频率从接受雄激素消融治疗的患者中恢复。中的直方图A类和B类描述亲戚Vβ链家族中TCR克隆型（CDR3产物）的频率前列腺浸润T细胞（黑条）相对于患者匹配的循环T细胞（阴影条）。垂直轴代表Vβ克隆型（±SD）的平均频率循环T细胞Vβ家族中的主要克隆型（任意分配一个x个值0.0和年值1.0）。水平轴表示相对每个Vβ家族中CDR3产品的分子大小。数据均为平均值三次重复分析产生的值场合。对于所有直方图，*表示前列腺T细胞显著增加的克隆型(P（P）<0.05）相对于相应的循环T细胞克隆型。A类显示Vβ谱型显著倾斜，相对于循环T细胞光谱类型一个典型雄激素清除的前列腺标本主题。B类表示T的平均Vβ光谱类型从四个相隔很远的位置（中央、，前列腺切除术中的前、左、右后）第二个雄激素消融受试者的标本。相当协调整个前列腺的频谱型倾斜模式已被证实通过个体克隆型中相对较小的变异（SD）频率。同样，前列腺T细胞的一致模式Vβs 1、2和/或3的光谱类型倾斜在整个前列腺组织中观察到5/5雄激素消融受试者迄今为止的分析。
讨论
回归过程中免疫反应的系统研究人类激素敏感肿瘤或组织以前没有报道。这可能是因为很少有机会在激素治疗开始后检查这些组织。
在本研究中，我们证明雄激素消融治疗前列腺癌患者中有%的人触发了T细胞介导的活性前列腺内发炎。前列腺T细胞浸润在7到28天的治疗期间很明显，并且由主要由CD4+T细胞应答，数量相对较少CD8+T细胞。此外，前列腺浸润性T细胞表达增殖/激活标记物并表现出类似的模式限制Vβ基因的使用，尽管它们从完全不同的状态中恢复过来整个前列腺的位置。综上所述暗示雄激素消融治疗作为诱导寡克隆T整个前列腺组织的细胞反应一致。证据表明这种T细胞反应可能是针对前列腺上皮细胞起源于T细胞在前列腺内靠近良性腺体和肿瘤部位也没有类似的炎症反应包括前列腺尿道和精液在内的非前列腺组织小泡。此外，我们最近观察到体积T细胞系（从前列腺组织建立雄激素清除受试者）展品在体外反应性针对HLA匹配的前列腺癌细胞靶点提供了一些，尽管初步证据表明，治疗前列腺组织中的T细胞可以表现出肿瘤特异性活性。然而，很明显，进一步的研究将需要确定积聚的T细胞的特异性在前列腺内对雄激素消融治疗作出反应。
许多机制可能有助于T细胞的反应在雄激素消融过程中在前列腺内发生。例如，它普遍认为雄激素消融会迅速诱发激素依赖性前列腺肿瘤细胞凋亡与损伤上皮细胞(15,16). 因为凋亡体已经准备好了磷脂酰丝氨酸途径介导的吞噬作用靶点和can可能作为启动APC的有效抗原来源(29–32)，雄激素消融可能只是增强在里面原地APC介导的前列腺抗原呈递。与一致这表明，巨噬细胞这两种APC类型的组织水平以及树突状细胞，随着消融治疗而增加。此响应是与之平行的是表达CD80（B7.1）和CD86（B7.2）的细胞的增加可以想象它可以诱导前列腺特异性T细胞共刺激激活。因此，越来越多的抗原来源同时，能干的APC水平可能会上升聚合诱导前列腺特异性T细胞激活。许多雄激素戒断可能导致的其他非排他性机制据报道，促进抗前列腺素免疫反应。这些包括：前列腺肿瘤血管破裂(33)和正常前列腺腺体结构(17–19)，可以增强免疫力获得隐匿或隔离的前列腺抗原；局部产生的细胞因子的调节(34,35)提供有利于抗原特异性T细胞活化的环境；和/或锌等免疫抑制物质的下调雄激素完整前列腺内高浓度积聚(36,37). 最后，成人前列腺发育始于青春期与雄激素介导的发病巧合胸腺和骨髓组织的退化表明了一种机制因此针对前列腺的自身免疫反应可能是雄激素下调。考虑到青春期后雄激素促进动物细胞免疫成分的恢复(38,39)增加了限制免疫靶向的可能性雄激素戒断可能会消除前列腺癌。A类似激素介导的母体T细胞下调的范式最近，细胞介导免疫保护发育中的胎儿组织已被提议(40).
雄激素消融也会导致播散性肿瘤的消退癌症部位可能会扩大其引发系统反应的潜力抗转移。为了支持这一点，已有几项研究报告宿主免疫参数与雄激素应答的相关性消融治疗(41–44). 例如，增加了循环淋巴细胞(41)降低血清抗炎症细胞因子(42)在开始治疗后，均已向预示着雄激素消融治疗的结果更为有利。此外，癌症复发率之间的反向关系肿瘤组织内浸润T细胞的数量(43)，以及前列腺肿瘤内巨噬细胞数量与肿瘤分级严重程度(44)暗示宿主细胞介导的免疫反应可能起作用抑制前列腺癌的进展。因为晚期前列腺癌患者经历的时间异常长雄激素消融治疗后的生存期对确定是否延长生存期有重大兴趣前列腺癌患者亚群的结果来自雄激素诱导的前列腺特异性T细胞介导免疫消融疗法。
CD4+T细胞的重要性(45)，1型（IFN-γ）肿瘤内微环境(46)和组织特异性免疫(47)诱导抗肿瘤免疫治疗的最佳反应共同表明雄激素消融引起的T细胞反应可能特别适合免疫治疗增强。我们和其他人报道了T细胞协同刺激的操作途径，特别是体内抗体介导的封锁T细胞抑制性CTLA-4受体（CTLA-4阻断）可以增强T细胞介导的对多种小鼠肿瘤的反应(48)包括信托收据转基因的A类腺癌M（M）住宅P（P）使成为主席(拦污栅)肿瘤(9–11,49,50). 进一步证明，提升主机的操作抗原提呈促进肿瘤特异性共刺激T细胞激活（即粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子肿瘤细胞疫苗）与CTLA-4阻断剂协同作用(11,51–54). 雄激素消融疗法能促进强健和人类前列腺组织中的限制性T细胞介导反应表明这种治疗方式有可能启动前列腺特异性T细胞反应可能具有协同作用通过CTLA-4阻断增强治疗前列腺癌。
致谢
我们感谢唐娜·恩格、琳达·迪、帕特里夏·西蒙斯和杰夫·帕内拉寻求专家技术援助。这项工作得到了部分支持，由国立卫生研究院/国家卫生研究院提供资金癌症研究所拨款CA 82185（E.D.K.），国防部拨款PC991568（E.D.K）和PC970131（W.M.K），以及CaPCURE（E.D.K.）。我们还感谢TAP Pharmaceuticals和Schering-Plough提供药物以支持我们的研究。E.D.K.是过去的美国基金会泌尿系统疾病学者和美国癌症协会临床肿瘤学研究员。
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