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核酸研究。2019年1月8日；47（数据库问题）：D309–D314。
2018年11月12日在线发布。 数字对象标识：10.1093/nar/gky1085年10月10日
预防性维修识别码：PMC6324079型
PMID：30418610

eggNOG 5.0：一个基于5090种生物和2502种病毒的分级、功能和系统发育注释的直系同源资源

詹姆·韦尔塔-塞帕斯,1,2 达米安·什克拉茨克,三 戴维德·海勒,三 Ana Hernández广场,2 索菲亚·K·福斯隆德,1,4 海伦·库克,5 丹尼尔·门德,6 Ivica Letunic公司,7 托马斯·拉特伊,8 拉尔斯·詹森,5 克里斯蒂安·冯·梅林,三和而参与研究的伯克1,9,10,11
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

eggNOG是一个公共数据库，其中包含直系关系、基因进化史和功能注释。在这里，我们展示了5.0版，主要更新了基本基因组集，这些基因组集已扩展到4445个代表性细菌和168个古生菌，它们来源于25038个基因组，以及477个真核生物和2502个病毒蛋白质组，它们被选择用于多样性并通过基因组质量过滤。总共计算了分布在379个分类水平上的4.4M个直系群（OG）及其相关序列比对、系统发育、HMM模型和功能描述符。预计算进化分析提供了每个OG内复制/物种形成事件的细粒度解决方案。我们的基准表明，尽管基因组数量增加了一倍，但在此次更新中，正畸分配和功能注释（80%覆盖率）的质量一直保持不变，没有发生重大变化。最后，我们改进了eggNOG在线服务，以便对定制基因组或宏基因组数据集进行快速功能注释和正态预测。所有预计算的数据都可以公开下载或通过API查询在网址：http://eggnog.embl.de

引言

鉴定直系同源序列是分子生物学和进化生物学中的一项基本任务，这些序列在物种形成事件后从共同祖先中分化出来。与重复事件后发散的同源序列相比，同源序列更容易保留其祖先的功能(1,2)即使在漫长的进化时期(三). 因此，区分这两种同源关系亚型对产生准确的功能预测至关重要(2,4,5). 例如，它对于系统发育学和比较基因组学中的正确分析也至关重要(6)或者细胞类型进化的研究(7). 因此，多年来开发了几个数据库，使用不同的方法和操作定义提供预计算的正形预测(8–13). 其中大多数资源，包括eggNOG，都是国际组织Quest for Orthologs的一部分(14)，是标准化的基准方法(15)并开发和共享参考数据集。

eggNOG（基因进化系谱：非监督直系群）是一种公共资源，在该资源中可以同时分析数千个基因组，以建立所有基因之间的直系关系。与类似数据库相比，eggNOG侧重于提供：（i）对推断出的直系同源基因进行全面的功能注释，（ii）对涵盖生命和病毒三个领域的数千个基因组进行预测，以及iii）直系分配和细粒度关系（即同系物）的层次分解基于系统发育分析。为此，提出了一种基于最佳互惠点击三角剖分概念的物种软件聚类算法(16)用于识别同源群（OG）：从同一物种形成事件开始分化的同源序列集。由于直系关系因假设的参考物种形成事件（外群）而异，自2008年生命之树成立以来，对其顶端的分辨率越来越高(17)，eggNOG在不同分类水平上计算正形预测。然后，使用系统发生学方法对所有分类学级别的所有OG进行功能注释和分析，使用户可以进一步探索每个OG中物种形成和复制事件的历史，推断特定物种之间的成对同源关系，或追踪其中的功能变化。

在这里，我们描述了eggNOG v5.0，包括与以前版本相比的以下改进：（i）对基础数据库进行了重大升级，其中包括最全面的原核、真核和病毒基因组选择；（ii）定制（元）基因组注释在线服务的更新，现在包括通过云计算进行快速形态预测和改进计算能力的选项，以及（iii）OG及其相关功能数据的更好可视化选项。

自上次发布以来的更新和增补

基因组更新

eggNOG 5.0将用于推断同源性的基因组数量从2031个核心生物体增加到了5090个。病毒蛋白质组也得到了升级，从Uniprot收集的352个蛋白质组增加到2502个，并按完整性过滤（那些在硅片中切割多蛋白后蛋白质少于三个的蛋白质被丢弃）。为了选择最具代表性的原核基因组，我们使用SpecI物种描述方法(18)根据RefSeq检索到的总共25038个基因组(19)，获得4445个参考物种。同样，从Ensembl收集了477个真核基因组(11)和其他面向项目的资源（请参阅在线方法，网址为网址：http://eggnog.embl.de/). 在所有情况下，在将基因组和蛋白质组纳入数据库之前，都要对其进行标准化，并检查其完整性和最低质量。例如，不完整的原核基因组丢失了40个通用的单拷贝标记基因中的4个以上(20)被排除在外，以及不能组装成少于300个连续基因组或N50小于10000的基因组。

分类水平和非监督的直系群

同源群（OG）是指由三个或更多同源序列组成的簇，这些序列与同一物种形成事件不同(16,17). 因此，可以根据所考虑的物种分裂来推断不同的OGs，也就是说，隐含地说，一个人所考虑的分类学分辨率。较旧的物种形成事件导致较大的OG，具有更多的同级（物种形成后发生重复事件），并且成员之间的功能差异更大。相比之下，最近的物种形成导致更小的、通常更具功能特异性的直系族集合。例如，这意味着脊椎动物特异性OG将比使用所有真核生物构建的OG产生更精细的功能分化。

为了更好地反映这种分类范围并提高eggNOG功能预测的精度，在这个版本中，我们大大增加了OG独立计算的预定义分类级别（物种划分）的数量。总之，我们应用了Jensen中描述的非监督eggNOG聚类方法等。(17)在379个分类水平上，导致440万个OGs（相比之下，前一版本中的107个水平和190万个OGs(21)). OG使用SIMAP项目提供的全面对抗Smith-Waterman矩阵中的最佳交互命中信息构建(22). 此外，可用于生命三个领域的人工管理OG被整合到eggNOG的相应水平，即COG的细菌亚群(23)，古代arCOG(24)和真核KOG(25). 类似地，病毒OG也使用更深入的分类类别进行更新，现在降到了家族级别。图中显示了eggNOG v5.0中的分类分布，以及生物数量、推断的OG和每个级别的功能注释覆盖率​图11.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为gky1085fig1.jpg

独立计算OG所依据的分类级别(A类)原核的(B类)真核生物和(C类)病毒基因组。蓝色名称表示与之前的eggNOG版本相比的新分类级别。数字表示每级OG数量（红色）、覆盖物种数量（黑色）和功能注释覆盖范围（绿色）。

OG的层次一致性

明确追踪并确定更具根性的OG及其嵌套子OG在更特定分类水平上的关系是一致的，只有具有多域组合的mosic蛋白例外，其中单个域可能独立进化(26,27). 层次不一致是在每个分类级别独立执行eggNOG聚类算法的必然结果。考虑到物种集在每个级别上都有所不同，嵌套OG可能会描述同一组蛋白质的略微不相容的进化历史。解决这些情况对于第三方应用程序尤其重要（例如STRING(28))，其中需要跨分类层次传播信息。因此，从4.5版开始，我们应用了一个后处理步骤来确保所有嵌套OG的层次一致性。

在此次数据库更新中，我们通过实施基于基因树协调的更准确策略，改进了我们的方法。简单地说，对于发现的每一个层次不一致性，我们对跨越受影响OG的蛋白质进行子取样，并执行基因树到物种树的协调。每一个调和树样本都代表着对其中一个相互冲突的进化假设的投票。我们通过多数投票将对账合并，以决定如何解决不一致问题。然而，考虑到该版本的eggNOG中有大量物种，我们保留了一些大小控制启发，例如COG不应合并的规则。有关对账方法的完整说明，请访问https://github.com/meringlab/og_consistency_pipline网站.

系统发育分析

与之前的版本一样，eggNOG v5.0中的所有OG都使用综合系统发育方法进行了分析。基于最近的基准(29)，我们将我们的系统发育策略调整为以下步骤：根据Clustal Omega推断的多序列比对(30)，通过移除少于五个对齐残留物的柱进行软对齐修剪，使用ModelFinder进行模型测试(31)，使用IqTree计算的最大似然树(32)和使用超快引导方法计算的分支支持(33). 完整的工作流是使用ETE工具包v3.1.1执行的(34)，它将整个管道集成为内置的gene-tree工作流（代码名为eggnog50full）。对于~57 000个OGs，由于基因家族规模的增加，无法在此管道中进行计算，因此使用了一种回退方法，其中IqTree使用不太敏感的选项“–fast”执行。使用中描述的物种重叠算法，对所有4.4M棵树进行分析，以推断物种形成和复制事件（即同系物关系）(35)，为每个OG生成成对的正形表（区分一对一和多对多关系）。

功能注释

使用更新版本的基因本体对同源组进行功能注释(36)、KEGG途径(37)、SMART/PFAM域(38)并扩展到CAZy(39)和KEGG模块。此外，使用中描述的基于自动文本挖掘和机器学习的流水线，为每个OG更新了一般自由文本描述和COG功能类别(21). 简而言之，基于启发式方法为OG分配文本描述，以从源基因数据库的自由文本注释中的指定SMART域名称、指定基因本体术语或常见子串中找到信息最丰富的文本子串。总的来说，80%的OGs是使用至少一个功能源进行注释的。最后，我们改进了功能注释的在线可视化，现在可以通过绘制功能描述符、系统发育树以及为每个OG推断的复制/物种形成事件，从进化的角度进行探索（图​（图22).

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脊椎动物水平上与OG ENOG5048VVQ相关的系统发育可视化(A类)摘自eggNOG网站。在系统发育树中，目标直系生物仅限于灵长类，以便于探索(B类). 复制节点（同族）标记为红色，物种形成事件标记为蓝色(C类). 每个同源序列的功能剖面显示在存在/缺失矩阵中(天). 在将EPX与MPO序列分离的复制事件的两侧可以注意到功能差异(E类)在GO Slim术语（矩阵D中的红色方块）和KEGG模块（矩阵D的蓝色方块）中，同时具有类似的域体系结构(F类).

自定义用户数据的快速功能和正形分配

eggNOG v5.0还改进了在线版本的eggNOG-mapper使用的基础预计算数据(40)，用于快速注释自定义（元）基因组的工具。此外，我们的在线服务现在支持云计算，允许对大量数据集进行功能注释所需的密集计算，以便在具有数百个可用CPU的专用服务器上运行。我们还引入了一种新的选项，用于定制序列集的快速批处理正畸分配，允许用户分配新基因和eggNOG中表示的所有基因组之间的正畸关系。

基准

为了评估添加新基因组的效果，对正态预测和功能注释的平均质量进行了基准测试。两个正长椅2(41)和Quest For Orthologs（QFO）基准(15)使用了。与eggNOG v4.5相比，我们提高了直台Bilaterian的性能（从72.1%提高到73.1%F类-测量）和γ蛋白杆菌试验（从93.2%到94.7%F类-措施）。另一方面，QFO基准允许我们评估基于OG的预测和细粒度预测的性能。结果表明，根据所选策略，精确再调用率有明显的折衷，这反过来反映了矫形任务的不同用例。基于OG的预测产生的结果具有较高的召回值，与酶分类和基因本体保护测试中的基准平均值相比，预测的直系对数量是平均Schlicker相似性下降10.6%的两倍多。这种高召回率模式通常被概率预测方法（如STRING数据库中的interolog推断）所青睐(28). 相比之下，细粒度预测显示出更高的精度值，同时保持了与以前的EggNOG版本类似的召回率，这通常是精确功能转移的首选。总的来说，对于大多数QFO基准测试，与之前的eggNOG版本相比，eggNOG5.0的性能稍好或保持在Pareto线（详细图表和结果可在http://orthology.benchmarkservice.org). 综上所述，这表明基因组的大量增加对推断的同源群的质量没有重大影响，这表明eggNOG方法的规模仍然很好。

结论和展望

通过进一步简化和现代化用于构建eggNOG同源群的自动化方法，以及与改进的或新开发的源数据库（例如用于高质量原核基因组分类的原基因组）同步(42))，我们已经能够将eggNOG的核心基因组覆盖率提高一倍以上，包括病毒基因家族的广泛扩展，基本上没有损失正形重建或功能注释的质量。由于作为OG计算基础的预定义分类水平在监督下增加，我们几乎将OG的数量增加了三倍，达到440万。因此，eggNOG的第5版应该是生态、进化或医学组学分析的有用资源，同时也是对新测序基因、基因组和宏基因组进行快速功能注释的切入点。我们目前正在进行概念和算法改进，以便能够继续与数量急剧增加的生物和元基因组测序保持同步。

基金

欧盟地平线2020研究和创新计划[668070]；拉蒙·卡哈尔计划[RYC-2016-20621]；教育委员会、马德里社区青少年体育部和欧洲社会基金会[PEJ-2017-AI/TIC-7514]；FP7 METACARDIS[健康-F4–2012-305312]；诺和诺德基金会（哥本哈根）[NNF14CC0001]；欧洲分子生物学实验室；BMBF支持云计算[de.NBI网络#031A537B]；瑞士国家科学基金会[31003A-160095]。开放存取费用资助：欧洲分子生物学实验室。

利益冲突声明。未声明。

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文章来自核酸研究由以下人员提供牛津大学出版社