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动画科学杂志。2017年11月；95(11): 4796–4812.
数字对象标识：10.2527/jas2017.1752
PMCID公司：PMC6292327型
PMID：29293733

Nelore小母牛早期妊娠率和窦卵泡数的基因组研究和医学主题标题富集分析1,2

G.A.奥利维拉·朱尼尔,* B.C.佩雷斯,* J.B.科尔,† M.H.A.桑塔纳,* J.西尔维拉,* G.马佐尼,‡║ R.V.文丘拉,§# 桑塔纳·朱尼尔, H.N.卡达尔米丁,║ D.J.Garrick先生,**和J.B.S.费拉兹*
作者信息 文章注释 版权和许可证信息 PMC免责声明

摘要

Zebu动物(印度Bos indicus)众所周知，与牛磺酸动物相比，达到青春期需要更长的时间(Bos金牛)，限制了用于收获或繁殖的动物的供应，并影响了盈利能力。基因组信息可以成为更好地理解复杂性状和提高遗传增益的有用工具。在本研究中，我们进行了全基因组关联研究（GWAS），以确定与尼洛尔肉牛繁殖性状相关的遗传变异。记录了分布在12个当代组（CG）中的1267只基因型动物的小母牛妊娠（HP），平均妊娠率为0.35（±0.01）。除去其中一个CG，还收集了937只动物的窦卵泡数（NF），平均值为11.53（±4.43）。这些动物分别以CG:12和11进行组织，以检测HP和NF。在功能富集分析中，可以考虑连锁不平衡（LD）和相关变体中的基因，以确定生育相关的生物学机制。使用MESHR软件包检测医学主题标题（MeSH），可以从GWAS提供的基因列表中提取广义含义。HP和NF的估计遗传力分别为0.28±0.07和0.49±0.09，基因组相关性为-0.21±0.29。相邻标记之间的平均LD为0.23±0.01，GWAS确定的基因组窗口占HP第5、14和18号染色体和NF第2、8、11、14、15、16和22号染色体总遗传方差的1%以上(P（P）<0.05）与HP（“Munc18蛋白质”、“岩藻糖”和“血红蛋白”）以及NF（“组织蛋白酶B”、“受体、神经肽”和“棕榈酸”相关的术语。这是Nelore牛首次引入MeSH分析概念的研究。基因组分析有助于更好地了解繁殖性状HP和NF的遗传控制，并提供新的选择策略以提高牛肉产量。

关键词：肉牛，富集分析，全基因组关联研究，基因组学，连锁不平衡，医学主题词

简介

繁殖特性在肉牛生产中具有重要的经济意义，尤其是对斑马(印度Bos indicus)在那里，小母牛通常需要更长的时间才能进入青春期(Abeygunawardena和Dematawawa，2004年;Eler等人，2014年)与牛磺酸动物相比(Bos金牛). 小母牛生育率的降低通过减少断奶小牛的数量和增加牛群更换的终生成本，影响了生产系统中特定规模牛群的盈利能力(Eler等人，2014年).

将基因组信息纳入遗传评估可以成为分析多基因性状（如繁殖性状）的有用工具，缩短获得可靠育种值估计值所需的时间，从而缩短世代间隔并提高遗传增益。与传统的基于系谱的评估相比，它包含了更精确的个体间遗传相似性测量，从而对准确性产生了积极影响(Berry等人，2012年;Hayes等人，2013年). SNP等基因组标记可用于全基因组关联研究(全球水资源系统)这是一项成熟的战略，已确定了数千个与重要经济性状相关的牛基因组标记(胡等，2016). 全基因组关联研究依赖于连锁不平衡(劳埃德)至少1个标记与导致观察到的表型变异的原因突变或数量性状核苷酸之间(Khatkar等人，2014年).

女性生育能力可以用多种不同的方法来衡量(Khatkar等人，2014年). 小母牛怀孕(惠普)是一种直接测量的性状，数据收集是一个简单而廉价的过程(Eler等人，2002年). 这使得它可以作为大型畜群的选择标准来实施。

因为生殖技术，如卵子采集和体外受精(体外受精)，被广泛采用于斑马群中，窦卵泡的数量(法国试验标准)由于它与女性在卵子采集和试管婴儿方面的表现有关，已成为一种相关的特征(Baruselli等人，2015年).

更好地了解影响繁殖的遗传因素可以大大改善遗传选择，从而提高繁殖率(Kappes等人，2000年). 识别与繁殖性状相关的基因组区域可以扩大我们对繁殖过程的理解，并用于提高牛的繁殖效率，尤其是斑马动物的繁殖效率。

医学主题标题(网格)是综合生命科学术语的集合(Nelson等人，2004年)由美国国家医学图书馆（医学博士贝塞斯达）组织；这是PubMed使用的注释(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3013746/pdf/gkq1237.pdf)文档。这些术语被分为16类，MeSh词汇库的大小大约是Gene Ontology的两倍(Nakazato等人，2007年). 它们最近被用于过度陈述分析(Morota等人，2015年)，允许从GWAS提供的基因列表中提取广义的含义。

在本研究中，从巴西商业农场的Nelore小母牛中收集了HP和NF的表型信息。在进行全基因组基因分型后，进行GWAS以确定与这些性状相关的基因组区域，然后对这些区域进行MeSH富集分析，目的是增加有关HP相关基因的遗传影响和生物学作用的知识。这是Nelore牛首次引入MeSH分析概念的研究。

材料和方法

数据集

数据集包括2283头接受繁殖的尼洛尔小母牛的妊娠状态，其中约48%（1099只）的小母牛也进行了NF检测。数据来自3个名为塞格雷杜（农场1），恩加诺（农场2）和CFM公司（农场3），位于巴西中西部南马托格罗索州，由巴西圣保罗Pirassununga动物科学与食品工程学院动物育种和生物技术小组进行储存和分析。收集数据时，这些动物大约16个月大，它们是在类似的环境条件下饲养的，并在基于牧场的系统中接受盐和矿物质补充，以及随意饮用水。

这些动物被分为12个当代组(CG公司)由动物的来源、管理组和出生年份组合而成。分析中未考虑无变异性的CG记录（例如，所有动物具有相同的妊娠状态）。此外，年龄或体重高于或低于总CG平均值3.5 SD的动物被排除在外。

特点

小母牛怀孕

人工授精40天后，使用超声波（Chison 8200VET，7.5MHz换能器；中国无锡Kylumax）或经直肠触诊进行妊娠诊断。表型记录被视为分类记录，将1（成功）值分配给被诊断为怀孕的母牛，0（失败）值分配为0诊断时未怀孕的患者。

在热带国家，产犊通常从7月传播到11月，小母牛在12个月（11月出生）到16个月（7月出生）之间进入10月繁殖季节。因此，挑战15个月大左右的动物是一种选择性早熟的策略，符合农场的日常管理(Eler等人，2002年).

窦性卵泡数

对接受定时人工授精的Nelore小母牛进行卵巢超声检查（7.5 MHz经直肠线性换能器，迈瑞M5Vet；迈瑞，新泽西州马哈瓦）。在方案第4天计算并记录可见卵泡（直径≥3 mm），以确定同步卵泡波中收集的总NF。该程序在2(恩加诺和塞格雷杜)三个农场中的一个。

基因型数据

从2283只可用动物中采集了1267头小母牛（约16个月大）的毛发样本，用于基因组DNA提取和随后使用GeneSeek GGP进行基因分型分析印度Bos indicusHD阵列（Neogen，Lincoln，NE），带有74677 SNP，专门为瘤牛牛。所有1267只动物都有HP的表型记录，其中938只也有NF记录。

使用PREGSF90 1.10版软件执行质量控制程序(Misztal等人，2014年)减少虚假关联，从而提高基因组分析的准确性。本文用于删除基因座的质量控制参数为次要等位基因频率<2%，SNP调用率<95%，并且当观察到的杂合标记百分比与预期值（Hardy–Weinberg平衡）相差>15%时。呼叫率<90%的样本也被排除在外。数据中删除了Y染色体上的基因座、线粒体和未分配给染色体的标记的基因型。编辑后，数据集中共有64753头SNP和1255头基因型小母牛。农场中动物的频率及其表型信息总结如下表1.

表1。

按农场分列的基因型（质量控制后）Nelore小母牛的年龄、体重、小母牛妊娠率（HP）和窦卵泡数（NF）的平均值（SD）

项目农场1农场2农场3
动物数量579299377
动物年龄，摩尔。16.1 (1.20)14.1 (0.87)17.2 (0.52)
动物重量，kg283.2 (28.92)260.6 (19.20)276.5 (16.73)
惠普0.330.350.36
法国试验标准12.0710.99–

方差分量估计

HP和NF的遗传方差和残差方差或协变量在双变量模型中使用由Legarra等人（2014）采用贝叶斯方法。使用的统计模型是

方程式图像

在哪儿年是基因型和非基因型动物因变量（观察到的表型）的矢量；b条是固定效应的向量，包括妊娠诊断时小母牛年龄的CG和线性协变量；一是随机加性遗传效应的矢量；X（X）和Z轴关联矩阵相关吗b条和一用因变量年; 和e（电子）是随机剩余误差的向量。HP的方差分量使用阈值模型进行估计，该模型将观察到的特征在分类尺度上与潜在的连续正常尺度相关联，而NF被建模为连续变量。

的协方差矩阵一和e（电子）假设

方程式图像

其中σ一2和σe（电子）2分别是加性遗传效应和剩余效应的方差分量；我是一个阶数等于具有表型的动物数量的单位矩阵；和H（H）是将基因型和非基因型动物的信息结合在一起的关系矩阵，考虑系谱信息，如Aguilar等人（2010年），其逆运算为

方程式图像

在哪儿A类是加性关系矩阵（系谱），A类22−1是传统关系矩阵的逆矩阵，仅包括基因型动物，以及G公司基因组关系矩阵是根据(VanRaden，2008年):

方程式图像

在哪儿米是标记等位基因的转换关联矩阵，其元素在我第0列为0−2第页我, 1 − 2第页我和2−2第页我基因型分别为AA、AB和BB；M′是的转置米; 和第页我是等位基因B在我第th个标记。

使用THRGIBBS1F90进行方差分量分析，共生成了2200000条链(Misztal等人，2014年)，放弃前200000次迭代（老化）。马尔可夫链蒙特卡罗的收敛性(MCMC公司)通过Geweke的收敛测试和使用博阿（贝叶斯输出分析）包(史密斯，2007)在R软件中(R开发核心团队，2013年). 遗传和残差方差估计值被用作后续贝叶斯分析的先验值。

全基因组关联研究

利用相关系数的平方估计标记之间的LD(第页2;希尔和罗伯逊，1968年)，计算为

方程式图像

在哪儿A类,一,B类、和b条是研究人群中每个等位基因的频率。使用PLINK 1.9版进行分析(Chang等人，2015年).

SNP标记与表型信息之间的关联使用贝叶斯B方法进行，该方法同时分析所有SNP数据，并假设每个SNP位点具有不同的遗传方差，具有标度反χ2先验分布和标记的分数（1−π）具有非零效应(Meuwissen等人，2001年;Habier等人，2011年). 使用GenSel软件分别对性状进行分析(Garrick和Fernando，2013年)，并在统计模型下预测标记效应的后验分布

方程式图像

在哪儿年,X（X）、和b条在模型[1]中定义；k个是SNP的数量；x个吉是表示位点SNP协变量的列向量我用于动物j，编码为次要等位基因频率等位基因的数量；β我是基因座的替代效应吗我，假设β我|π, σ我2∼ δ我N个(0, σ我2)当δ我=1和β我= (1 − δ我)N个(0, σβ我2=0）当δ我= 0; δ我是一个指标变量；和e（电子）j|σe（电子）2∼N个(0, σe（电子）2). δ的先验值我是

方程式图像

其中π假设为0.999，这导致每次迭代时模型中拟合了约0.1%的SNP。标记遗传优先于保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf1.jpgχ2和随机残差先验保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf2.jpg带有νβ=4和νe（电子）=10 df，比例参数估计为保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf3.jpg和保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf4.jpg，其中n个是个人数量(Cheng等人，2015年).

总共考虑了90000次迭代，其中前2000次被丢弃（老化），随后的88000次被用于预测每个SNP标记的后验平均效应。不是使用单个标记的效应，而是使用包含该区域所有SNP效应的非重叠1-Mb基因组窗口解释的方差比例来推断全基因组关联。该比例由

方程式图像

其中，在每100次老化后MCMC迭代时，保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf5.jpg是基因组窗口内SNP解释的样本遗传方差吗w个和保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf6.jpg是抽样的总遗传方差。有关采样的更多详细信息保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf5.jpg和保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796inf6.jpg看见Fernando和Garrick（2013）基于后验均值解释至少1%总遗传方差的基因组窗口被认为是与性状相关的重要区域，与QTL区域相关的可能性更高(Peters等人，2012年).

基因搜索与功能富集

GWAS确定的重要区域在两侧延伸（±500 kb），用于功能富集分析和基因搜索。使用Biomart软件从Ensembl genes 87数据库检索到这些区域的注释基因(Aken等人，2016年).

使用MESHR包检测到医学主题标题术语(Tsuyuzaki等人，2015年)考虑与HP（127）和NF（91）相关的基因进行富集分析。与每个Entrez基因相关的医学主题词标识(Maglott等人，2011年)从MESH中获得了标识。英国电信协会。EG.DB注释包(Tsuyuzaki等人，2015年)，假设一个由所有注释基因组成的宇宙，具有唯一的对应Entrez基因标识（17093）。R包使用超几何检验来评估浓缩的重要性，如下所述Morota等人（2015）。带有P（P）-应用本杰米尼和霍奇伯格（1995）说明多次测试的程序。

结果和讨论

采用单步法对责任量表中HP和NF的基因组遗传力估计值分别为0.28（SD 0.07）和0.49（SD 0.09）。估计的基因组相关性为-0.21（SD 0.29）。这个高标准差使置信区间跨越0，表明性状之间的遗传联系较弱或没有遗传联系(表2). HP和NF之间基因组相关性估计的最高后验密度（0.025–0.975%）区间非常宽，在-0.781到0.329之间变化。由于所提出的收敛标准得到了很好的满足，因此该区间的宽度可能是由于本研究中包含的观测数量有限。

表2。

遗传力的后验平均值、中位数、标准差和最高后验密度区间95%（HPD 95%）(小时2)Nelore小母牛早孕（HP）和窦卵泡数（NF）的基因组相关性

参数平均值中值的标准偏差HPD 95%
小时 2 惠普 0.280.280.070.15至0.43
小时 2 法国试验标准 0.490.490.090.32至0.68
第页 HP×NF 1 −0.21−0.200.29-0.78至0.33
1 第页 HP×NF=母牛妊娠与腔卵泡数量之间的基因组相关性。

全基因组关联研究

相邻标记之间的平均LD为0.23±0.01，范围从27号染色体的0.20到5号染色体的0.25(图1)，同一染色体上的总LD从27号染色体的0.09变化到6号染色体的0.13，平均值为0.11（SD 0.01；补充图S1[参见文章的在线版本http://journalofanimalscience.org]).Espigolan等人（2013）报告了一个第页2795头尼洛尔公牛（约447000个标记）的总体SNP平均值为0.17。这种观察到的差异是可以预料的，因为LD与标记之间的距离成反比，密度较高的基因型通常具有较高的总LD。Biegelmeyer等人（2016）发现的平均值第页391只赫里福德和2019只布拉福德动物分别为0.21±0.27和0.16±0.20中的2只，SNP约为41000。正如这些作者所指出的那样，LD可以受到几个因素的影响，因此，它是特定于人群的。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为4796fig1.jpg

连锁不平衡平均值（±SD）(第页2)Nelore小母牛研究群体中的相邻标记的染色体。

共为30条染色体（29个常染色体和X染色体）构建了2673个基因组窗口，其中平均25.5个SNP分布在相距934 kb的两侧SNP之间。结果确定了第5、14和18号染色体上HP的显著区域和第2、8、11、14、15、16和22号染色体上NF的显著区域，每个区域都解释了总遗传方差的1%以上(图2和​和3）。三). 这些基因组区域用于定位候选基因，并显示在表3和​和44分别用于HP和NF。染色体1、2、3、5、14、24、29和X上的其他基因组区域对HP有重要影响(表5)染色体2、12、15、19、24、25和29上的基因组区域对NF有重要影响(表6)解释了总加性遗传方差的0.5%以上。然而，在进一步的分析中没有考虑这些区域。

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Nellore小母牛妊娠全基因组关联研究的曼哈顿图。红色虚线表示解释的遗传变异比例的阈值。

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内洛雷小母牛窦卵泡数量的全基因组关联研究曼哈顿图。红色虚线表示解释的遗传变异比例的阈值。

表3。

基因组窗口中的基因解释了内洛小母牛早孕期超过1%的加性遗传变异

瑞士法郎1位置（UMD 3.1牛组件2)基因变量，三%SNP编号4
572,521,518–74,466,890 APOL6型,HMGXB4型,HMOX1型,ISX公司,放大1,MB（MB）,MCM5型,RASD2系统,RBFOX2型,斯诺拉76、和TOM1（TOM1）3.9022
76,522,303–78,484,850 BICD1公司,DNM1L（DNM1L）,烟气脱硫4,基亚尔1551,PKP2系列,SYT10标准、和YARS2公司3.3127
80,633,605–82,455,158 CCDC91公司,COX7ALP1系列,ERGIC2公司,FAR2公司,KLHL42型、和PTHLH公司1.7022
1422,507,464–24,484,847 ATP6V1H型,FAM150A型,LYPLA1公司,MRPL15型,NPBWR1号机组,OPRK1系统,PCMTD1型,RB1CC1型,RGS20型,RP1型,SOX17标准,ST18型,TCEA1公司,U2乐队,6号机组、和XKR4系列1.6229
1854,518,279–56,456,772 ALDH16A1型,行李,BCAT2型,博斯塔乌1R403,博斯塔乌1R404,C19或68,C5AR1号机组,C5AR2号机组,CA11号机组,CABP5号机组,CCDC114公司,CCDC155公司,CCDC9公司,CD37型,CRX公司,数据库管理员,DHDH（DHDH）,DHX34型,DKKL1型,ELSPBP1型,电磁脉冲3,传真38E,FCGRT公司,FGF21号机组,FLT3LG公司,自由贸易区,未来1,FUT2型,GLTSCR1号机组,GLTSCR2号机组,格栅2D,第1组,GYS1公司,人权委员会,HSD17B14型,IZUMO1号机组,KCNA7公司,KCNJ14号机组,KDELR1系列,千磅/吨,左侧B,LIG1公司,林7b,LMTK3型,MAMSTR公司,中小企业3,纳帕,NOSIP公司,国家公共资产负债表1,NTF4类,NTN5公司,NUCB1号机组,PIH1D1项目,PLEKHA4系列,PPFIA3型,PPP1R15A型,PRRG2项目,PTH2型,RASIP1型,RCN3号机组,RPL18型,RPS11型,RUVBL2型,SAE1系统,第1节,9月1日,SLC17A7型,SLC6A16型,SLC8A2型,SNRNP70系列,西班牙4,SPHK2项目,SULT2A1系列,SULT2B1系列,同步4,团队2,TMEM143型,TMEM160型,TRPM4型,TULP2号机组,ZC3H4型,ZNF114型、和ZNF541型1.1827
1428,561,608–30,475,350 GGH公司,NKAIN3号机组,阿拉伯联合酋长国、和YTHDF3年1.0223
1CHR=牛常染色体。
三Var=窗口解释的遗传方差。
4No.of SNP是窗口中SNP的数量。

表4。

基因组窗口中包含的基因解释了尼洛尔小母牛腔卵泡数量超过1%的加性遗传变异

瑞士法郎1位置（UMD 3.1牛组件2)基因变量，三%SNP编号4
2214,507,849–16,474,506 确认2,方差分析10,CCDC13分公司,CCK公司,HHATL公司,HIGD1A公司,KLHL40型,LYZL4型,NKTR公司,第22C节,SNRK公司,18L2不锈钢,TCAIM公司,TOPAZ1公司,TRAK1（拖车1）,VIPR1型,ZBTB47型,ZNF197型,ZNF445型、和ULK4型5.5625
1169,520,906–71,472,289 ALK公司,英国建筑工程师协会,C11H2或71,CLIP4（点击4）,FAM179A型,FOSL2公司,LBH（磅/小时）,产品生命周期1,PPP1CB（PPP1CB）,序号53_序号92,SPDYA公司,TRMT61B型,第43页、和YPEL5型5.5027
86519,096–8474,290 ADAM29型,黑色,C8或74,CTSB公司,国防134,FAM167A型,FDFT1型,GATA4协议,GLRA3型,高压GD,地铁9号线,NEIL2公司,引脚X1,SOX7标准,TDH（上止点）、和XKR63.5822
1670,502,173–72,455,202 ARL8A型,ELF3级,GPR37L1型,LGR6号机组,PPP1R12B型,前置器,PTPN14型,PTPN7号机组,RNPEP公司,RPS6KC1系列,SMYD2型,SYT2型、和UBE2T（UBE2T）1.9625
1422,507,464–24,484,847 ATP6V1H型,FAM150A型,LYPLA1公司,MRPL15型,NPBWR1号机组,OPRK1系统,PCMTD1型,RB1CC1型,RGS20型,RP1型,SOX17标准,ST18型,TCEA1公司、和XKR4系列1.2929
2122,533,476–124,485,696 第16A1列,FABP3公司,HCRTR1型,笔记本电脑5,材料1,纳卡因1,质子交换膜1,PUM1系列,SDC3,序列2,序号40、和TINAGL1公司1.1222
158507,403–10,464,870 ARHGAP42型和CNTN5公司1.1124
1CHR=牛常染色体。
三Var=窗口解释的遗传方差。
4No.of SNP是窗口中SNP的数量。

表5。

解释尼洛尔小母牛妊娠总遗传变异超过0.5%的基因组窗口的描述

克莱斯勒1SNP_启动2SNP_结束三开始位置，4英国石油公司结束位置（_E），5英国石油公司尺寸，6英国石油公司SNP编号7%变量8
5109437025卢比rs110687761型73,021,51873,966,890945,372223.90
542561706卢比137385583卢比77,022,30377,984,850962,547273.31
5110496647卢比136544553卢比81,133,60581,955,158821,553221.70
1441724652卢比rs133297141号23,007,46423,984,847977,383291.62
18136460244卢比41891085卢比55,018,27955,956,772938,493271.18
1441624840卢比136805030卢比29,061,60829,975,350913,742231.02
542917128卢比136339681卢比60,131,11560,941,344810,229230.93
24136828522卢比137238317卢比60,015,98260,980,620964, 638430.84
5rs137127461公司109435449卢比72,059,60672,982,750923,144280.82
242509691卢比134051905卢比54,015,77154,997,281981,510230.80
24109329309卢比135881583卢比52,121,69652,957,990836,294230.68
5rs110450288133794376卢比82,043,46582,961,509918,044260.68
2133912634卢比134084039卢比58,011,15258,971,614960,462250.68
X（X）134685381卢比137716652卢比44,037,57944,972,292934,713210.67
14135852767卢比42298467卢比25,021,59425,986,431964, 837220.66
5110797637卢比137576699卢比51,113,06551,990,170877,105250.62
1136647907卢比133111309卢比125,026,356125,988,072961,716240.62
29134769207卢比42172278卢比24,031,23624,999,881968,645240.52
三109945234卢比42368646卢比3017,6593968,604950,945420.51
X（X）134673004卢比134676523卢比43,104,72543,892,074787,349220.50
1CHR=牛常染色体。
2SNP_start=窗口的第一个SNP。
三SNP_end=窗口的最后一个SNP。
4Pos_start=第一个SNP的位置。
5Pos_end=最后一个SNP的位置。
6大小是窗口的大小。
7No.of SNP是窗口中SNP的数量。
8%Var=窗口解释的加性遗传方差的百分比。

表6。

解释尼洛尔小母牛胃窦卵泡数量总遗传变异超过0.5%的基因组窗口的描述

瑞士法郎1SNP_启动2SNP_结束三开始位置，4英国石油公司结束位置（_E），5英国石油公司尺寸，6英国石油公司SNP编号7%变量8
24rs133021126号109305902卢比62,008,41762,594,751586,334240.91
2942183484卢比135436243卢比33,000,05233,914,381914,329230.90
12109641299卢比134942057卢比60,015,62760,994,461978,834280.81
242321794卢比134609840卢比56,028,20256,979,919951,717210.79
19109030622卢比135605613卢比61,000,10961,990,875990,766450.75
19136160175卢比41919438卢比56,008,92256,945,797936,875550.75
19137834616卢比rs137557574公司26,010,13126, 962, 473952, 342290.67
25134031092卢比134416406卢比16,006,91316,986,653979,740210.60
12110539435卢比109044869卢比30,015,79130,992,759976,968300.58
15137836273卢比110334648卢比81,018,17681,864,846846,670320.58
12137815663卢比109275028卢比79,019,12679,976,465957,339270.56
X（X）133820946卢比135451827卢比144,008,894144,988,891979,997350.50
1CHR=牛常染色体。
2SNP_start=窗口的第一个SNP。
三SNP_end=窗口的最后一个SNP。
4Pos_start=第一个SNP的位置。
5Pos_end=最后一个SNP的位置。
6大小是窗口的大小。
7No.of SNP是窗口中SNP的数量。
8%Var=窗口解释的加性遗传方差的百分比。

6个和7个基因组窗口分别解释了HP和NF的加性遗传变异的至少1%。由这些窗口解释的累积遗传方差对HP和NF分别为12.73%和20.12%。在位于5号染色体73Mb的窗口中，由HP窗口解释的遗传方差的最高比例为3.90%，而对NF，最相关的窗口解释了5.56%的遗传方差；该窗口位于22号染色体的15Mb处。一半的遗传方差由237个HP窗口和116个NF窗口解释，而要达到90%的解释方差，则与1704个HP窗口以及2673个NF窗的功能类似。

医学主题标题丰富分析

MeSH富集分析揭示了74个与HP相关的术语（补充表S1；参见文章的在线版本http://journalofanimalscience.org)以及与NF相关的48个术语（补充表S2；参见文章的在线版本http://journalofanimalscience.org). 本杰米尼和霍奇伯格修正后(P（P）<0.05）与HP相关的术语包括“Munc-18蛋白质”、“岩藻糖”和“血红蛋白”以及显著(P（P）<0.05）与NF相关的是“组织蛋白酶B”、“受体-神经肽”和“棕榈酸”

哺乳动物的unc-18同源物（munc-18）与小鼠垂体细胞的激素分泌有重要关系。Weiss等人（2007）认为雌二醇影响munc-18的产生，在调节LH分泌中起着核心作用。Korteweg等人（2005年）结论：munc-18参与垂体前叶分泌肽类激素。

“岩藻糖”是一种天然存在于哺乳动物细胞表面的己糖脱氧糖，已在透明带和精子表面检测到。Romero-Aguirregomezcorta等人（2015）观察到，在体外受精培养基中添加岩藻糖后，精子-透明带结合和穿透水平增加，表明其在受精中起着关键作用。牛的研究(Lefebvre等人，1997年;苏亚雷斯等人，1998年;Tanghe等人，2004年)证实岩藻糖介导精子与输卵管上皮之间的特异性相互作用，从而在受精前发挥重要作用。

“血红蛋白”一词也很重要，这表明可能与生殖有关。血红蛋白是红细胞的含氧蛋白，卵巢内的血管与卵母细胞的健康有关(Van Blerkom，2000年).Brown等人（2014）结论是，血红蛋白是由卵巢的滤泡细胞表达的，这表明通过诱导缺氧阶段干扰LH激增对内分泌调节产生影响。

“组织蛋白酶B”是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，与牛卵母细胞和胚胎的质量呈负相关(Balboula等人，2013年). 根据Balboula等人（2013）热应激是热带国家的常见疾病，可导致组织蛋白酶B的表达增加，从而损害卵母细胞发育和女性生育能力。

“受体，神经肽”一词是指与特定神经肽结合的细胞表面受体，这些神经肽启动细胞内修饰，从而改变细胞的行为。这些神经肽中有许多是神经系统外的激素。神经肽kisspeptin与促性腺激素释放激素和促性腺激素分泌呈正相关(Amstalden等人，2014年)，并且kisspeptin神经元的功能可能受到小母牛断奶后体重增加的影响。Redmond等人（2011年）这种神经肽通过其在激活下丘脑-腺垂体轴中的作用，与羔羊青春期的开始有关。

棕榈酸是牛、羊和猪卵泡液中最常见的SFA之一(McEvoy等人，2000年).Mu等人（2001）SFA血浆浓度与人类颗粒细胞凋亡相关，这可能影响生殖障碍。牛卵泡液中的高浓度棕榈酸对卵母细胞成熟、受精和卵裂率有负面影响(Leroy等人，2005年).Marei等人（2010年）发现饮食中添加脂肪酸可能会影响卵母细胞成熟和早期胚胎发育。Zeron等人（2001年）据报道，在高温（夏季）条件下，SFA的卵泡液浓度较高，这与生育能力的负面影响有关(García-Ispierto等人，2007年).

小母牛妊娠相关基因

染色体5

第5染色体上3个基因组窗口中的24个基因对HP有很大影响。研究人员Kappes等人（2000年）在这条染色体上（约40 cM）发现了排卵率的一个显著峰值，并表明这条染色体可能含有牛这一性状的重要基因。的结果Khatkar等人（2014）在1号、5号、13号和16号染色体上发现生育性状的meta-GWAS得分最高。

基因TOM1（TOM1）和HO-1型与人类怀孕有关(Dumesic等人，2015年).Assidi等人（2011年）注意到TOM1（TOM1）下调参与排卵前牛颗粒细胞LH途径的转录因子AP1。他们还确认TOM1（TOM1）是卵母细胞活性的负生物标志物。血红素氧化酶1(HO-1型)是一种氧化应激相关基因，卵丘细胞中的高表达与人类卵母细胞受精减少有关(Bergandi等人，2014年). 这些结果支持这个基因组区域（72-74 Mb）与HP结局有关的假设。

在一项研究中Hawken等人（2012），在热带复合牛中，5号染色体含有与生殖特征相关的最重要的标记，如青春期年龄。最显著的SNP位于96 Mb左右，接近本研究报告的区域（72–83 Mb）。其他研究(Schulman等人，2008年;Allan等人，2009年;Kim等人，2009年;Sahana等人，2010年;Luna-Nevarez等人，2011年)这条染色体也与生殖性状有关。胰岛素样生长因子1(IGF1级)位于66 Mb，经常与牛的繁殖性状相关(Fortes等人，2013年). 该基因中间位置（66564289 bp）和本研究报告的最近基因组窗口中间位置（73494204 bp）之间相邻标记的平均LD为0.34（95%置信区间0.30-0.39），表明这些标记之间可能存在连锁。

第14号染色体

在14号染色体上的一个窗口（22–24 Mb）中，有18个基因与HP和NF相关。Hawken等人（2012）843头婆罗门牛和866头热带复合材料肉牛的繁殖性状相关的多个SNP簇，其中最显著的标记位于22-25Mb之间。meta-GWAS研究(Khatkar等人，2014年)在牛的14号染色体上发现了性成熟的最高得分。

在当前的研究中，这些相同的区域对HP和NF都有很大的影响，强调了它们在繁殖性状中的重要性，并表明可能存在多效性效应。当仅考虑参考基因组窗口中存在的标记时，通过比较全基因组HP和NF的估计基因组值与估计基因组值的相关性，这一假设得到了加强(Cole等人，2009年). 当考虑所有SNP时，估计值为−0.14（95%置信区间−0.21至−0.08），当仅考虑参考窗口中的SNP时估计值为-0.30（95%置信间距−0.36至−0.24）。进行Fisher r-to-Z变换检验，以评估估计值与所得结果之间的显著差异(P（P）<0.01）支持了先前对该区域的多效性效应假设。

SOX17标准是一个与原始生殖细胞相关的著名基因，原始生殖细胞是精子和卵母细胞的前体(Irie等人，2015年).Irie等人（2015）建议SOX17标准在维持早期人类生殖系细胞方面起着关键作用，还支持人类子宫腺生成和腺功能(Guidaráes-Young等人，2016年). 等位基因为空的小鼠SOX17标准与野生型相比，孕酮受体启动子基因的表达降低，从而损害女性生育能力。

这个RGS20型该基因属于G-coupled protein signaling（RGS）蛋白家族的调节子。它是G蛋白α亚单位的调节器，将其诱导为无活性的鸟苷二磷酸(国内生产总值)–装订形式(UniProt财团，2015年). 该基因在细胞分裂中具有重要功能，对胚胎的第一次有丝分裂至关重要。小鼠受精卵丢失RGS14型表达无法进展到2细胞期(Martin-McCaffrey等人，2004年).Feuerstein等人（2012）已识别RGS2号机组作为卵母细胞发育能力的生物标志物(P（P）<0.05）不同水平的表达在孕妇和非孕妇患者中。

这个广场1该基因位于牛14号染色体的25Mb处，通常与不同物种的繁殖性状有关，据报道，该基因通过调节生长因子与细胞增殖有关(Juma等人，2016年).Chen等人（2007）结论是，该基因在下丘脑和垂体中的表达影响卵子的产生。Hensen等人（2004）使用广场1击倒老鼠。在牛身上，该基因的变异也与生长和生育特性以及IGF1级基因表达(Fortes等人，2012a,b条;Hawken等人，2012年). 虽然我们的结果中没有报告确切的基因位置，但本研究中报告的该基因中间位置（25026431 bp）和基因组窗口中间位置（23496156 bp）之间相邻标记的平均LD为0.32（95%置信区间0.21–0.44），表明这些标记之间可能存在关联。

18号染色体

18号染色体上的基因组窗口（54–56 Mb）包含83个不同的基因。半乳糖苷2-α-L（左）-岩藻糖基转移酶(FUT2型)基因似乎受到雌激素的刺激，子宫内膜上皮中岩藻糖基化H型-1碳水化合物表位的相关表达可能与胚胎着床有关(怀特和金伯，1994年). 这个未来1该基因与女儿怀孕率和出生仔猪总数相关(洪燕等人，2009;Cochran等人，2013年)、和奥尔特加等人（2016）还发现该基因与荷斯坦牛的母牛受胎率和女儿受胎率之间存在显著关联。

促凋亡的Bcl-2相关X蛋白(行李)基因加速了程序性细胞死亡，研究表明，这种基因的缺失会导致男性不育(Gaddis等人，2016年). 然而，在雌性中，Bcl-2基因敲除小鼠的卵母细胞和卵泡数量增加(Greenfeld等人，2007年)，尽管te Velde和Pearson（2002）发现该基因的上调导致小鼠卵泡损伤加重和卵巢早衰。

促黄体生成素β多肽(左侧B)已知通过刺激卵巢合成类固醇来促进排卵(UniProt财团，2015年). 黄体生成素由垂体分泌，在性腺功能中起重要作用。Weiss等人（1992年）与纯合子突变有关左心房颤动人类青春期延迟的基因。这种激素的正常脉动释放对于成功诱导发育中优势卵泡颗粒细胞上的LH受体至关重要(Luo等人，2011年).Bender等人（2014）据报道，饲料摄入量与LH浓度呈正相关，高值和低值均对胚胎发育有害。

基因SLC17A7型,SLC6A16型、和SLC8A2型是溶质载体家族的一部分。SLC17A7型受雌激素调节并编码囊泡谷氨酸转运体1（Vglut1）蛋白，该蛋白在海马细胞中表达(Bellocchio等人，2000年)可能与雌激素调节有关(Sárvári等人，2015年).SLC6型专门运输神经递质（例如多巴胺和血清素）、AA（例如γ1-氨基丁酸[GABA公司])和渗透性物质（例如甜菜碱、牛磺酸和肌酸；Höglund等人，2005年).SLC8A2型调节钙的电动交换2+对抗穿过细胞膜的Na+离子。Choi等人（2014）报告说SLC8A型在妊娠猪的子宫内膜中表达，并得出结论，钙挤压分子可能与妊娠的建立和维持有关。

鞘氨醇激酶（SPHK）基因家族是鞘脂代谢途径的一部分，在妊娠期蜕膜中高度激活(Mizugishi等人，2007年). 亚型基因SPHK1项目和SPHK2项目参与生物活性脂质的途径1-磷酸鞘氨醇(第1阶段)并与妊娠期间人类子宫动脉的血管收缩有关(Hudson等人，2007年).Mizugishi等人（2007年）发现突变小鼠SPHK1项目和SPHK2项目生产不孕女性第1阶段.

与窦性卵泡数量相关的基因

染色体2

染色体2（122–124 Mb）上的相关基因组窗口包含12个基因。细胞内脂肪酸结合蛋白（FBP）与长链脂肪酸的代谢和转运有关，长链脂肪酸类在排卵前卵母细胞减数分裂成熟中起重要作用(Sanchez-Lazo等人，2014年). 小核核糖核蛋白与小鼠卵母细胞成熟、受精和早期胚胎发生有关(Prather等人，1990年).

Parisi和Lin（1999）关联了Pumilio 1号机组(PUM1系列)中的基因果蝇属包括胚胎发生、原始生殖细胞增殖、生殖系干细胞分裂和卵子生成过程。PUM1系列也参与卵母细胞成熟爪蟾(Nakahata等人，2001年). 抗Pum抗体的存在或Pum1的过度表达对卵母细胞成熟有重要影响(Nakahata等人，2003年).Mak等人（2016）据报道，该基因在小鼠原始卵泡发生、减数分裂和雌性生育能力的建立中起着关键作用。

第8号染色体

据报道，在8号染色体（6-8 Mb）的相关基因组区域中有16个基因。Tenghe等人（2016）确定了荷斯坦奶牛与内分泌生育特性（如黄体活性）的相关性。蛋白质GATA4协议是锌指转录因子的红系转录因子（GATA）家族的一部分，可能参与小鼠和人类的早期性腺发育(Bouma等人，2007年;Lourenço等人，2011年)GATA4突变可以破坏抗苗勒氏激素的循环。Lourenço等人（2011年）还得出结论：GATA4协议与人类性发育障碍和先天性心脏病有关。

Balboula等人（2010年）发现抑制组织蛋白酶B(CTSB公司)蛋白质正向影响卵母细胞的生产，导致牛优质胚胎数量增加。他们的结论是CTSB公司可以用作低质量卵母细胞的标记，这与Bettegowda等人（2008年），他还报告了CTSB公司和卵母细胞能力。然而，Warzych等人（2016）发现了CTSB公司在具有卵母细胞质量的牛卵丘细胞中，表明该基因与卵母细胞品质的关系比最初认为的更为复杂。

去整合素和金属蛋白酶结构域的成员(亚当)已知基因家族在卵泡发育、卵巢组织和功能中起关键作用(Brown等人，2005年;Shozu等人，2005年;Feng等人，2016年)在人类中(Gao等人，2007年;Pyun等人，2014年)和一般哺乳动物(Russell等人，2015年). 具有血小板反应蛋白的ADAM（ADAMTS）基因家族成员已被广泛研究，它通过控制细胞外基质重塑与卵泡发育相关(Russell等人，2015年).Brown等人（2005）据报道金刚石-1击倒老鼠。在小鼠睾丸的生殖细胞和体细胞中也观察到基因表达，这表明与生殖有关(Choi等人，2004年;Han等人，2009年).

11号染色体

11号染色体（69–71 Mb）的基因组窗口中报告了11个基因。SPDYA公司是一个在卵母细胞减数分裂相关通路中表达的蛋白编码基因(UniProt财团，2015年). 此外，它还与人类卵母细胞成熟有关(Barnes等人，2003年)和爪蟾(Cheng等人，2005年).波特等人（2002）结论是这类基因是细胞增殖途径的重要组成部分。

FOS样抗原2(FOSL2公司)参与调节类固醇生成，包括雌激素(Hatzirodos等人，2014b). 该基因编码激活蛋白1(AP-1型)参与颗粒细胞向黄体细胞的最终分化(Sharma和Richards，2000年).Przygrodzka等人（2015年）提示FOS基因家族的元件在猪黄体中被激活，具有获得性黄体溶解敏感性，在猪的结构性黄体溶解中起重要作用。

蛋白质类似yippee的5(YPEL5型)是与细胞周期进展和生长有关的yippee样（YPEL）基因家族的一部分，在卵母细胞中高表达(Hosono等人，2010年;Rajput等人，2013年).Hatzirodos等人（2014a）据报道，与牛磺酸牛的小卵泡（<5mm）相比，该基因在大卵泡（>10mm）中显著上调。

第15号染色体

在15号染色体（8–10 Mb）的相关基因组窗口中仅存在2个基因。蛋白质编码基因Rho GTP酶激活蛋白42(ARHGAP42型)影响血管平滑肌的血压(Bai等人，2013年).ARHGAP42型也参与与Rho蛋白调节相关的生物过程，Rho蛋白质是参与细胞分裂调节和定时的蛋白质家族的一部分(Yoshizaki等人，2003年).Spencer等人（2013）该基因与非裔美国女性月经初潮年龄和自然更年期年龄相关。

16号染色体

16号染色体（70–72 Mb）上的相关基因组窗口包含13个基因。La Sala等人（2015）讨论了G蛋白偶联受体37(37加仑)小鼠性腺分化。突变动物（GPR37-null）的睾丸发育受损，影响出生后支持细胞的增殖和成熟，导致精子数量显著减少。该基因在雌性中可能具有类似的功能，影响颗粒细胞增殖和动物生育能力。

尽管富含亮氨酸的重复性G蛋白偶联受体6(LGR6号机组)目前尚不清楚，其他富含亮氨酸的重复性G蛋白偶联受体（LGR）基因已被鉴定为胰岛素基因家族的一部分，该家族还包括重要的生殖基因，包括左侧,FSH公司、和TSH公司(Lu等人，2005年).LGR7号机组和LGR8号机组是松弛素激素的受体，主要由黄体产生。LGR4号机组基因敲除小鼠不育，生殖道发育异常(Mendive等人，2006年).

蛋白磷酸酶1调节亚单位12B(PPP1R12B型)可能与胰岛素信号有关(Pham等人，2012年). 该基因与妊娠早期平滑肌收缩能力和子宫细胞肥大的调节有关(Lartey等人，2016年).Ryu等人（2016）发现PPP1R12B型参与蛋白质磷酸化，这可能影响人类的繁殖。

蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP公司)调节许多细胞过程，如代谢、细胞粘附、细胞迁移、细胞生长和转化生长因子β的表达，转化生长因子β是哺乳动物卵泡发育的关键调节因子(奈特和格利斯特，2006年;Bastian等人，2015年).van Eekelen等人（2010）据报道，48个PTP基因在斑马鱼胚胎中表达，其中大多数是母体衍生的。

22号染色体

在22号染色体（14-16 Mb）的相关基因组窗口中报告了20个基因。Baillet等人（2011年）表明了这一点睾丸和卵巢特异性PAZ结构域基因1(TOPAZ1公司)在绵羊和小鼠的性腺中表达，特别是在胎儿性腺发育期间的孕妇。他们得出结论，该基因在生殖细胞减数分裂中具有重要功能。支持这些发现，Luangpraseuth-Prosper等人（2015）发现该基因在小鼠卵母细胞减数分裂和精子发生过程中也起重要作用。

类溶菌酶(LYZL公司)基因属于c型溶菌酶类，广泛分布于动物物种中，在宿主防御中具有保护性溶菌酶功能(Zhang等人，2005年).LYZL4型在人类附睾上皮中表达，在人类胚胎干细胞表面也观察到(Gu等人，2011年). 当小鼠精子与抗-LYZL4型抗体，伴随着受精能力的丧失(Sun等人，2011年). 一些研究(McReynolds等人，2014年;Kwon等人，2015年)他们认为该基因可以作为男性生育能力的生物标记。LYZL基因在女性中可能具有类似的功能，参与生殖细胞的发育过程

总之，这项研究提供了生殖性状所涉及的基因组复杂性的证据。第5、14和18号染色体上的基因组区域显示出与HP的重要关联（这解释了超过1%的总加性遗传方差），而第2、8、11、14、15、16和22号染色体的区域与NF有很大关联。尽管第14号染色体上相同的基因组窗口与这两个性状相关，它们的遗传相关性不相关，表明对一个性状的选择对另一个性状没有干扰。MeSH术语“Munc18蛋白质”、“岩藻糖”和“血红蛋白”与HP显著相关，MeSH词汇“组织蛋白酶B”、“受体、神经肽”和“棕榈酸”与NF相关。增加有关基因组区域和基因的知识可能有助于加强基因组选择，提高评估准确性，做出更好的选择决策(Boichard等人，2016年).

结论

全基因组关联研究使我们能够确定与母牛妊娠生殖特征和有腔卵泡数量相关的基因组区域。医学主题标题富集分析确定了与表型表达相关的重要生物过程，提供了有关这些性状遗传成分的有用信息。基因搜索表明，一些基因组区域含有与所研究性状相关的重要基因，这些基因可用于基因组预测，以提高繁殖性能。

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文章来自动物科学杂志由以下人员提供牛津大学出版社