成瘾的神经生物学：神经回路分析

摘要

概念框架、定义和动物模型

药物成瘾可以定义为一种慢性复发性疾病，其特征是强迫寻求和服用药物，在限制摄入时失去控制，以及在无法获得药物时出现消极情绪状态（如焦虑、焦虑、易怒）。从诊断的角度来看，成瘾一词现在被物质使用障碍一词所涵盖。2013年，DSM-5¹将之前被概念化为两种独立的分级障碍（药物滥用和药物依赖）合并为一个结构，将药物使用障碍定义为从轻度到中度到重度，成瘾的严重程度取决于适用多少既定标准。

虽然早期的动物模型研究主要关注药物滥用的急性回报效应，但重点正在转移到研究慢性药物给药引起的大脑变化，这些变化降低了复发阈值，这与对药物使用障碍患者的人体成像研究更为接近。神经生物学研究的主要目标之一是了解分子、细胞和神经回路水平的变化，这些变化介导从偶尔的受控药物使用到药物摄入和慢性成瘾失控的转变。²由于只有一些药物使用者进行了这种转变，因此影响药物反应的不同个体差异的神经生物学因素也引起了越来越多的关注。有人提出了令人信服的论点，认为成瘾与其他慢性复发性疾病类似，对相同的外源性挑战的反应存在个体差异，治疗糖尿病、哮喘和高血压的效果有限。^三

本次审查的目的有两个。首先，我们的目的是在三个功能领域（激励显著性、消极情绪状态和执行功能）的背景下，基于成瘾的神经心理药理学和脑成像表现型，阐述一个启发式框架由三个主要的神经-生物回路（基底神经节、杏仁核和前额叶皮层）介导。其次，我们的目标是确定神经化学定义的微型电路，这些电路可以独立或交互地调节三个主要电路中的功能性神经可塑性，从而产生激励性突出和强迫性习惯，低回报和过度压力的负性情绪状态，以及执行功能受损。基于之前对三个总体领域的识别，本综述提供了一个框架，用于整合与成瘾有关的动机系统不断扩大的神经可塑性复杂性，以及确定诊断、治疗和预防成瘾的新目标。

成瘾可以被定义为三个阶段，反复循环-手指/中毒、戒断/负面影响和专注/期待（渴求）-随着时间的推移而恶化，涉及大脑奖赏、压力和执行功能系统的神经可塑性变化。^4–6这三个阶段来源于人类自我调节失败、精神病学和大脑成像等社会心理学信息的融合，为成瘾的神经生物学研究提供了一个启发式框架。^4,5冲动的定义是“对内部和外部刺激的快速、无计划反应的倾向，而不考虑这些反应对自己或他人的负面影响”。⁷强迫性的定义是“过度且不适当的持续性重复行为”的表现。⁸冲动行为通常伴随着愉悦或满足感，但强迫症等疾病中的强迫通常是为了减少强迫症引起的紧张或焦虑。⁸在这种情况下，个人从冲动性转向强迫性，吸毒行为的驱动力与从积极强化转向消极强化相平行（图​（图1）。1). 然而，冲动性和强迫性可以共存，并且经常在成瘾周期的不同阶段共存。⁸

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图1：

相互作用电路模型，在该模型中，干扰会导致药物成瘾背后的强迫行为

整个神经回路域对应于三个功能域：狂欢/中毒（奖赏和激励显著性：基底神经节[蓝色]）、戒断/负面影响（负面情绪状态和压力：杏仁核和缰绳延长[红色]）、，和专注/期待（渴望、冲动和执行功能：PFC、脑岛和异体皮质[绿色]）。箭头表示域之间的主要电路连接，数字表示神经化学和神经电路特定的通路，已知这些通路支持导致成瘾的变应原状态的大脑变化。PFC=前额叶皮层。ACC=前扣带皮层。OFC=眶额皮质。NAc-VTA=伏隔核-中央被盖区。修改自Koob和Volkow（2010）⁹获得Nature Publishing Group的许可。

通过动物模型的研究，对成瘾的神经生物学的理解取得了进展¹⁰最近，通过对成瘾患者的大脑成像研究。尽管没有一种成瘾的动物模型完全模仿人类的情况，但它们允许对与精神病理学状况相关的特定体征或症状进行研究。如果该模型充分模拟了在人类从实验过渡到成瘾时观察到的现象学，那么它更有可能具有建构或预测效度。¹¹研究中的现象可以是不同系统的模型（遗传、表观遗传、转录、细胞和网络）、心理结构（正强化和负强化）、精神病理组织学概述的症状（渴求、快感减退和焦虑）以及成瘾周期的阶段。⁴最近开发的动物模型利用了个体和菌株对药物反应的多样性，将复杂环境与替代增强剂结合起来，并测试应激刺激的效果，允许调查导致上瘾风险的神经生物学过程和提供抵御脆弱性的环境因素。动物模型也已开始探索发育阶段和性别对药物反应的影响，以更好地了解青少年开始吸毒时更容易受到药物使用障碍的影响，以及在男性和女性中观察到的不同药物使用轨迹。成瘾周期各阶段所涉及的神经生物学机制可以概念化为领域，重点关注特定的脑回路、从吸毒到成瘾过渡期间这些回路中的分子和神经化学变化，以及这些变化在易复发性中持续存在的方式。¹²同样令人信服的是，成瘾周期特定阶段的动物模型可以与人类实验室模型相媲美¹³并进行了神经影像学研究。¹⁴

狂欢/中毒阶段的神经生物学机制

戒断/负面情绪阶段的神经生物学机制

退缩/负面情绪阶段包括关键的动机因素，如慢性易怒、情绪痛苦、不适、焦虑、述情障碍、压力状态以及对自然回报的动机丧失。在所有主要滥用药物中，这一阶段的特点是在退出期间奖励阈值升高（即奖励降低）。在过渡到成瘾的动物模型中，大脑奖赏阈值出现暂时性升高，这与药物摄入的增加高度相关。²⁰在急性和长期停用所有滥用药物期间，压力和焦虑反应也会增加，这大大加剧了戒断和长期戒断的不适（表​（表11).⁶⁶人脑成像研究报告称，在戒断/负面情绪阶段，大脑奖赏回路对自然奖赏刺激的敏感性降低。⁶⁷

慢性药物暴露诱导的系统中与急性药物奖励有关的神经化学变化称为系统内神经适应。系统内神经适应可定义为“药物的主要细胞反应元件……适应以中和药物的作用；药物消失后持续的相反作用……产生戒断反应”⁶⁸这些变化包括通过体内微透析测量药物停药期间伏隔核多巴胺能和5-羟色胺能传递的减少⁶⁹在人类的脑部成像研究中，苯丙胺诱导或哌醋甲酯诱导的纹状体多巴胺反应在戒毒滥用者中降低50%，在活动滥用者降低80%，同时与非药物滥用控制相比，药物的奖赏效应的自我报告更低。^25,35,61,70其他观察到的变化包括阿片类药物戒断期间μ阿片受体反应性增加，^71,72伏隔核中GABA能的减少和NMDA谷氨酸能传递的增加。^73,74在尼古丁、酒精和其他成瘾中，伏隔核和腹侧被盖区的烟碱受体功能也有不同的区域变化，涉及α4β2烟碱受体亚型。^19,44奖赏系统功能的这种下降可能以长期生化变化的形式持续存在，导致急性戒断和长期禁欲的临床综合征，也可能解释对正常、非药物奖赏失去兴趣的原因（即，对药物和药物相关刺激的行为储备减少；表​表1，1,​,2,2，电路5）。

与戒断/负面情绪阶段相关的情绪调节障碍也涉及到系统间神经适应，在这一过程中，除了那些参与滥用药物的积极奖励效应的神经化学系统外，其他神经化学系统被招募或因奖励系统的慢性激活而失调。⁶⁸慢性服用所有具有依赖性或滥用潜力的主要药物均会导致CRF介导的下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑应激系统失调，急性停药期间常见的反应是促肾上腺皮质激素、皮质酮和杏仁核CRF升高。^20,75随着耐受性和戒断的发展，大脑应激系统，如CRF、去甲肾上腺素和强啡肽，会在延展的杏仁核中被招募，并有助于戒断和长期戒断时产生消极情绪状态（表​（表1，1,​,2,2，电路6–8）。^20,22因此，反奖励的概念得到了发展，²基于这样一种观点，即作为生物系统一般特征的对手进程也会限制奖励。⁴多个电路可能有助于假设的对立过程。在急性戒除所有滥用药物期间，扩展杏仁核的CRF增加（表​（表1，1,​,2,2，电路6）。重要的是，CRF受体拮抗剂可以阻断动物在强迫性药物寻求期间戒毒和过度服药的焦虑样、应激样效应。同样令人信服的是，当将κ阿片受体拮抗剂注射到伏隔核外壳时，可以阻止强迫性药物寻求的发展（表​（表1，1,​,2,2，电路8）。^76–78伏隔核多巴胺释放的减少也可能是由腹侧纹状体强啡肽-κ阿片受体系统活性的增加以及腹侧被盖区CRF活性的增加所驱动的，这导致了与戒断和长期禁欲相关的消极情绪状态。^20,21

外侧缰在介导和编码厌恶状态中起着关键作用。⁷⁹大量研究表明，缰核是控制腹侧被盖区多巴胺神经元放电减少的区域之一，与未能获得预期回报有关。^80,81这个假设也与缰绳中的α5烟碱乙酰胆碱受体似乎调节对大剂量尼古丁的厌恶反应的发现相一致⁴⁸以及缰核α2受体，尼古丁戒断（表​（表1，1,​,2,2，电路9）。⁸²

在成瘾的发展过程中，反转录电路作为神经适应参与，产生厌恶或应激状态。当药物在急性戒断期间以及在长期禁欲期间被移除时，这些厌恶状态都很明显。²因此，系统内结构和系统间结构对于关注/预期阶段同样有效。腹侧纹状体、延伸杏仁核和缰核的动机回路中奖赏功能的降低和应激功能的增加相结合，是负强化的强大触发因素，有助于强迫性药物寻求行为和成瘾。缰核的过度激活或腹侧纹状体强啡肽系统的过度激活可导致奖赏减少，这两种情况都可以减少多巴胺神经元的放电。杏仁核和其他下丘脑外应激系统中CRF的募集可能导致应激样状态的增加和对应激源的反应性增加。

强迫性习惯也可能源于所谓的退缩/负面影响阶段的黑暗面。在一项针对强迫症患者的研究中，与对照组相比，患者在过度训练电击回避任务后表现出更强的回避习惯，这为强迫症的习惯解释提供了支持。⁸³前额叶区域的抑制过程不足或基底神经节的目标导向行为和习惯过程过度活跃是否介导了这种效应尚待确定，但回避习惯的增强为应激轴的激活对强迫性反应的贡献提供了另一个基础。

内源性抗应激系统似乎也能缓冲大脑应激系统，并影响成瘾发展和延续的脆弱性。对抗大脑应激系统的关键神经递质包括神经肽Y、伤害肽和内源性大麻素（表​（表1，1,​,2,2，电路10和11）。^{20,28,29,49,84}特别是，长期接触药物后，内源性大麻素系统中的神经适应调节大脑对压力的反应，⁸⁵可能有助于成瘾中应激反应的增强。事实上，人脑成像研究报告大麻素CB减少₁大麻滥用者和酗酒者体内的受体。^86,87因此，持续厌恶情绪状态的发展，⁸⁸由应激和抗奖赏系统的过度激活或抗应激系统的激活不足介导的，可能导致慢性复发的药物成瘾的关键问题，即成瘾个体在急性戒断后很长一段时间内重新开始强迫性服药。²

专注/期待阶段的神经生物学机制

长期以来，人们一直假设上瘾/预期阶段是人类复发的关键因素，并将上瘾定义为慢性复发性疾病。尽管这一阶段通常与渴求的结构有关，但渴求本身在人类临床研究中很难测量，并不总是与复发相关。⁸⁹然而，个体在戒断后恢复寻求药物行为的阶段仍然是确定复发的神经生物学机制和开发治疗药物的重点。

高管对激励显著性的控制对于维持目标导向行为和激励-反应关联的灵活性至关重要。在大鼠中，前额叶皮层（主要是边缘前皮层和一些边缘下皮层）将谷氨酸能投射直接发送到腹侧被盖区的中脑皮层多巴胺神经元，从而对前额叶皮质的多巴胺细胞放电和多巴胺释放进行兴奋性控制⁹⁰（有关与人类的通信，请参见图​图2）。2). 鉴于腹侧被盖区多巴胺细胞大量投射到基底神经节，这种额叶皮层谷氨酸能投射可能有助于刺激性突显的发展。前额叶皮层向尾状体和腹侧纹状体的谷氨酸能投射也通过直接（D₁受体介导）和间接（D₂受体介导）途径。因此，当一个显著的线索被呈现给个体时，前额叶皮层处于一个良好的位置来调节激励显著性和条件性行为。^92,93

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图2：

与成瘾过程相关的大鼠和人脑区域之间的对应关系

研究大鼠通常是为了揭示成瘾的神经生物学机制，因为它们具有特征鲜明的中枢神经系统，其皮层下区域的神经化学和分子通路与人类相当吻合。ACC=前扣带皮层。PL=边缘前皮质。IL=边缘下皮质。OFC=眶额皮质。INS=岛。dlPFC=背外侧前额叶皮层。vlPFC=腹外侧前额叶皮层。vmPFC=腹内侧前额叶皮层。DS=背侧纹状体。GP=苍白球。NAc=伏隔核。BNST=终纹床核。CeA=杏仁核中央核。HPC=海马体。经George及其同事许可修改（2012），⁵⁰Koob及其同事（2014年），⁹¹和国家科学院。

来自啮齿动物研究的证据表明，药物诱导的恢复是由连接前缘前额叶皮层和腹侧纹状体的回路介导的⁹⁴（有关与人类的通信，请参见图​图2；2; 桌子​表1，1,​,2,2电路12和可能的电路13）。在大鼠中，参与药物诱导恢复的神经递质系统包括从边缘前前额叶皮层向伏隔核的谷氨酸能投射，该投射受多巴胺活性通过D₁和D₂额叶皮层的受体。提示诱导的恢复还包括谷氨酸能从边缘前前额叶皮层、基底外侧杏仁核和腹侧副脑室向伏隔核的投射，以及基底外侧杏仁核和背侧纹状体的多巴胺调节（表​（表1，1,​,2,2，电路14和15）。^51,52,95相反，在动物模型中，应激诱导的药物相关反应的恢复似乎取决于伸展杏仁核（即杏仁核中央核和终纹床核；表​表1，1,​,2,2，电路16和17）^{22,33,53,96–98}和腹侧被盖区（表​（表1，1,​,2,2，电路9）。长期禁欲，主要在酒精依赖模型中描述，似乎涉及谷氨酸能系统和CRF系统过度活跃。^99,100根据对啮齿动物的动物研究，可以假设前额叶谷氨酸能系统活动的增加会引发强烈的谷氨酸能反应，这种反应会在专注/期待阶段调节类似渴求的反应（表​（表1，1,​,2,2，电路10和11）。

在人类中，线索诱导的渴求似乎涉及到类似回路的激活，其中与药物和非药物成瘾元素相关的线索会激活前额叶皮层，包括背外侧前额叶皮质、前扣带回和内侧眶额皮层。^101–105成像研究还显示，与可卡因渴求相关的线索会增加纹状体、杏仁核和前额叶皮层（前扣带回和内侧眶额叶皮层）中多巴胺的释放，以及前扣带回与额叶皮层中阿片肽的释放。^9,31,106,107事实上，成像研究表明，在依赖期间，眼眶前额（内侧和外侧）和前扣带（腹侧和背侧）功能和多巴胺功能基线下降，但在急性渴求发作期间多巴胺和奖赏系统功能重新激活。¹⁰⁸

伴随着谷氨酸介导的渴求系统的前额叶激活，人类成像研究报告了执行功能的缺陷，表现为干扰决策、自我调节、抑制控制和工作记忆的额叶皮层活动减少，¹⁰⁹可能涉及前额叶皮层GABA能活动的中断（表​（表2，2，电路13）。⁵⁰例如，酗酒者表现出空间信息维持障碍、决策中断和行为抑制障碍。事实上，沃尔科和他的同事们³⁶戈尔茨坦和沃尔科¹⁴描述了一种综合征，其特征是对药物配对线索过度突出，对非药物奖励的反应性降低，抑制不适应行为的能力降低。成瘾患者的这种额叶皮质衍生执行功能紊乱与行为治疗影响康复的能力缺陷有关。¹¹⁰

对食物、可卡因和尼古丁的渴求也与中岛叶功能有关。^111–113有岛叶损伤的吸烟者（但没有控制有额外非岛叶损伤的吸烟者）能够很容易地戒烟，而不会出现食欲或复发。¹¹⁴脑岛似乎具有一种内感受功能，将自主和内脏信息与情绪和动机相结合，从而提供对这些冲动的有意识意识意识。⁵⁴脑损伤研究表明，腹内侧前额叶皮层和脑岛是支持情绪的分布电路的必要组成部分¹¹⁵和道德¹¹⁶决策。与这一假设相一致，成像研究报告了渴望时岛叶的差异激活，可能反映了内感受线索，并假设与CRF激活有关（表​（表2，2，电路18）。^54,117,118因此，这个大脑区域的反应性被认为是一种生物标志物，有助于预测复发。¹¹⁹

抑制优势反应的能力是个体容易上瘾的主要因素，因为它调节了避免不当行为的能力。^120,121这种概念性抑制系统涉及广泛分布且更复杂的前额叶皮层-皮层下回路。正电子发射断层扫描研究发现，D₂长期戒毒后持续数月的成瘾个体纹状体中的受体可用性，在反复接触药物的啮齿动物和非人类灵长类动物的临床前研究中也观察到了这一点。¹²²纹状体D的这些低水平₂受体与前额叶皮层（包括背外侧前额叶皮质、前扣带回和内侧眶额叶皮质）基线葡萄糖代谢（即大脑功能的标志物）的降低有关，^35,123,124甲基苯丙胺滥用者的冲动，¹²⁵啮齿类动物强制服用可卡因。¹⁵与这个假设相一致，反过来也是可能的。纹状体D依赖甲基苯丙胺的个体₂正常范围内的受体可用性具有更好的治疗效果，可能反映出获得新的奖励相关行为和追求健康目标的能力更强。¹²⁶

因此，可以假设两个相反的系统：围棋系统和停止系统。围棋系统可以通过基底神经节驱动欲望和养成习惯。^105,127例如，在可卡因依赖中，更陡峭的延迟折扣和可卡因渴求与连接内侧前额叶皮层和前扣带回皮层与腹侧纹状体的网络以及连接脑岛与背侧纹状体的网络的连通性增加有关。¹²⁸在创伤后应激障碍中，背部前扣带回的激活也与恐惧条件反射有关。¹²⁹Stop系统可以控制对选择的激励价值的评估和对负面情绪信号的情感反应的抑制。^130–132在此框架下，停止系统将抑制围棋渴求系统和压力系统。例如，在创伤后应激障碍患者中，有大量证据表明腹内侧前额叶皮层活动不足，杏仁核中央核活动过度，这反映了腹内侧前额皮层和杏仁核中央核心之间的抑制性联系。^133,134事实上，对可卡因滥用者渴求的成功认知抑制与右内侧眶额皮质的抑制和右下额叶皮质的激活有关。¹³⁵

与成瘾相关的脑回路中的分子和基因治疗靶点

上述神经可塑性变化是由分子和细胞适应所触发和维持的，这些适应可能也会与遗传和环境对成瘾的脆弱性相互作用。在狂欢/中毒阶段，信号转导机制和基因转录的变化都已被确定。例如，长期接触各种滥用药物会上调伏隔核内cAMP的形成、cAMP依赖性蛋白激酶a（PKA）活性和PKA依赖性蛋白磷酸化。许多能激活伏隔核cAMP/PKA信号传导的干预措施促进了药物自我给药或强迫性药物寻求行为的升级，以及突触后G蛋白的上调_秒/伏隔核内的cAMP/PKA信号通路可能构成关键的神经适应，对建立和维持成瘾状态至关重要。^136,137

这些信号转导的变化可以通过改变基因表达的转录因子触发长期的分子神经适应。一个典型的例子是，长期接触各种滥用药物会增加伏隔核cAMP反应元件结合蛋白的激活，并使杏仁核中央核的cAMP响应元件结合蛋白失活。伏隔核内cAMP反应元件结合蛋白的引入降低了自然和药物奖赏的强化价值，这一变化可能导致戒断/负面影响阶段相关的奖赏通路功能下降，使戒毒个体处于兴奋、焦虑、，或类似抑郁的状态。^138,139这些与物质相关的负面情绪易感性变化可能很早就开始了：青春期饮酒可能会导致表观遗传修饰，改变杏仁核基因表达和树突密度，增加成年后对焦虑样行为和饮酒的易感性。¹⁴⁰

物质诱导的转录因子变化也会对奖赏功能产生竞争效应。¹⁴¹例如，重复使用药物会激活ΔFosB的累积水平，而ΔFos B升高的动物对滥用药物的奖励效应表现出过度的敏感性，这导致了这样一种假设，即ΔFoS B可能是一种持续的分子触发物或开关，有助于启动和维持成瘾状态。^141,142下一代测序方法表明，重复接触可卡因会导致组蛋白修饰，以组合方式产生染色质特征，显著改变前mRNA剪接，这是可卡因诱导的条件性位置偏爱表达所必需的效应。¹⁴³

长时间戒断（人类长期戒断）过程中出现的线索诱导的可卡因寻求（渴求的潜伏期）风险增加，为易复发的分子基础提供了新的见解。在动物模型中孵育期间，招募AMPA型谷氨酸受体。具体来说，边缘下内侧前额叶皮质-伏隔核壳层回路招募钙通透性AMPA受体，¹⁴⁴前缘内侧前额叶皮质-伏隔核核心回路招募非钙渗透性AMPA受体。阻断伏隔核中代谢型谷氨酸1受体可阻断线索诱导的潜伏期恢复和古柯碱诱导的恢复；因此，这些受体是潜在的治疗靶点。^145,146

雷帕霉素复合物1（mTORC1）的激酶哺乳动物（机械）靶点属于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）相关激酶（PIKK）家族，在突触蛋白的树突状翻译中起关键作用。因此，mTORC1在与学习和记忆相关的分子机制中发挥着重要作用¹⁴⁷与多种脑部疾病有关，包括癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病和成瘾。^148,149暴露于药物和酒精的线索会激活海马体、额叶皮质、伏隔核和杏仁核中的mTORC1通路。¹⁴⁹更令人信服的是，阻断mTORC1通路系统性地阻断了可卡因记忆的再巩固，¹⁵⁰杏仁核内mTORC1的阻断阻断了酒精记忆的再巩固；¹⁵¹这些结果为治疗复发提供了潜在的分子靶点。

成瘾的遗传率为40-60%，其中大部分是由影响潜在神经生物学机制的遗传变异引起的，因此与不同成瘾的共同途径是一致的。¹⁵²已经确定了在成瘾周期的所有三个阶段传递脆弱性的基因，并在这个概念框架内讨论了突出的候选基因。然而，更全面的分析超出了本综述的范围。在狂饮/中毒阶段，动物体内的几个基因被确定为药物反应的关键，它们的修饰强烈影响药物的自我给药。^37,153–155值得注意的是，在动物模型中，多巴胺D₁受体敲除大鼠不会自行服用可卡因³⁷μ阿片受体敲除小鼠不会表现出阿片类物质的奖赏效应。¹⁵³在人类中，只有少数特定基因被鉴定出具有多态性（等位基因），这些多态性或使个体容易上瘾，或保护个体免受毒瘾，¹⁵⁶但这个数字正在增长。例如，全基因组关联研究牵涉到两种乙酰胆碱受体，α4烟碱受体亚单位¹⁵⁷和α5烟碱受体亚单位，¹⁵⁸尼古丁依赖易感性和单核苷酸多态性与调节AMPA选择性谷氨酸受体的转运和门控特性相关(CNIH3公司)阿片类药物依赖。¹⁵⁹

与狂欢/中毒阶段易感性相关的一些多态性干扰药物代谢。例如，编码酒精脱氢酶基因的特定等位基因(ADH1B型)和乙醛脱氢酶(ALDH2型; 据报道，参与酒精代谢的酶对酒精中毒有保护作用。¹⁶⁰有趣的是，乙醛脱氢酶1a1介导的一种进化保守的GABA合成途径(ALDH1a1型)已在腹侧被盖区发现。¹⁶¹GABA的共同释放受给小鼠的类似狂饮的酒精剂量的调节，并减少ALDH1a1型导致酒精消费和偏好增加。同样，据报道，细胞色素P450 2A6和2D6（分别参与尼古丁和阿片类代谢的酶）基因的多态性对尼古丁成瘾具有保护作用。¹⁶²

从退出/负面影响阶段的角度来看，在人类中，CRF中的两个单核苷酸多态性₁受体基因(CRHR1号机组)与青少年酗酒和成年人过度饮酒有关。¹⁶³此外，其中一个单核苷酸多态性的纯合子（rs1876831，C等位基因）与青少年压力性生活事件中的酗酒有关。¹⁶⁴

从关注/预期阶段的角度来看，一只基因敲除小鼠在生物学上重现了脂肪酸酰胺水解酶基因中常见的人类突变(C385A型[Pro129Thr]，rs324420）显示脂肪酸酰胺水解酶表达减少，与选择性增强额杏仁核连接和恐惧消退学习以及减少焦虑样行为的变异等位基因相关；这一结果表明，在先入为主/预期和退缩/负面影响阶段，神经可塑性的另一个可能的分子遗传靶点。¹⁶⁵

尽管这些方法不能保证这些基因在人群中传递脆弱性，但它们为探索与成瘾相关的内表型的遗传基础提供了可行的候选基因。

发育性接触是药物和酒精使用障碍易感性的关键组成部分

正常的发育过程可能导致在生命周期的某些阶段比其他阶段使用药物的风险更高。实验和成瘾过程通常始于青春期，¹⁶⁶大脑发生重要发育变化的时期。¹⁶⁷从青春期前开始，一直到20多岁，皮层灰质体积减少，这反映了正常的修剪过程；¹⁶⁸在青春期，白质体积增加，反映出连接增加，包括轴突延伸和髓鞘形成。¹⁶⁸与老年人相比，青春期药物暴露与更多的慢性和密集使用以及更大的药物使用障碍风险有关。^{167,169–172}青少年特有的正常行为（如冒险、追求新奇和对同龄人压力高度敏感）增加了尝试合法和非法药物的倾向，¹⁶⁷这可能反映了参与执行控制和动机过程的大脑区域（如额叶区域的髓鞘化）发育不完全。¹⁶⁸青春期酗酒与一系列神经行为后遗症有关，包括视觉空间处理、注意力和记忆障碍，^173,174与不饮酒的青少年相比，酗酒的青少年在某些新皮质灰质区域的脑容量下降更快，而区域白质容量的增加更小。¹⁷⁵此外，在青春期的动物模型中，自愿酗酒会降低内侧前额叶皮层有髓轴突的密度。¹⁷⁶

与自我用药倾向一直相关的环境因素包括结构性因素（例如，社会经济地位低和相关的社会支持系统缺乏），近端因素（例如，根据DSM-IV，父母吸毒和依赖、父母教养质量差、父母抑郁、兄弟姐妹和同龄人的影响），以及更多的远端因素（例如药物供应、学校、邻里特征、广告和媒体）。^177,178压力也是增加药物滥用风险的一个常见特征。导致上瘾者易受药物使用和复发的压力诱导增加的机制尚不清楚，但证据表明，压力反应神经肽CRF通过其在杏仁核和下丘脑-垂体-肾上腺轴中的作用而参与其中。²⁰

与行为成瘾性障碍的相关性

成瘾周期的三个阶段是普遍存在的，并在非药物成瘾中形成共同的领域，也称为过程成瘾，¹⁷⁹比如病态赌博、暴饮暴食、强迫性购买和网络成瘾。¹⁸⁰非药物成瘾类似于药物成瘾，表现为从冲动到强迫的转变以及慢性复发轨迹。在行为或过程成瘾中观察到类似的大脑机制，特别是在奖赏缺陷、压力敏感性和抑制控制受损方面，以及纹状体多巴胺D的减少₂与前额叶皮层活动减少相关的受体，¹⁸¹Go渴求系统和Stop抑制系统的缺陷，^182,183以及应力轴的失调。¹⁸⁴

药物开发的意义

我们的论点是，成瘾的神经生物学领域有优秀且经验证的动物模型和发展良好的临床模型，结合本文的神经回路分析，将为药物开发提供一种独特的方法，强调过度的激励显著性、脑奖赏功能的丧失、，压力功能的增加会导致负强化（即成瘾的黑暗面）和执行功能的失调，所有这些都是导致强迫性药物寻求的关键因素。^13,185反映这种内表型或研究领域标准方法的诊断进展将与神经生物学的进展相结合，以促进新的药物治疗、脑刺激（即经颅磁刺激和直接电刺激）和行为治疗。¹⁸⁶

结论和未来方向

我们在这里阐述了一个基于成瘾行为和成像表型的启发式框架，成瘾分为三个阶段，由三个主要神经生物回路（基底神经节、杏仁核延伸和前额叶皮层）和许多神经可塑性微回路介导的三个功能域连接。我们概述了18个神经化学定义的迷你回路，它们可以独立或交互加载主要常见神经生物学回路的输出，以产生激励显著性和强迫性习惯、低回报和过度压力的负面情绪状态以及执行功能受损。对电路上这些分子和神经化学负荷的识别提供了有关脆弱性、恢复力、治疗和成瘾恢复的关键信息，以及关于不同滥用药物如何进入整个成瘾周期的信息。非药物成瘾，如病理性赌博，有类似的行为表现型，符合三阶段循环。初步的影像数据也表明了常见的神经生物学。剩下的关键问题是什么遗传因素加载了这些微电路，环境如何对这些电路传递表观遗传影响，以及这些电路如何通过节欲和治疗恢复或不恢复。解决这些问题应该提供预防的生物标志物、预防的行为发展窗口、新的行为和药物治疗，以及最终对康复的神经生物学理解。

致谢

脚注

工具书类