癌症治疗中I型干扰素介导反应的可塑性：从抗肿瘤免疫到耐药性
昆士兰大学迪亚曼蒂娜研究所，澳大利亚昆士兰布里斯班翻译研究所
编辑：Erik Thompson，澳大利亚昆士兰科技大学
审核人：美国国家癌症研究所（NCI）Claudia Palena；卡洛斯·阿尔法罗（Carlos Alfaro），西班牙纳瓦拉生物医学
这篇文章被提交给《肿瘤前沿》杂志的癌症免疫与免疫治疗部分
†这些作者为这项工作做出了同等贡献
2018年5月10日收到；2018年7月30日验收。
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摘要
包括细胞毒药物、放射治疗、靶向免疫治疗和溶瘤病毒在内的几种癌症治疗策略的疗效取决于完整的I型干扰素（IFN）信号，以促进直接（肿瘤细胞抑制）和间接（抗肿瘤免疫反应）效应。肿瘤细胞或免疫细胞中这条通路的故障可能是缺乏反应或抵抗的原因。虽然I型干扰素信号传导是触发抗肿瘤免疫的必要条件，但新的证据表明，I型干干扰素途径的慢性激活可能参与介导对不同癌症治疗的耐药性。应仔细考虑I型IFN反应的可塑性和动态特征，以充分利用靶向IFN信号的策略的治疗潜力。在这里，我们回顾了支持I型干扰素信号传导参与介导对各种癌症治疗的耐药性的现有证据，并强调了正在测试的克服耐药性的最有希望的方法。
关键词：干扰素、癌症免疫治疗、免疫反应、耐药机制、肿瘤微环境
介绍
癌症表现出显著的表型和功能异质性，包括遗传和表观遗传变化在内的各种因素也参与其中(1). 这一主张是，在干细胞处于层级顶端的肿瘤中，具有较高或较低致瘤潜能的不同人群共存(2). 众所周知，肿瘤干细胞具有抗治疗特性，不仅在治疗前存在于肿瘤中，而且非干细胞也可以在治疗后获得干细胞特性，从而产生进一步的抗药性。然而，这种内在可塑性并不是获得性抗药性的唯一机制。肿瘤微环境的异质性和不断演变的组成也积极促进了癌症的进展，包括调节对治疗的耐药性。
从免疫学的角度来看，癌症的发展和进展取决于肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用。癌症通过不同的机制逃避抗肿瘤免疫反应，包括诱导局部免疫抑制，同时保持炎症状态。细胞因子在肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用中起着重要作用。干扰素（IFN）包括一大类细胞因子，这些细胞因子在病毒感染的背景下进行了广泛研究，但它们现在也被称为肿瘤微环境中炎症的关键驱动因素(三). 干扰素对包括肿瘤特异性T淋巴细胞在内的各种免疫细胞具有关键的免疫刺激作用(4). 然而，过去几年出现的证据表明，干扰素也可能触发癌症的免疫抑制机制，突显出癌细胞利用另一种重要机制来促进恶性进展和抵抗治疗。因此，剖析干扰素和相关信号通路在肿瘤及其周围微环境之间复杂和动态相互作用中的作用，对于定制治疗干预至关重要。
干扰素在许多生物过程中发挥着关键作用，无论是对病原体和癌症的免疫反应，还是细胞分化和凋亡(5). IFN有三种不同类型：I型（α、β、ε、κ和ω），结合IFNα/β受体1（IFNAR1）；IFNAR2亚单位，II型（γ）结合IFN-γ受体1（干扰素R1），III型（λ），连接IFN-λ受体1和IL10受体亚单位β异二聚体受体。我们在此关注I型干扰素，它们是抗肿瘤免疫效力的关键决定因素。I型干扰素的免疫刺激特性，包括刺激树突状细胞成熟、增加细胞毒性T淋巴细胞中颗粒酶和穿孔素的表达以及提高记忆性T细胞的存活率，使这些细胞因子在癌症免疫监测中至关重要(6). 此外，I型干扰素对各种来源的肿瘤细胞具有直接抑制作用，因为它们限制其增殖并驱动衰老和凋亡。现在很明显，这种抑制是通过细胞周期阻滞和细胞死亡相结合来实现的。在肿瘤血管生成过程中，在增殖的内皮细胞上也观察到类似的作用(7). 然而，在某些情况下，I型干扰素也可能触发相反的作用，从而导致回避机制和促进肿瘤进展(8).
众所周知，包括细胞毒药物、放射治疗、靶向免疫治疗和溶瘤病毒在内的几种癌症治疗策略的疗效取决于完整的I型干扰素信号(6)促进直接（肿瘤细胞抑制）和间接（有效抗肿瘤免疫反应）效应。肿瘤微环境或免疫细胞中这条通路的故障可能是癌症患者治疗耐药性的诱因。另一方面，I型干扰素可能介导免疫抑制作用，如在感染的情况下，病原体的慢性持续存在触发了I型干干扰素诱导的负调控途径(8,9). 最近的证据表明，在癌症相关的慢性炎症中也可能发生类似的负面影响，其中慢性I型干扰素激活的信号可能参与介导对治疗的抵抗(8,9). 在这里，我们回顾了关于I型干扰素信号在各种癌症治疗耐药中的作用的现有证据，并重点介绍了一些正在实验室和临床测试的克服耐药的方法。
I型IFN信令及其调制
I型干扰素信号及其调制最近已在别处详细审查(10,11). 我们在此强调了该途径的一些成分和调节器，它们可能会影响常见癌症治疗的结果。I型IFN家族包括IFN-β的单一亚型、IFN-α的多种变体和其他研究较少的变体，如IFN-ε、IFN-κ和IFN-ω(12). 虽然IFN-β由大多数细胞产生，但IFN-α主要由浆细胞样树突状细胞释放(13). 模式识别受体（PRR）识别微生物产物后，感染细胞分泌I型干扰素，其中包括识别损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式的跨膜Toll样受体（TLR）。除TLR外，诸如环状GMP-AMP合成酶（cGAS）、RIG-I样受体、MDA-5、DDX41和DAI等细胞质传感器可以识别病毒和肿瘤核酸(14). 一旦这些传感器被激活，它们就会与适配器蛋白相互作用，例如TIR-域适配器诱导IFN（TRIF）、MyD88适配器样（Mal）、线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）或STING(15). TRIF和MyD88招募泛素连接酶，然后激活激酶，而STING直接招募像TANK-binding kinase 1这样的激酶，而不需要泛素连合酶。这些激酶磷酸化IFN-调节因子3（IRF3）、AP-1和NF-κB，触发它们易位到细胞核中，在那里它们与IFN-β基因启动子的调节结构域结合(16). 另一方面，大多数IFN-α型的产生需要IRF7转录因子而不是IRF3的组成性表达(17).
在产生后，I型干扰素通过由IFNAR1和IFNAR2亚单位组成的跨膜受体发出信号。典型地，在与IFN结合时，IFNAR磷酸化并激活受体相关的Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（Tyk2），这随后导致胞浆中存在的信号转导子和转导激活子1和2（STAT1和STAT2）的磷酸化。激活后，这些蛋白二聚化，转移到细胞核并与IRF9结合形成STAT1-STAT2-IRF9复合物（ISGF3）(18). 然后，该复合物与IFN刺激基因（ISG）启动子区域中的IFN刺激反应元件（ISRE）结合，导致ISG转录激活，其中大部分有助于免疫刺激和抗病毒作用。STAT1同源二聚体可介导I型干扰素信号的非标准途径(19). 与其他细胞因子信号相关的STAT，包括STAT3、STAT4、STAT5A和STAT5B，也可以介导I型IFN信号和各种ISG的表达(13).
ISG负责各种免疫调节活动。PRR、JAK和STAT也是ISG，可能会重新强制IFN信号。I型IFN上调的ISG包括成熟MHC I类复合物表达所需的基因，如编码β2-微球蛋白。其他ISG，如SECTM1，可能在TCR激活后充当T细胞的共刺激配体。一些ISG，如IFITM蛋白、IFIT蛋白、GBP1、IFI6、IFI27、IRF1、IRF9、ISG20、MX1或MXA、OAS1、PKR、PML和毒蛇，具有直接抗病毒活性(20). 其中一些ISG，如MxA，现已被确定为癌症中的肿瘤抑制因子，而其他ISG在肿瘤微环境中的作用尚未明确。许多ISG，如CCL5、CXCL10、CCL3和CCL9，对淋巴细胞和单核细胞起化学吸引作用。也有各种具有促凋亡作用的ISG，包括TRAIL、Fas/FasL、XIAP相关因子-1（XAF-1）、OAS、ISG12（IFI27）和死亡激活蛋白激酶（DAP激酶）、磷脂紧急停搏酶（PLSCR1）和IRF(21). PLSCR1还编码一种蛋白，该蛋白为巨噬细胞提供信号，使其在肿瘤细胞凋亡后吞噬碎片，同时也是自噬的负调节因子(22). 其他ISG参与IFN信号的负调控，如USP18，其与IFNAR2的相互作用导致IFN-IFNAR结合稳定性降低(23). USP18还参与从底物中去除ISG15（ISGylation）(24)已知可促进I型干扰素的产生和分泌(25). 在其他ISG调节蛋白中，已知SOCS1和SOCS3对I型和II型IFN JAK-STAT信号通路都有负调节作用(11).
I型干扰素信号及其调节器的详细概述如图所示.
I型干扰素由感染细胞在模式识别受体（PRR）识别损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式时分泌，包括跨膜Toll样受体（TLR）、环状GMP-AMP合成酶（cGAS）、RIG-I样受体、MDA-5、DDX41和DAI。一旦这些传感器被激活，它们就会与适配器蛋白相互作用，例如TIR-域适配器诱导IFN（TRIF）、MyD88适配器样（Mal）、线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS）或STING。这些适配器蛋白间接或直接招募激酶，然后磷酸化IFN调节因子3/7，触发其转位到细胞核，在细胞核中与IFN-β/α基因启动子的调节域结合。在产生后，I型干扰素通过由IFNAR1和IFNAR2亚单位组成的跨膜受体发出信号。典型地，在与干扰素结合后，IFNAR磷酸化并激活受体相关的Janus激酶1（JAK1）和酪氨酸激酶2（Tyk2），随后导致胞浆中存在的信号转导物和转导激活物1和2（STAT1和STAT2）磷酸化。激活后，这些蛋白二聚化，转移到细胞核并与IRF9结合形成STAT1-STAT2-IRF9复合物（ISGF3）。然后，该复合物与IFN刺激基因（ISG）启动子区域中的IFN刺激反应元件（ISRE）结合，导致ISG转录激活，其中大部分有助于免疫刺激和抗病毒作用。一些ISG提供I型IFN信号的反馈抑制。I型干扰素信号的非正常途径可由STAT同型二聚体或非磷酸化STAT1-STAT2异二聚体介导，从而形成非磷酸化ISGF3（U-ISGF3）。U-ISGF3维持ISG的亚群，其产生导致DNA损伤抗性。磷酸化STAT3同源二聚体与GAS启动子结合产生的SOCS蛋白参与对I型干扰素信号的负调控。
常见癌症治疗和I型干扰素信号
细胞毒性治疗
长期以来，放射治疗（RT）一直用于各种癌症的治疗。除了其直接细胞毒活性外，RT通过免疫介导机制系统对肿瘤细胞的间接作用也有报道。1979年的一项研究表明，RT的疗效取决于宿主的免疫状态(26). 一些细胞毒疗法可能会导致死亡细胞释放肿瘤相关核酸和应激蛋白，从而激活免疫细胞中的TLR。最近出现的由几种抗肿瘤药物和放射治疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）概念与治疗特别相关，其特征是释放DAMP，促进免疫激活。此外，ICD过程中释放的HMGB1可能会激活TLR4。如上所述，这些信号促进1型干扰素分泌。
Burnette等人的一项研究首次揭示了I型干扰素在RT介导的肿瘤抑制中的重要性。研究表明，在小鼠黑色素瘤模型中，髓系细胞产生的I型干干扰素对RT介导肿瘤抑制后的肿瘤根除至关重要(27). 随后，在另一个临床前模型中证实了这些观察结果，该模型显示，辐射诱导的I型干扰素增加了CXCR3水平，这有助于肿瘤部位淋巴细胞的募集，表明I型干干扰素在辐射诱导的ICD中起作用(28). 利用肿瘤细胞中的诱导表达系统，本研究还表明，外源性注射IFN-α水平进一步增强了RT的疗效。在STING敲除小鼠和IFNAR1的条件敲除小鼠中进行的实验，证明DC中细胞溶质DNA感应通路的激活是诱导DC中I型干扰素反应所必需的。同一研究还表明，DC需要I型干扰素信号来激活CD8+T细胞实现治疗反应。STING和cGAS，而非MYD88或TRIF，被证明是辐射诱导I型干扰素应答能力所必需的。
在过去十年中，RT可以通过触发ICD增强对肿瘤的先天性和适应性免疫反应，局部辐射可以触发全身抗肿瘤效应，即所谓的“吸收效应”（ab scopus，即远离靶点）。虽然脱落效应在临床上的发生相对较少，但随着结合RT的新型免疫治疗策略的逐渐发展和使用，脱落效应在多种人类肿瘤的治疗中变得越来越重要(29).
与RT的情况一样，化疗的抗癌益处最初被认为仅仅是直接细胞毒性或细胞周期阻滞的作用。然而，过去10年的研究令人信服地表明，化疗也可以导致ICD，这可能会积极促进诱导治疗相关的抗肿瘤免疫反应。Casares等人表明，在小鼠体内注射阿霉素治疗的癌细胞在体外阻止了体内激发小鼠体内相同肿瘤细胞的生长，与诱导有效的抗肿瘤免疫反应一致(30). 临床上用作单一疗法或联合疗法的其他几种药物，如蒽环类药物（阿霉素、表柔比星、米托蒽醌、博莱霉素）和奥沙利铂也被证明能诱导ICD，而依托泊苷、丝裂霉素C和顺铂则不能诱导ICD(31). 有趣的是，某些药物诱导的免疫介导效应与临床上比其他药物更有效的化疗相关(32). 值得注意的是，蒽环类药物对ICD的诱导严格依赖于其在肿瘤细胞中促进IFN依赖性基因表达程序激活的能力，从而促进产生有效的抗肿瘤免疫反应(33).
事实上，由各种化疗和RT方案诱导的肿瘤和免疫细胞释放1型干扰素，可以通过自分泌和旁分泌激活干扰素信号通路，刺激对死亡肿瘤细胞相关抗原的适应性免疫反应。Sistigu等人通过ICD诱导剂在肿瘤细胞中显示了I型干扰素反应激活的关键作用，并证明蒽环类药物刺激肿瘤细胞中的TLR3，从而促进I型IFN信号通路(34). I型干扰素在化疗后1-4天由癌细胞产生，此时死亡细胞开始积聚。研究发现，阿霉素可增加多个ISG的转录水平，包括Rsad2、Mx2、OAS2、IRF7、IFIT2，有趣的是，还可增加PD-L1编码基因CD274的转录水平。当外源性提供IFN-α和-β时，也增强了非ICD诱导剂顺铂的治疗活性(34)表明I型干扰素和干扰素信号通路的激活可能导致类ICD效应。一种I型干扰素相关信号可以预测几个预后不良的独立乳腺癌患者队列对蒽环类化疗的临床反应。本研究还概述了IFN刺激的GTP结合蛋白MX1在介导蒽环类化疗疗效中的潜在相关性。事实上，MX1被蒽环类药物上调，其高表达水平与接受含蒽环化疗方案的乳腺癌患者的整体生存率更好相关(34). 这些观察结果表明，以I型干扰素信号激活为特征的“病毒模拟”反应是免疫原性化疗成功的先决条件，也是RT成功的潜在前提。
仅干扰素治疗
考虑到I型干扰素的促凋亡、抗血管生成和免疫调节作用，它们有望成为对抗恶性肿瘤和传染病的最终疗法。事实上，在白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等癌症的治疗中，与传统化学疗法相比，I型干扰素治疗最初被证明是成功的。在慢性粒细胞白血病（CML）中，20–30%的病例实现了完全的细胞遗传学反应，并观察到生存率增加(35). 然而，系统毒性和耐受性差严重限制了这些细胞因子的临床应用。有趣的是，干扰素在临床试验中又为慢性粒细胞白血病卷土重来。最近的一项研究调查了接受IFN-α治疗的慢性粒细胞白血病患者，发现与接受靶向治疗的患者相比，完全分子反应延长，这是慢性粒细胞白血病治疗中备受追捧的目标，复发风险非常低(36). 作者将这些观察归因于干扰素诱导白血病干细胞的细胞介导免疫激活，这是伊马替尼所未见的特征。其他临床试验表明，与单独使用伊马替尼相比，干扰素-α与伊马替尼联用对这些患者更有效(37–39).
在乳腺癌小鼠模型中全身施用I型干扰素显示，通过NK细胞的抗肿瘤功能，肿瘤进展和骨转移减少，无转移生存期延长(40,41). 然而，在临床上，I型干扰素治疗乳腺癌、黑色素瘤和肾癌在临床反应和耐受性方面表现出中等成功。此外，对于乳腺癌，IFN-α和IFN-β的组合已经在许多随机试验中进行了测试，因为这些药物可以上调肿瘤细胞中的雌激素受体（ER）(42). ER阴性患者中可能的ER上调被认为能够将其转化为靶向治疗的应答者，但结果有所不同。有趣的是，在相同的联合用药中，与IFN-α相比，IFN-β与他莫昔芬和维甲酸的联合用药显示出更好的应答率，这表明在一些乳腺癌患者的临床环境中，IFN-α可能是一种比IFN-α更好的抗癌剂(43).
上述与全身注射干扰素相关的副作用包括恶心、疲劳、发烧、头晕，这些可以通过预防性的对乙酰氨基酚来控制(44)抑郁等更严重的神经精神症状，即使使用抗抑郁药物也难以控制(45)，使干扰素成为一种不太理想的治疗选择。其他限制全身干扰素治疗效果的因素包括由于系统半衰期短而导致的生物利用度有限(46). 因此，由于与全身给药相关的毒性以及在最大耐受剂量下的有限疗效，不同癌症类型对I型干扰素治疗的总体反应不太理想，因此需要采取毒性更低、更有效的给药策略。
已证明IFN聚乙二醇化可有效解决半衰期和生物利用度问题(47)通过提供更长的半衰期和持续稳定的药物活性状态。事实上，聚乙二醇化I型干扰素在不同的临床前癌症模型中显示出疗效(48,49). 最近，聚乙二醇化干扰素-β在卵巢癌和胃癌细胞异种移植小鼠的动物模型中显示出显著抑制腹膜血管通透性(50). 然而，在临床环境中，与在慢性病毒感染患者中观察到的情况不同，聚乙二醇化I型干扰素的使用与有限的益处相关。研究聚乙二醇化干扰素-α辅助治疗手术切除的III期黑色素瘤；在7.6年的中位随访中，无复发生存率有显著但适度的改善，但在总生存率或无远处转移生存率方面没有观察到明显的改善。亚组分析表明，聚乙二醇化干扰素-α佐剂的益处可能仅限于显微淋巴结转移患者组，而在该组中，原发性溃疡患者受益最大。关于耐受性，37%的患者因毒性有限而停止辅助治疗(51). 最近，一项包括IIA-IIIB期皮肤黑色素瘤切除患者的随机III期试验表明，聚乙二醇化IFN-α并没有改善IFN的预后。值得注意的是，由于毒性，聚乙二醇干扰素α终止治疗的患者比例较高(52).
作为一种降低系统毒性并以肿瘤靶向方式传递IFN-α的替代方法，我们开发了一种基于基因和细胞的治疗方法，其中我们对造血祖细胞进行工程设计，使IFN-α转基因的表达仅限于其单核子代，包括肿瘤浸润的巨噬细胞。这些表达IFN-α的巨噬细胞在小鼠嵌合中激活了固有和适应性免疫细胞，并且在小鼠和人源化小鼠乳腺癌模型中疾病进展受到抑制，没有明显的毒性迹象(53–55).
免疫检查点抑制剂治疗
虽然放疗、化疗和手术是癌症治疗的传统选择，但免疫疗法在过去十年中彻底改变了癌症治疗。免疫治疗的基准已由免疫细胞凝集素抑制剂（ICI）细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡-1（PD-1）阻断抗体确定。嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗是免疫治疗列表中最近添加的一种疗法，由于其新颖性和主要用于治疗血液恶性肿瘤的疗效，它正在成为头条新闻。
抑制性免疫检查点分子是免疫系统的重要调节器，专门控制T细胞激活水平，以避免过度炎症并确保自我耐受。免疫检查点CTLA-4仅在T细胞上表达，通过抵消T细胞共刺激受体CD28的活性调节T细胞早期激活。CTLA-4和CD28共享APC表达的相同配体CD80和CD86。T细胞的完全激活需要CD28与CD80和CD86的结合。CTLA-4的上调通过从CD28结合中分离CD80和CD86来抑制T细胞活化。虽然CTLA-4是第一个临床应用的免疫检查点，但PD-1/PD-L1轴最近获得了更高的兴趣。与CTLA-4信号传导类似，PD-1通过与配体结合来调节T细胞激活，称为程序性死亡配体-1和-2（PD-L1和PD-L2）。PD-1的高持续表达是疲惫的T细胞的特征，这些T细胞经历了高水平的刺激或经历了次优的CD4 T细胞帮助(56).
在癌症和持续感染中，长期接触抗原的T细胞会上调抑制性检查点分子，从而削弱其效应器功能，从而使疾病逃避抗肿瘤免疫并最终进展。这些耗尽的T细胞无法对持续存在的肿瘤和病原体发挥最佳的效应功能。通过阻断CTLA-4和PD-1与其由肿瘤细胞或抗原呈递细胞（APC）表达的配体的相互作用，可以至少部分恢复耗尽的T细胞的效应器功能，以提供保护性免疫。这种阻断由靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的单克隆抗体提供，其广义术语为“免疫检查点抑制剂治疗”
靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的单克隆抗体已被批准用于临床治疗非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤、默克尔细胞癌、霍奇金淋巴瘤和各种其他恶性肿瘤(57). 尽管PD-1/PDL-1单药治疗15种以上癌症已被证明有效，但临床疗效很少超过40%，并且观察到大量的部分和无应答者(58). 同样，FDA批准的抗CTLA4依普利单抗仅对20%的转移性黑色素瘤患者产生显著的生存益处(59). 这可能是由于肿瘤固有遗传和表观遗传因素导致的原发性耐药性。然而，应答者也可以在初始应答后获得对治疗的抵抗。
ICI的疗效取决于通过增强靶向肿瘤细胞的CTL活性或数量来增强免疫反应。I型干扰素通过自分泌和旁分泌机制，在促进抗肿瘤免疫反应所需的先天性和适应性免疫激活中起关键作用(60). 干扰素促进B细胞的存活、免疫球蛋白类别转换、CD8+T细胞增殖、树突状细胞（DC）的细胞毒性和活化，在启动适应性免疫反应中起着至关重要的作用。此外，干扰素通过提高NK细胞存活率、调节活化和抑制受体的表面表达以及通过诱导IL-15的产生来增加NK细胞的细胞毒性。最后，I型干扰素介导的STING通路细胞溶质后DNA传感激活是维持T细胞炎症肿瘤表型的关键因素之一(61). 该途径的激活有助于激活Batf3+树突状细胞是抗原提呈和T细胞效应器功能的中枢。鉴于干扰素在控制大多数免疫细胞的成熟存活和激活方面的多效性活性，它们有望在介导ICI的治疗反应中发挥重要作用。同时，如下文所述，对抗免疫系统内的调节机制以及慢性接触I型干扰素所介导的调节机制，例如上调抑制性检查点分子，可能会对ICI的抗肿瘤疗效产生负面影响。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法的特点是比检查点抑制剂更具针对性。他们依赖于通过嵌合抗原受体（CAR）的表达将T细胞功能重新定向为肿瘤特异性抗原。CAR由用于抗原识别的免疫球蛋白的可变片段组成，与T细胞激活（CD3ζ）和共刺激（CD28、CD137和CD134）细胞内信号结构域相关(62). T细胞来源于患者，在实验室中经过修饰以表达抗原特异性CAR，然后再注入患者体内。抗原识别后，T细胞被激活并最终溶解目标肿瘤细胞。CAR-T细胞在各种血液恶性肿瘤，特别是B细胞急性淋巴细胞白血病中表现出显著的前景，具有极高的缓解率(63). Katlinski等人的工作证明了I型干扰素途径在调节CAR-T细胞疗效中的重要性。他们测试了CAR-T淋巴细胞对抗正常和下调IFNAR小鼠淋巴细胞产生的纤维蛋白原激活蛋白（FAP），并表明IFNAR1下调CTL会降低其活性，从而影响其在肿瘤微环境中的功能(64). 来自IFNAR1下调小鼠的CAR-T细胞对小鼠结直肠癌的治疗效果也较差，这种效果依赖于p38α，p38α是一种参与IFNAR1-配体非依赖性下调的激酶(64). 这些发现保证了对CAR-T细胞治疗仍然无效的实体肿瘤中I型信号的进一步探索(65).
溶瘤病毒治疗
溶瘤病毒（OV）是一类新型的治疗药物，通过选择性杀伤肿瘤细胞和诱导全身抗肿瘤免疫来刺激抗肿瘤反应。这些病毒可以选择性地靶向并杀死癌细胞，而不会对周围的正常组织造成损害。OV主要有两种类型。由于对抗病毒途径的敏感性增加或对致癌途径的依赖性，第一类病毒优先在癌细胞中复制，但在正常人类细胞中不复制，包括痘病毒和副粘病毒。另一种OV类型是通过基因工程，通过突变阻止正常细胞（而非癌细胞）的复制，包括腺病毒（Ad）、单纯疱疹病毒（HSV）和水泡性口炎病毒（VSV）。
几项研究表明OVs在治疗各种癌症方面的疗效。迄今为止，两种溶瘤病毒已被批准用于临床E1B公司-中国批准用于头颈癌的缺失型腺病毒(66)和Talimogene Laherparepvec（T-Vec），一种基于HSV的病毒，已批准用于欧洲、澳大利亚和美国的黑色素瘤(67). 然而，使用这些病毒进行治疗会产生副作用，患者会产生耐药性(68). 因此，新一代OV目前正在临床前研究和II或III期临床试验中进行测试(69)VSV是研究最多的类型之一。OV治疗对于I型干扰素的可能参与尤其有趣，因为这种治疗的成功在很大程度上取决于癌细胞中经常发现的功能失调的干扰素信号的存在，因为这些病毒容易受到干扰素介导的抗病毒活性的影响。这是OV的一个显著特征，在上述所有其他治疗方法中都不存在。各种研究提供了“概念证明”，这些研究表明病毒的溶瘤特性与癌细胞中有缺陷的IFN信号相关。特别是，Hummel等人表明HSV-1可以破坏小鼠乳腺癌，这些癌在产生干扰素方面有缺陷，并且对干扰素有直接反应(70). 其他研究报告了干扰素途径成分（包括干扰素受体）被击倒或阻断后，癌细胞对VSV诱导的癌细胞死亡的敏感性增加(71)、IRF5和IRF7(72)在肿瘤细胞中。
对I型干扰素的耐药性机制
除了从功能失调的IFN信号转导中受益的OV治疗外，其他需要主动IFN信号传导以激发抗肿瘤活性的治疗方法可以产生两种主要形式的抵抗：（i）沉默IFN信号通路或（ii）阻断主动IFN信号通路作用的反调节机制。
沉默I型干扰素信号将抑制干扰素对肿瘤或免疫细胞的直接作用，例如抑制细胞增殖。然而，它也会影响IFN诱导的肿瘤细胞与免疫系统之间的串扰，从而间接损害有效的抗肿瘤免疫反应。反调节机制主要见于免疫系统，源自调节和控制过度炎症和免疫反应的正常生理机制。
由于干扰素对各种癌症治疗的疗效至关重要，因此对I型干扰素的一般耐药机制可以确定并解释其他治疗（如细胞毒治疗或免疫治疗）的几种耐药模式。
IFN信号丢失引起的电阻
对干扰素疗法的耐药性
下调IFNAR1
免疫细胞和肿瘤细胞中IFNAR1的下调作为癌症中对IFN抵抗的一种机制，在这方面可能理所当然地获得了最大的兴趣，因为细胞表面IFNAR1-水平是I型IFN抗增殖作用的关键(73). IFNAR1的降解是由泛素化引起的，E3泛素连接酶促进了泛素化，而E3泛碱连接酶与IFNAR1中的磷酸化丝氨酸结合。这些丝氨酸残基的磷酸化被证明是由血管内皮生长因子触发的(74)，缺氧(75,76)以及促炎细胞因子TNFα、IL-1和IL-6(76)，这些因素都存在于TME中。病毒诱导的未折叠蛋白也刺激IFNR1的丝氨酸磷酸化，最终导致其下调(77)，TME在许多癌症中的一个显著特征[由Vanacker等人评论(78)]. 最近，Katlinski等人观察到，与正常人结肠细胞类型相比，人类结肠腺癌的所有细胞类型中IFNAR1的全部或部分缺失(64). 使用IFNAR1泛素化和降解缺陷的小鼠，该研究表明，IFNAR1的下调通过改变IFN诱导基因的表达刺激肿瘤发生，包括Irf7、Ifit2、Mx2、Usp18在T细胞中也观察到IFNAR1的下调，其通过抑制IL-2途径在TME中表现出较弱的存活。黑色素瘤也有类似的观察结果(79). IFNAR1下调不仅导致对IFN单一疗法的耐药性，而且还与化疗耐药性相关(80)和免疫抑制剂治疗(64)（见下文）。
SOCS蛋白上调
SOCS蛋白也与I型IFN信号的沉默有关。癌细胞可以上调SOCS1和SOCS3蛋白的表达，导致IFN诱导的STAT1磷酸化下降(81). 事实上，实验性SOCS1和SOCS3过度表达导致I型IFN无应答，而它们的抑制则会重新增强ISG、IFIT2和ISG-15的应答和表达。一致地，SOCS1的沉默增加了神经内分泌肿瘤细胞对I型IFN的敏感性(82). SOCS1 mRNA还与慢性粒细胞白血病患者对IFN-α的细胞遗传学反应较差和中位无进展生存期较短有关(83). 同样，SOCS3的沉默增加肾细胞癌对干扰素的敏感性(81). 然而，这两种蛋白在某些癌症类型中也会增加对干扰素的敏感性。是什么决定了这种相反的效果还不清楚(84).
Jak-STAT信号调制
各种研究发现，Jak-STAT信号成分在I型干扰素抵抗中的作用存在差异。不同的成分似乎在不同的细胞背景和不同的肿瘤类型中发挥作用。前列腺癌细胞系中JAK1表观沉默导致IFN-α无应答(85). STAT2缺失和ISGF3介导的基因激活缺陷与对IFN-α诱导的凋亡的抵抗有关(86). 随后，ISGF3缺陷导致肝癌对IFN-α产生耐药性，这是由于p48-ISGFγ蛋白的缺失所致(87). 对IFN-α耐药的CML患者中STAT1表达缺失(88). 此外，据报道，STAT5在IFN-α耐药的黑色素瘤细胞和晚期黑色素瘤病变中过度表达(89). 一项研究表明，肾细胞癌细胞中Stat1、Tyk2和Jak1表达缺失和Jak-Stat激活缺陷与对IFN-α的抵抗有关，而IFNAR1和SOCS3蛋白与之无关(90).
IRF基因沉默
I型干扰素治疗的成功在很大程度上取决于干扰素的免疫调节特性，而干扰素主要由IRF7调节。抑制IRF7调节基因被证明对乳腺癌骨转移的诱导至关重要，而肿瘤细胞中IRF7的恢复或干扰素的施用，减少了NK和CD8小鼠的转移+T细胞依赖方式(91). 同样，IRF7的过度表达可减少前列腺癌小鼠模型的骨转移(92). IRF5的缺失也被证明与癌症的疾病分期和转移相关，并可能构成晚期肿瘤对IFN治疗耐药的另一种机制(93).
miRNAs的过度表达
与I型干扰素耐药性相关的其他因素是miRNAs。Tomimaru等人表明，在肝细胞癌（HCC）中过度表达的miRNA-21可以诱导对IFN-α的耐药性。在干扰素-α联合化疗无应答者中，miRNA-21的表达也较高(94). 根据这些结果，Tomokuni等人对肝癌细胞及其IFN-α耐药克隆中的miRNAs进行了全面的表达谱分析，发现miR-146a也可以抑制这些细胞对IFN-α的敏感性(95). 有趣的是，这些miRNA也被证明能诱导化疗耐药(96).
因IFN信号丢失而产生的ICI抗性
尽管基于免疫检查点的免疫疗法具有变革潜力，但并不是所有患者甚至所有癌症类型都能看到批准适应症的前期临床益处。此外，对这些药物的耐药性仍然是限制ICIs疗效的相关因素。最近的研究表明，I型IFN信号传导受损是ICI疗法获得性耐药性背后的机制之一。在ICIs存在的情况下，IFN信号的下调将被证明对肿瘤有益，因为阻断抑制性检查点通路可防止T细胞耗竭，而减少IFN信号则会减少抗原提呈和T细胞的进一步激活。
最近在接受抗PD-1治疗的患者中发现了获得性耐药性的这种优雅机制。Zaretsky等人对四名黑素瘤患者的肿瘤组织进行了分子分析，这些患者对服用PD-1抑制剂pembrolizumab 6个月后出现复发的初步客观反应(97). 其中，两名患者在复发肿瘤中显示JAK1和JAK2编码基因的功能缺失突变，而这些基因在治疗前并不存在。当测试这些突变的功能效应时，作者发现在JAK2突变的情况下，干扰素γ（IFN-γ）的功能反应完全丧失，而干扰素α和β（IFN-α和β）的功能响应没有丧失，而在JAK1突变的情况下，对所有三种干扰素都有耐药性(97).
还描述了一例因IFN-γ信号传导缺陷而对PD-1和CTLA-4阻断产生原发性耐药性的病例(98). 此外，在抗CTLA4治疗无效的黑色素瘤患者中，IFN-γ途径基因IFNGR1、IFNGR2、JAK2、IRF1、IFIT1、IFIT3、MTAP、miR31的缺失以及抑制基因SOCS1和PIS4的扩增也已被证明。有趣的是，在这些患者中也可以看到IFNA和IFNB基因的缺失，但其功能意义尚未测试(59). 在对PD-1阻断产生耐药性的肺肿瘤中也发现了IFNAR2的错义突变以及IFN-γ信号通路基因的突变(99). I型和II型干扰素途径重叠基因的丢失和突变以及IFNA和IFNB的丢失可能表明I型干扰物在抗ICIs中的作用，需要进一步研究。
干扰素抗性和OVs
与其他疗法不同，对干扰素的耐药性有助于卵巢病毒的治疗效果。一项关于HCC细胞的研究强调了I型干扰素在OVs耐药性中的作用，其中因IRF3通路失调而导致的I型干干扰素信号受损使人容易感染VSV(100). 在另一项研究中，在一组侵袭性胰腺导管腺癌细胞系上测试了VSV，5个细胞系显示对VSV的耐药性不仅对IFN-α治疗敏感，而且能够分泌IFN-β(101). 随后，我们发现耐药细胞和敏感细胞之间的IFNAR表达没有差异，但ISG、MxA和OAS的表达存在很大差异，耐药细胞显示这些基因的高表达水平(102). 其他研究也显示了这些ISG在介导OVs耐药性中的作用(103,104). 最近的一项研究报告了MX1基因下调导致肿瘤细胞对VSV敏感性增加(105). PML基因也与卵巢病毒的耐药性有关(106)而其他ISG的作用在很大程度上仍有待探索。
慢性接触干扰素导致的耐药性
慢性接触干扰素导致的ICI耐药性
Benci等人表明，长期接触IFN-γ（但不是I型IFN）后，B16黑色素瘤细胞对ICI具有STAT1依赖性抵抗状态，与ISG IFIT1和MX1的表达相关(107). 作者在接受RT和CTLA-4治疗的患者和小鼠中显示了PD-L1依赖性和独立性耐药机制。IFNAR敲除研究表明，I型IFN信号传导是维持对PD-L1阻断的抵抗所必需的，但不是诱导的，但确切的潜在机制尚不清楚(107). 这些报告似乎与Zaretsky等人报告的观察结果相矛盾(97)但强调了时间在评估功能性反应中的重要性。本研究表明，消融B16细胞上的干扰素信号只会在延迟CTLA-4和PD-1双重治疗时增强耐药性。该研究还表明，延迟对肿瘤细胞施用JAK抑制剂或消融IFN受体可促进耐药黑色素瘤和乳腺癌对ICI的完全反应，再次证明了联合治疗中时间表的重要性(97).
值得注意的是，已证明1型干扰素上调肿瘤细胞中免疫检查点分子PD-L1的表达。基于这一前提，最近的一项研究调查了PD-L1是否可以参与消除干扰素介导的毒性。PD-L1降低但未完全消除干扰素的细胞毒性，并通过与I型干扰素信号通路的抑制性串扰，特别是通过抑制STAT3的上调来保护细胞(108). 肿瘤细胞中PDL-1的表达也与放射抗性有关(109). Katlinski等人还表明，虽然下调TME细胞毒性淋巴细胞中的IFNAR1可以导致免疫抑制环境，但稳定的IFNAR1也会导致肿瘤细胞PD-L1的表达增加(64). 总之，这些发现表明，持续暴露I型干扰素可能导致肿瘤细胞表达PD-L1，然后可能通过与PD-1的相互作用促进免疫抵抗+免疫效应器。然而，这一假设仍未得到验证。鉴于干扰素与PD1/PDL-1轴之间的相互作用在过去几年中被提到了前沿(110)，IFN参与PD1/PDL-1介导的免疫细胞抑制，从而参与对检查点抑制剂的抵抗仍然是可能的。
干扰素抗性和RT
Khodarev等人报告了通过多次暴露于放射敏感性亲本肿瘤的放射治疗，分离出放射抗性鳞状细胞癌（SCC）(111). 通过比较敏感和耐药肿瘤的基因表达谱，25个属于干扰素诱导途径的基因得到了差异表达。值得注意的是，STAT1是耐药肿瘤中表达最高的基因，转染STAT1的敏感细胞产生了抗辐射性。虽然STAT1激活是触发抗肿瘤免疫反应所必需的，因此STAT1缺陷可能会阻止抗肿瘤免疫的诱导，但持续的STAT1活化可能与治疗抵抗有关，就像RT的情况一样，一项针对耐药短链氯化石蜡的研究得出结论，STAT1在适应于持续暴露于IFN的肿瘤中过表达，从而筛选出对IFN介导的细胞毒性和RT效应具有耐药性的肿瘤克隆(112). 然而，这些观察背后的机制并未被探讨。与这些发现一致，乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤细胞显示，与单剂量RT相比，用多个分次剂量治疗时，多个IFN相关基因过度表达，包括STAT1(113).
在这些报道之后，发现了由36个基因组成的IFN相关DNA损伤抗性标记（IRDS）。在34个接受辐射治疗的NCI60细胞系中，IRDS特征基因包括与耐药性相关的前25%的基因，这表明IFN应答基因与RT耐药性之间存在关联+乳腺癌在乳腺切除术和辅助放疗后复发(114). 由8个IRDS基因STAT1、IFI44、IFIT3、OAS1、IFIT1、ISG15、MX1和USP18组成的表达特征也可以预测胶质母细胞瘤放疗后的不良预后(115). IFN-β的直接作用是通过未磷酸化的STAT1和IRF9上调这些IRDS基因的表达，从而引起对DNA损伤和RT的抵抗(116).
干扰素耐药性与化疗
与RT的观察结果类似，慢性炎症和持续I型干扰素刺激也可能导致化疗耐药，正如慢性病毒感染所证明的那样(8). 事实上，已发现IRDS基因特征可导致对化疗和RT产生耐药性(114). 额外的筛查研究表明，STAT1的上调以及IRDS信号中包含的一些ISG在阿霉素耐药细胞中也上调(117). I型干扰素信号在抵抗这些治疗中的作用的这种二分法可能是由于I型干酪根下游信号的激活，这是由长时间接触后激活的未磷酸化STAT1和U-ISGF3驱动的，因为未磷酸化的STAT1（而非磷酸化的TAT1）上调的基因与IRDS重叠(19). 然而，这些发现需要进一步和直接的调查体内在临床前模型和患者样本中。
最近的一项研究发现，属于IRDS特征的基因与长期刺激CD95后乳腺癌细胞中上调的基因之间有很强的相关性(118)是干细胞的诱导物(119). 获得干细胞特征是一种被广泛接受的机制，通过这种机制，癌细胞对RT的敏感性降低(120)和化疗(121,122). 本研究表明，CD95诱导的干细胞需要I型干扰素（但不是II型干扰物），这是通过STAT1的磷酸化和活化以及STAT1靶点PLSCR1、USP18和HERC8的上调实现的。在CD95预处理的腔状乳腺癌细胞系中阻断IFNAR1和IFNAR2可抑制CD95诱导的STAT1磷酸化，并诱导干细胞标记物SOX2(118). 这表明了干扰素信号可能诱导对RT产生耐药性的潜在机制。另一项研究表明，基质和基底乳腺癌细胞之间RNA的外体转移激活了STAT1依赖性抗病毒信号，从而促进了耐药肿瘤干细胞的生长，也与IRDS表达相关(123). 然而，这些观察结果可能因癌症类型或亚型而异，因为最近研究表明IFN-β信号转导在三阴性乳腺癌亚型中抑制癌干(124). 因此，需要进一步研究以了解I型干扰素如何在这种情况下诱导相反的作用(124).
STING细胞溶质途径在促进干扰素诱导的耐药性中的作用最近已被证明在乳腺癌经基因毒性化疗药物（如mafosfamide）治疗后的再生中(125). STING通路通常在免疫细胞中激活以应对感染，这项研究表明，化疗可增强暴露于遗传毒性应激的乳腺癌细胞系中该通路的激活。这些发现证实了I型干扰素途径在化疗反应中导致癌细胞ISG表达上调中起着重要作用，并证明STING途径也有助于STAT1激活介导的I型IFN的产生(125). 在短期接触化疗后，肿瘤细胞呈现出缓慢循环、休眠和耐药的群体。研究表明，治疗20天后，这些细胞群在细胞周期恢复后形成了不断增长的集落。mafosfamide治疗乳腺癌细胞后STING的沉默延迟了存活细胞生长集落的出现，表明STING/IFN/STAT1通路是化疗基因毒性应激后癌细胞存活和再生长的细胞机制(125). 有趣的是，这项研究确定了IRDS标记中未包含的ISG之一PARP12是STING介导的癌症再生和耐药性的下游促发因子。已知该蛋白在抗病毒反应中发挥作用，但其对肿瘤存活影响的机制尚不清楚。
综上所述，现有数据表明，I型干扰素信号的激活对检查点抑制剂和细胞毒疗法的疗效至关重要，但这种信号的长期激活和低水平的可用性也可能导致对这些疗法的耐药性。
结论
I型干扰素信号是大多数抗癌治疗的核心，无论是新的还是旧的。由于该途径成分的突变和该途径的慢性激活都可能对疗效有害，因此在开始特定治疗之前评估干扰素特征基因可能有助于定制治疗。例如，最近使用的IRDS评分策略将ISG表达较高的乳腺癌和肺癌患者确定为化疗和放疗反应较差的患者(137). 事实上，即使仅使用干扰素治疗也可能对这些类型的患者有害。能够暂时阻断干扰素信号的策略，最好是仅在癌细胞中，可能有助于限制慢性接触干扰素并恢复治疗反应。
另一方面，如上所述，阻断I型干扰素信号可能通过下调MHC I类分子，使癌细胞对其他治疗（例如抗PD1治疗）产生耐药性(149). 因此，在准确选择的病例中，抑制阻断IFN通路应该是治疗选择。旨在阻断或激活I型干扰素信号的治疗时机和持续时间是设计新治疗方案时需要考虑的更相关参数。I型干扰素参与癌细胞和TME之间相互作用的复杂性需要进一步研究，以更准确地确定各种肿瘤环境中合适的治疗靶点。此外，为了微调组合疗法，我们需要更好地了解I型干扰素途径如何与TME中的其他炎症途径相互作用。还需要确切了解各种ISG在TME中的作用。它只是一种ISG蛋白，负责治疗效果还是必须是决定患者预后的标志物？此外，这些ISG的功能在治疗过程中是如何变化的，在这种情况下它们是否会导致干细胞增多？
此外，尽管I型干扰素途径的各种成分在临床上是靶向的，但关于这些疗法如何影响干扰素下游成分，从而在肿瘤细胞信号传导中产生反作用的信息却很少。不同癌症中肿瘤细胞和异质免疫人群之间的动态交互增加了复杂性。现在我们已经意识到，I型干扰素信号的慢性激活可能会导致许多癌症的“适应性抵抗”，因此更迫切需要对这些影响进行更详细的研究。总之，各种抗癌治疗失败的原因可能在于围绕I型干扰素信号、其功能、串扰、突变、暴露时间和持续时间等基本问题，现在可能是时候深入研究这种令人困惑的情况了。
作者贡献
RD和RM构思了审查。MB搜索了文献并起草了手稿。RD和RM对文献进行了批判性评估，编写并批准了手稿的最终版本。
利益冲突声明
作者声明，该研究是在没有任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。
脚注
基金。本研究得到了国家卫生和医学研究委员会（APP1083747 to RM）、国家乳腺癌基金会（IIRS_18_047）、昆士兰癌症委员会（APP1145758）、脑瘤慈善机构（495168）、脑基金会、治愈脑癌基金会的资助（to RD and RM）。
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