1.简介
肥胖是复杂心血管疾病发生的主要影响因素。许多对人类的研究表明，肥胖与基因和环境因素之间的相互作用有关。1肥胖被定义为热量消耗和能量消耗之间的不平衡。一些蛋白质与这种能量失衡有关，例如脂肪因子，脂肪组织产生的蛋白质。瘦素（LEP）是最重要的脂肪因子之一。2
瘦素是一种内分泌激素，是长链螺旋细胞因子家族的成员。它有多种作用，如调节食物摄入、能量消耗、体重和免疫反应。三LEP效应由其受体（LEPR）介导，该受体位于中枢神经系统和其他组织，包括脂肪细胞和内皮细胞。4
许多研究表明，LEP和LEPR基因的一些多态性可能与肥胖、代谢综合征和糖尿病的病理生理学有关。5,6,7,8
据报道，成人和儿童的循环LEP水平与身体肥胖相关9肥胖者LEP水平的高值被认为表明LEP抵抗。10
基于LEP和LEPR多态性与不同人群肥胖和LEP水平相关的相互矛盾的结果，我们旨在研究LEP中的两个SNPs（单核苷酸多态性）（−2548 G/A（rs7799039）和3′UTR A/C（rs11761556））与LEPR rs1137101（Gln223Arg）和rs1137100（Arg109Lys）中的两个SNPs之间的关系突尼斯志愿者的瘦素水平和肥胖。
4.讨论
肥胖是一种多因素疾病，许多因素可能与遗传、代谢和环境有关。很明显，肥胖的特点是瘦素水平高。22瘦素是一种脂肪细胞衍生的激素，通过下调刺激摄入食物的食欲肽和上调厌食肽来充当饱足信号。许多机制可能有助于瘦素水平的改变。23
人体LEP循环水平与肥胖相关9高瘦素水平与较高的脂肪量增长密切相关24以及减肥困难。25其作用通过瘦素受体发生，瘦素受体由LEPR公司基因。复杂的瘦素受体是控制肥胖发展的调节途径之一。26
肥胖者血浆瘦素水平显著升高，27同样，我们检测了肥胖和非肥胖受试者的瘦素水平及其与突尼斯志愿者LEP和LEPR多态性的关系。
肥胖组的瘦素浓度（41.6[0.05‐148.8]ng/mL）与Oksanen等人报告的类似28芬兰肥胖女性（45.5±1.5 ng/mL）和Okudan等人22（32.03±22.69 ng/mL），但高于Jürimäe et al29对照组为19.0±13.3 ng/mL，肥胖受试者为21.5±21.5 ng/mL。在韩国，对照组女性的瘦素水平为7.79±3.83 ng/mL，肥胖组为12.59±8.59 ng/mL。22,28,30
瘦素被认为是通过刺激黑素皮质素的出现而减少食物摄入的关键因素，导致下丘脑激素α黑素细胞刺激激素（α-MSH）的增加。α‐MSH虽然与其下丘脑受体MC4结合，但会减少食物摄入。随后，瘦素抑制食欲神经元型下丘脑神经肽Y/促尿相关蛋白的活性。低水平的瘦素会对这一机制造成一些破坏，导致食物摄入增加，从而导致肥胖。31
此外，我们报告血清瘦素水平与WC显著相关(P（P）<.001），但不适用于BMI(P（P） = .866). 因此，在我们的人群中（而非普通肥胖），LEP似乎是内脏脂肪质量值的更好标记。
事实上，Montazerifar等人32表明腹部肥胖患者的瘦素水平显著高于非腹部肥胖患者或对照组。这一结果与之前的报告部分一致。22,33,34
其他研究表明，内脏肥胖与肥胖的关系更大35,36并解释了来自内脏脂肪组织的其他因素，如炎症介质，可能有助于体脂分布对肥胖和其他心血管疾病的影响。
在我们的研究中，我们发现瘦素血清水平与HOMA‐IR之间存在显著相关性R（右） = 0.367 (P（P） < .001). 沿着同样的路线，Wauters等人37和Motawi等人38据报道，与非糖尿病对照组相比，肥胖和糖尿病受试者的瘦素浓度显著升高。Karacabey K认为肥胖会导致胰岛素抵抗，39胰岛素刺激瘦素的表达；事实上，肥胖和2型糖尿病患者的血清瘦素水平也有增加的报道。40瘦素分泌可能会干扰糖代谢和胰岛素敏感性，导致血糖失衡。
我们发现瘦素水平与HDL‐C显著相关，R（右） = 0.212 (P（P）=0.004），Ogawa等人之前报告了相同的结果。41这种与HDL‐C的相关性可以用TG降低来解释；在肝脏中，LEP减少糖原分解并增加脂肪酸的β-氧化。42,43
在我们的人群中，我们的目的不仅是研究瘦素水平与肥胖的关系，而且是通过LEP和LEPR基因的一些多态性来验证这种关系。
我们发现−2548 G/a和223 Q/R多态性与肥胖显著相关，但与瘦素浓度无关。
文献中关于LEP−2548 G/A多态性与肥胖之间关系的数据存在争议。据报道，在不同人群中，这种多态性与肥胖之间存在显著关联。5,44,45,46但是，非洲和罗马尼亚人口也出现了负面结果。19,47
此外，LEP变异体−2548 G/A和瘦素水平一直存在争议；在健康的希腊个体中，发现LEP−2548 G等位基因通过脂肪量和性别之间的相互作用与血清瘦素水平增加相关。48相反，在土耳其人口中，Sahin等人45证明LEP−2548 AA或AG携带者的瘦素浓度显著高于−2548GG基因型，45这些结果也在法国人群中发现。44这些不同的结果可以用LEP−2548 G/A多态性与LEPR、脂联素或其他基因多态性的许多相互作用、样本大小或种族差异来解释。
−2548 G/A多态性位于LEP基因5′启动子区域，提示该区域可能含有脂肪细胞中的转录抑制因子。49事实上，龚等人49描述了位于LEP启动子（−2514至1545）上的两个重复序列（MER11和Alu），这两个序列容易调节基因表达。后来在重复序列水平上对转录因子SP1的鉴定表明，LEP的表达是在序列MER11水平上插入该元素的结果。50多态性−2548 G/A位于已知的SP1连接位点（2539）附近，这可能解释了LEP转录调控中的潜在含义，即与序列MER11中另一个功能多态性的连接不平衡。50
Gln223Arg（223Q/R）的LEPR变异体与肥胖之间的联系一直存在争议。然而，据报道，在不同的高加索人群中存在显著的相关性。51,52,53在希腊的一个人群中，LEPR Q223R多态性不仅与肥胖有关，还预测了身体成分的微小变化。54
在我们的研究中，我们没有发现223 Q/R多态性与瘦素浓度之间有任何显著关联；这与冈田等人55他们研究了136名肥胖儿童。
相反，Riestra等人56结果表明，Gln223Arg（223Q/R）多态性仅与女孩的高血清瘦素水平和BMI相关。墨西哥对55名肥胖者和48名非肥胖者进行的研究表明，Gln223Arg（223Q/R）多态性在胰岛素水平、体脂百分比和血清瘦素水平较高的个体中更为普遍。Guizar‐Mendoza等人57据报道，Gln（谷氨酰胺氨基酸）载体中的心脏交感神经活性和瘦素水平较高。LEPR Gln223Arg（223Q/R）多态性与绝经后高加索女性低瘦素水平相关。58最近，Marginan等人59结果显示，与LEPR 223QQ基因型相关的瘦素值在肥胖儿童中高于对照组。
在我们的研究中，LEPR Arg109Lys（109K/R）似乎与血清瘦素水平显著相关(P（P）<.001）和肥胖(P（P） = .025).
Wauters等人60发现肥胖绝经后妇女的血清瘦素水平高于非肥胖组。
Sook‐Ha和Yee‐How61显示109 K/R与几个生化和人体测量参数（腰围、BMI、内脏脂肪水平、皮下脂肪、全身脂肪和瘦素水平）显著相关，瘦素水平的值较高，K等位基因为32.34±42.21 ng/mL，R等位基因的值为26.70±31.96 ng/mL。7争议，Marginan等人59在人体测量参数中，发现臀围和腹围与血清白细胞介素6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平显著相关，但与血清瘦素水平无关。对于K109R多态性，一些研究如Mizuta等人62和Rosmond等人63显示出与肥胖有显著关联。62,63Saukko等人64据报道，与其他基因型相比，109 K/R的G/G基因型的BMI最低。然而，在其他研究中，这种多态性与BMI、肥胖风险和身体成分无关。7,54,65
Gln223Arg（223Q/R）多态性位于LEPR的细胞因子受体同源1（CRH1）结构域。该领域的功能尚未明确，需要更仔细地研究。66CRH结构域包含一个保守的WSXWS基序，被认为对结构域的正确折叠至关重要。67由于这两种多态性的位置，它可能也会影响LEPR的功能。在之前的研究中，CHR1的缺失导致LEP反应降低，CRH1似乎有助于LEPR的最佳激活。68
据我们所知，这是首次研究分析LEP（3′UTR A/C）3′侧翼区变异（rs11761556 A/C）与肥胖之间的关系(P（P）=0.025）和突尼斯志愿者的血清瘦素水平(P（P）=0.009），表明CC基因型41的瘦素水平[0.05-111.6]高于AA基因型10.85[0-96.5]。
Considine等人69和Maffei等人70他指出，LEP基因的缺陷不太可能是人类肥胖的主要原因，因为肥胖者的瘦素循环水平通常很高。尽管这些报告很有趣，但还没有明确的生物学假设来解释这些发现。3′UTR变体可以通过几种机制影响基因的功能。μRNA是进化上保守的小的非编码RNA，已知其通过与3′非翻译区的目标转录物结合来抑制蛋白质的翻译。据报道，几个基因的3′UTR的功能多态性通过影响基因表达与疾病相关。71
最近，报道了一类新的功能性变体，称为miRSNPs，并将其定义为位于或靠近μRNA结合位点的可影响基因表达的变体。72此外，真核mRNA的3′UTR通过调节核质mRNA转运、翻译效率、亚细胞定位和信息稳定性，在基因表达的转录后调控中发挥关键作用。73与SNP本身相比，研究人群的遗传背景或环境条件不同，可以解释结果的异质性。此外，在多基因疾病（如肥胖）中，由于环境的影响，基因型只是导致疾病的原因途径中的一个因素，基因-基因和基因-环境的相互作用可以影响基因型和疾病之间的最终联系。
在我们的研究人群中，肥胖组和非肥胖组之间的单倍型频率比较显示，两种单倍型H9«GAAG»存在显著差异，这似乎具有保护作用，并且在非肥胖组中发生的频率高于肥胖组(P（P）=0.005），但H3«AGCA»似乎是与肥胖风险相关的最单倍型，OR=1.818[0.928‐3.558](P（P） = .002).
关于瘦素水平，H3的值为41.2[0.08‐72.7]，高于保护性单倍型H9=9.1[0.09‐48.3]。
