纳米技术：一种很有前途的口腔癌检测和诊断方法
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2 ,三 ,1中，4和1中，4 陈小杰
1口腔基础科学国家重点实验室培育基地、口腔生物医学教育部重点实验室、武汉大学口腔医学院和医院，武汉，430079
张学琼
2武汉理工大学化学、化工与生命科学学院，武汉，430070
齐柳
三美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学埃塞曼药学学院药物工程和分子药剂学分部及药物输送纳米技术中心，邮编：27599
张静（音译）
1口腔基础科学国家重点实验室培育基地、口腔生物医学教育部重点实验室、武汉大学口腔医学院和医院，武汉，430079
4武汉大学口腔医学院口腔医学系，中国武汉，430079
Gang Zhou（周刚）
1口腔基础科学国家重点实验室培育基地、口腔生物医学教育部重点实验室、武汉大学口腔医学院和医院，武汉，430079
4武汉大学口腔医学院口腔医学系，中国武汉，430079
1口腔基础科学国家重点实验室培育基地、口腔生物医学教育部重点实验室、武汉大学口腔医学院和医院，武汉，430079
2武汉理工大学化学、化工与生命科学学院，武汉，430070
三美国北卡罗来纳州教堂山北卡罗莱纳大学埃塞曼药学学院药物工程和分子药剂学分部及药物输送纳米技术中心，邮编：27599
4武汉大学口腔医学院口腔医学系，中国武汉，430079
通讯作者。 摘要
口腔癌是一种常见的侵袭性癌症，在全球范围内发病率、死亡率和复发率都很高。早期检测对癌症预防和疾病管理至关重要。目前，组织活检仍是口腔癌诊断的金标准，但它具有侵袭性，可能会导致患者不适。传统的非侵入性方法，如活性染色、脱落细胞学和分子成像，由于灵敏度和特异性不足，限制了其应用。因此，迫切需要探索非侵入性、高灵敏度和特异性的诊断技术。纳米检测系统被称为新兴的非侵入性策略，将生物标志物的检测灵敏度提高到纳米级。此外，与目前的成像对比剂相比，纳米颗粒更具生物相容性，更容易合成，并且能够靶向特定的表面分子。纳米颗粒在近红外波长下产生局部表面等离子体共振，提供更高的图像对比度和分辨率。因此，使用纳米技术可以帮助临床医生检测和更好地监测口腔恶性肿瘤不同阶段的疾病。在这里，我们回顾了基于纳米技术的口腔癌检测和诊断方法的进展。
关键词：口腔癌、纳米技术、分子成像、生物标记物检测
背景
癌症是一个全球性的严重公共卫生问题，给社会带来了巨大负担。2016年，仅在美国就估计有1685210例新病例和595690例癌症死亡[1]. 口腔癌是全球第六大常见癌症，5年生存率约为50%[2]. 根据美国癌症统计数据，2016年约有31910例新发口腔癌病例和6490例口腔癌死亡病例[三]. 口腔癌是一种侵袭性癌症，主要影响口腔上皮细胞，可能发生转移，甚至导致死亡[4]. 恶性肿瘤的主要类型是口腔鳞状细胞癌（OSCC），占所有口腔癌的90%以上[5]. 这些肿瘤可能侵犯舌、颊、口底、牙槽和硬腭的粘膜，据报道，舌是最常见的亚基，预后较差[1,6]. 口腔致癌通常是由于长期接触各种潜在的危险因素，这可能导致多种基因突变的累积[4]. 口腔癌的几个主要危险因素，包括吸烟、饮酒和人乳头瘤病毒感染，吸烟是癌症死亡的主要原因[三,7]. 此外，习惯性使用槟榔是另一个与口腔癌密切相关的风险因素，尤其是在印度次大陆[8].
口腔癌的形成是一个多因素、多步骤的过程[6]. 口腔白斑、口腔红斑、口腔扁平苔藓、口腔粘膜下纤维化、光化性角化病和盘状红斑狼疮是常见的口腔潜在恶性疾病（OPMD），已知其具有恶性转化的可能性[8,9]. 因此，早期检测OPMD和口腔癌对疾病的预后至关重要[5]. 迄今为止，手术刀活检和组织病理学检查仍然是用于确定口腔潜在恶性病变的标准诊断程序[17,18]. 然而，活检过程通常是侵入性的，这可能会导致患者焦虑和不适[10]. 切除边缘的选择在很大程度上取决于组织病理学评估，结果可能受到标本质量和病理学家主观判断的影响[11,12]. 此外，评估无法在边缘检测到少量遗传异常细胞，因此存在复发风险[13,14].
在过去的几十年里，开发了各种无痛诊断策略。诸如甲苯胺蓝（TB）染色、自体荧光（VELscope）和化学发光（ViziLite）等非侵入性视觉工具已被单独或联合用作检测潜在恶性病变的辅助测试[15–19]. 在口腔上皮异型增生病例中，TB、VELscope和ViziLite的敏感性和特异性分别为84.1%和15.3%、77.3和27.8%、56.8和65.8%[15]. 脱落细胞、血清和唾液是口腔癌检测中最常用的非侵入性样本，因为它们易于获取、方便且成本低廉[11,20]. 据报道，脱落细胞学诊断口腔癌的敏感性和特异性分别为93.5%和50.6%[21]. 联合检测细胞周期蛋白D1和表皮生长因子受体（EGFR）是血清中灵敏度和特异性较高的生物标志物，而唾液中可靠的标志物是CD44[22,23]. 成像技术被用作组织病理学评估的诊断辅助手段，因为它们是非侵入性的，并且是实时进行的[24]. 放射成像模式，包括磁共振成像（MRI）、计算机断层扫描（CT）、锥束计算机断层摄影（CBCT）和正电子发射断层扫描（PET），通常用于口腔癌分期和治疗计划的临床确定[24,25]. 拉曼光谱、弹性散射光谱、漫反射光谱、窄带成像和共焦反射显微镜是常用的光学诊断方法，通过反射光信号反射组织内的变化来区分恶性病变和正常口腔粘膜[11,26–32].
然而，这些非侵入性方法仍有一些局限性[12]. 视觉工具具有高度主观性，并且取决于调查人员的专业知识[16–18]. 基于定量细胞形态学和DNA非整倍体的脱落细胞学技术的主要不足是由于收集了分解的细胞而导致检测特异性低[12,33,34]. 此外，传统检测方法的灵敏度有限，因为组织样品或体液中浓度低的生物标记物可能无法检测到[35]. 尽管成像方法提供了实时的癌细胞形态，但其检测早期小的上皮内病变的灵敏度不足[36]. 因此，需要探索新的检测方法来带来临床益处，包括（1）准确预测OPMD的恶性风险，（2）基于分子靶向特异性检测口腔癌，（3）提供纳米级的超灵敏检测策略，（4）对手术切除范围提出实时建议，以及（5）在治疗后以方便的方式监测口腔癌的预后。
根据美国国家纳米技术倡议，纳米技术指在至少一个维度上操纵长度范围为1–100 nm的物质[37,38]. 在过去的几十年里，纳米技术已经应用于各个领域，特别是在医学领域[39]. 纳米技术最热门的研究领域之一是纳米医学，它增加了特定靶向癌症治疗的可能性[40]. 此外，纳米技术也是检测癌症和监测疾病转移的有用工具[41–44]. 迄今为止，纳米技术已被应用于各种癌症的检测和诊断，如宫颈癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、鼻咽癌和口腔癌[45–52]. 据我们所知，纳米检测方法在口腔癌检测中的应用尚未得到系统综述。在这篇综述中，我们重点介绍了用于口腔癌检测和诊断的各种纳米技术。纳米技术在口腔癌体外和体内生物成像中的应用如图所示.
基于纳米技术的检测和诊断方法
纳米分子成像
磁共振成像
据报道，磁共振成像（MRI）适用于评估原发性肿瘤和骨侵犯，以及在手术期间勾画实际肿瘤边界[25,53]. 常用的阳性MRI对比剂Gd3+与二乙基三胺-五乙酸（Gd-DTPA）或四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（Gd-DOTA）络合-可以缩短组织纵向松弛时间（T1）[54]. 然而，静脉注射后造影剂遍布全身，但不会在肿瘤中特异性积聚。此外，Gd-DTPA或Gd-DOTA的血液循环寿命非常短，大约只有1–1.5小时[55]. 对比剂通常由具有涂层的超顺磁性纳米粒子组成[56].
随着纳米技术的进步，各种类型的纳米颗粒已被用作癌症筛查的特定MRI对比剂[54]. 纳米对照剂能够识别独特的细胞表面标记，延长血液循环半衰期，表现出更好的MRI对比特性[57]. 最常研究的超顺磁性氧化铁（SPIO）和超小超顺磁性氧化铁（USPIO）纳米粒子可以缩短T2和T2*，已被用作检测肝脾疾病的阴性对比剂[58].
纳米对照剂也在口腔癌中进行了研究。例如，Asifkhan等人将叶酸预偶联壳聚糖和磁性聚乳酸结合在一起-合作-乙交酯）（PLGA）纳米粒子用于创建MRI对比剂（图) [59]. 总体T2弛豫时间缩短，纳米颗粒弛豫性增强，从而提供更好的成像对比度[59]. 同时，叶酸受体阳性的KB口腔癌细胞对纳米粒子的摄取增加，细胞毒性显著增强[59]. 这种纳米制剂不仅可以提供高对比度的癌症成像，还可以同时提供癌症治疗。基于Gd3+掺杂非晶TiO，开发了另一种新型磁性纳米控制剂2适用于T1加权MRI[60]. 据报道，该试剂的大小约为25 nm，远小于SPIO（50 nm）[58]. 研究了诱导溶血、血小板聚集和血浆凝固的潜力，未报告任何不良反应[60]. 因此，叶酸结合纳米粒子被特异性聚集在叶酸受体阳性口腔癌KB细胞的表面，使正常L929细胞未被染色[60]. 值得注意的是，这种纳米对照剂显示出增强的纵向松驰性、磁共振和良好的MRI生物相容性。
用于受体靶向MRI的磁芯-壳杂化纳米颗粒的表征
（经许可转载自[59]. 2017胶体与界面科学杂志版权所有
光学相干层析成像
光学相干层析成像（OCT）是对超声的直接模拟。它使用穿透深度约为2 mm的红外光生成皮下组织的横截面结构图像，例如上皮层和基底膜，适用于早期口腔癌检测和口腔异型增生监测[61]. 据报道，OCT的分辨率约为10μm，高于其他非侵入性诊断技术，如CT、MRI和超声波[50,62]. 尽管OCT是一种用于细胞和基质形态成像的非侵入性实时临床诊断方法，但对比度仍然不足，尤其是在肿瘤组织和正常组织之间[63].
金纳米粒子是很有前途的OCT造影剂。它们具有生物相容性，易于合成，可以在近红外波长提供局部表面等离子体共振，避免在组织中的主要吸收[64]. 例如，EGFR单克隆抗体结合的直径为71 nm的金纳米粒子已用于增强仓鼠模型口腔异型增生OCT图像的对比度[65]. 同时，利用微针和超声波克服了金纳米粒传递的障碍。这种多模式给药被证明在改善OCT穿透深度方面是有效的，并导致口腔癌发生时对比度增加约150%[65].
光声成像
光声成像是一种新兴的光学诊断技术。通过使用短激光脉冲，它可以从组织中产生超声波瞬态，从而在光学吸收后引起瞬态热弹性膨胀[66–68]. 这些光声波被超声波传感器采集后，根据到达时间被转换为光声图像[69,70]. 超声为结构表型分析提供了高空间分辨率，是评估根治性手术后淋巴结的有用工具[71,72]. 因此，在保持超声的高空间分辨率的同时，可以显著提高光学对比度[73]. 与传统光学成像相比，光声成像的成像深度提高了约6厘米[69]. 尽管亚甲基蓝、ICG和GN等多种外源性对比剂已被用于增强光声成像对比度，但金纳米粒子因其能够共轭生物分子并产生更强的光声成像信号而被认为是更具吸引力的对比剂[67,69,74]. 迄今为止，光声成像在脑、乳腺和前列腺癌诊断中显示出巨大潜力[67,73,75,76].
Luke等人介绍了超声引导光谱光声成像技术，用于检测OSCC转移小鼠模型中的淋巴结微转移（图) [77]. 使用抗EGFR抗体偶联的分子激活等离子体纳米传感器（MAPS），研究表明MAPS将其吸收光谱转移到近红外区域[77]. 此外，MAPS注射后30分钟内，微小转移瘤中出现了大的超声引导光谱光声信号，最小可达50 mm[77]. 这些发现为口腔癌切除术的前哨淋巴结活检分析提供了一种替代方法。
使用抗EGFR抗体结合分子激活MAPS的光声成像表示。一EGFR-靶向MAPS示意图；b条高光谱暗场显微镜获得的光谱；c（c）,（f）无金纳米粒子的癌细胞；d日,克存在非特异性AuNP的细胞；e（电子）,小时用MAPS标记的单元格
（经允许转载[77]. 版权所有2014年癌症研究）
表面等离子体共振散射
表面等离子体波是由贵金属中传导电子的集体振荡形成的[78]. 最近，金纳米粒子由于其表面等离子体振荡可以共振散射可见光和近红外光，因此被广泛应用于表面等离子体共振散射[78]. 此外，它们易于制备，易于生物偶联，细胞毒性低，适用于生物分子标记和靶向[79]. 据报道，与未偶联的纳米颗粒相比，偶联的纳米颗粒倾向于聚集在一起，诱导表面等离子体共振散射大大增强[80].
El-Sayed等人记录了细胞培养后的表面等离子体共振散射图像和表面等离子体共振吸收光谱[81]. 光散射图像显示，EGFR结合纳米粒子以高浓度特异性结合到癌细胞表面，而与非癌细胞的结合是非特异性和随机的[81]. 微吸收光谱表明，共轭纳米粒子的最大吸收波长为545nm，无聚集趋势，而非共轭胶体金纳米粒子在细胞内积聚，聚集在552nm左右的最大吸收峰[81]. 因此，抗EGFR抗体结合纳米粒对口腔恶性上皮细胞系HOC 313克隆8和HSC 3的亲和力比对非恶性细胞系HaCaT的亲和力高600%[81]. 此外，金纳米粒子的表面等离子体共振特性被证明能够增加口腔癌患者唾液样品中的拉曼散射[63,78]. 由于金纳米粒子与抗EGFR结合，当金纳米粒子聚集在靶癌细胞周围时，增强的表面等离子体共振会产生高光信号[63]. 据观察，灵敏度约为当前技术的70%，需要进一步提高[63].
表面增强拉曼光谱
拉曼光谱是一种基于光和物质非弹性相互作用的振动光谱技术[82]. 正常、癌前或恶性病变通过非弹性散射光来区分，散射光可以是可见、近红外或近紫外范围内的激光[83]. 正常组织中的信号均匀，但恶性细胞中的信号不均匀，反映了病变的化学特征和分子结构的变化[84]. 拉曼光谱是一种近场效应，具有较低的穿透深度。其临床应用受到微弱拉曼信号强度和频谱采集速度慢的限制[78,83].
近年来，纳米颗粒被用作外源性对比剂，以获得高速、高分辨率的拉曼信号[85–87]. 分子直接吸附在纳米粒子表面后，会发出放大的拉曼散射强度，称为表面增强拉曼散射（SERS）[83,88]. 一项研究引入了小的、球形的、近红外区域敏感的、SERS活性金纳米粒子，其具有高度窄的纳米间隙内结构，用于单个口腔癌细胞HSC-3成像（图) [89]. 金纳米粒子可以选择性地靶向细胞内细胞器，并特异性地分布在细胞质、线粒体和细胞核中。最后，在30秒内以50×50像素的高分辨率实现了高速拉曼成像[89].
口腔癌细胞HSC-3成像用SERS活性金纳米粒子的图示。一以四种不同的DNA-AuNP为核心粒子，合成拉曼染料（44DP）编码的Au-NNP。b条44DP编码Au-NNP的溶液颜色和HR-TEM图像。c（c）,d日四种不同间隔DNA制备的44DP编码Au-NNP溶液的拉曼光谱(c（c）)和785纳米(d日)
（经允许转载[89]. 版权所有2015 Nano Letters）
纳米球、纳米棒、纳米管、纳米枝和纳米双锥是不同形状的金纳米粒子[90,91]. 金纳米棒（GNR）因其比球形和立方金纳米颗粒具有更高的折射率灵敏度而在分子成像方面受到了广泛关注，这意味着GNR周围环境的微小变化会导致显著的纵向表面等离子体共振（LSPR）峰值波长变化[90,92]. 由于纳米棒的折射率灵敏度和纵向等离激元波长随着长宽比的增加而增加，因此使用大长宽比纳米棒可以为光学技术提供近红外区等离激子波长和高折射率灵敏度[90,91].
Wang等人将GNR与用于口腔癌细胞靶点的特异性探针rose bengal（RB）结合，并监测近红外区域的光学吸收[93]. RB分子能够与癌细胞裂解物的蛋白质或核酸结合，然后RB-GNR探针聚集，导致近红外吸收波长的红移[93]. 该RB-GNR平台为口腔癌细胞裂解物分析提供了一种特异的定量方法，检测灵敏度为2000个细胞/ml[93]. Liu等人描述了一种基于纸张的SERS技术与脱落细胞学相结合，用于筛查口腔癌患者和健康人的脱落细胞[94]. 将细胞放在吸附了GNR的等离子体纸上，然后获取光谱。根据I值，区分脱落细胞与正常组织和癌组织的敏感性和特异性均为100%1600/1440和我1440/1340年光谱值的峰值比率[94]. 这种基于纸张的SERS平台克服了传统脱落细胞学的缺点，如灵敏度低和细胞学解释主观[94].
扩散反射成像
在漫反射成像中，进入组织的白光的一小部分被吸收或透射，而其余部分经历多次弹性散射并被漫反射[95]. 上皮组织癌变过程中的细胞学和形态学变化对反射光有很大影响，包括细胞核大小、胶原含量、细胞外基质结构、上皮厚度和血流变化[28,96]. 据报道，记录漫反射图像有助于确定手术边缘，是区分正常粘膜、口腔粘膜疾病和口腔癌的有用工具[96–98].
在口腔癌中，手术切除后14.3%的肿瘤边缘被确定为残留癌[99]. 准确确定肿瘤边缘对于口腔癌残余疾病的完全手术切除至关重要，并可降低高复发率[100]. 冷冻切片后常规显微镜检查的准确性受到冷冻组织收缩率30.7–47.3%的限制[101]. 同时，对于石蜡包埋组织切片，只有在手术后才能获得结果，这使得术中识别具有挑战性[101]. 因此，应努力实现一种实时、高灵敏度的方法，以实现更完整的肿瘤切除。
Ankri等人将GNR与抗EGFR单克隆抗体结合，并通过扩散反射成像评估人类OSCC标本的边缘[102]. 使用空气扫描电子显微镜观察组织中的纳米棒，显示GNRs-EGFR在肿瘤和健康区域之间扩散了1 mm的距离。然后以1 mm的分辨率进行扩散反射成像，这表明肿瘤边缘位于4–5 mm的区域，这与通常使用的边界为5 mm的边界是一致的[100]. 该研究小组还测试了在4-硝基喹啉诱导的小鼠OSCC模型上GNRs-EGFR的扩散反射成像-N个-氧化物[103]. GNR特别附着于组织学上确定为OSCC的区域，在780 nm处具有17个强度单位的高反射率。总的特异性和敏感性分别为97%和87%[103]. 此外，780nm处的反射光谱在原位癌区域是中等的，但在正常上皮中没有。光学特性显示出显著变化，80%以上的浸润性癌和30%以上的原位癌[103]. 该小组还发现，由于反射强度随着异常增生变化的增加而增加，因此这种方式适合于区分良性和恶性口腔病变[104]. 因此，该小组已经证明，扩散反射成像是一种很有前途的技术，用于筛查口腔恶性病变和检测手术期间残留的疾病。
量子点成像
量子点是纳米尺寸的半导体晶体，通过量子限制效应发光[105,106]. 量子点具有几个优点，可以克服传统荧光染料的局限性，例如发射尺寸不稳定、激发光谱宽、发光强和抗光漂白的优异稳定性[106–108]. 此外，改变量子点的大小和组成可以获得从紫外到近红外的广泛光谱[109,110].
目前，量子点已应用于体外和体内OSCC的分子和细胞成像。已证明量子点具有高荧光强度、低非特异性结合以及良好的抗光漂白稳定性，可用于人类口腔癌细胞Tca8113、SCC-25和BcaCD885的体外成像[111–114]. 大多数用于体内成像的量子点与靶向癌细胞的分子相关联[115]. 最近，据报道，发射波长范围为700–900 nm的近红外量子点具有较强的组织渗透性，在体内无害[114,115]. 同时，发射波长在400至600 nm之间的量子点能够避免组织自体荧光的干扰，使其适合于生物成像[116,117]. 研究证明，发射波长为800 nm的量子点与EGFR单克隆抗体或精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列结合，可以生成高质量的OSCC图像（图) [117–119]. 该技术还为口腔鳞癌的个性化治疗提供了巨大潜力[117–119].
银的表面改性、生物结合和热应用示意图2硒量子点与西妥昔单抗偶联
（经许可转载自[117]. 版权2017 Small）
纳米超灵敏生物标志物检测
目前，许多新的蛋白质组、基因组和转录组生物标记物正在研究中。探索肿瘤分子生物标志物，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子受体（EGFR）和白细胞介素6（IL 6），对于早期癌症检测和诊断具有巨大的前景[22,120,121]. 常规测量方法，包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫组织化学、Western Blot和聚合酶链反应，仍然具有从pM到fM（10−12到10−15M）浓度水平[22,23,35]. 纳米技术的应用可以提高组织样品或体液中低浓度生物标记物的检测灵敏度[122,123].
唾液肽指纹技术是唾液蛋白质组学分析的有用工具，可以预测对癌症诊断有价值的潜在生物标记物[124]. 一项利用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）分析40例口腔鳞癌患者和23名正常对照者唾液肽表达谱的研究[125]. 基于纳米材料的磁珠用于选择性富集低分子量肽。值得注意的是，OSCC患者和健康对照组之间的50个蛋白表达水平存在显著差异。因此，1285.6和1432.2 Da的质量峰均被鉴定为组织素-3，与OSCC进展相关。本研究介绍了一种新的高通量、非侵入性策略，用于筛查有价值的口腔癌生物标记物[125]. 纳米材料上构建的磁珠相对于其他类型的分离珠的具体优势尚未阐明。
基于纳米的单一生物标记物检测方法也被用于口腔癌检测。全内反射荧光显微镜（TIRFM）金蛋白芯片法检测TNF-α的研究[35]. 在10 mm方形玻璃基板上实现了一个4×5纳米阵列，其中包含直径为500 nm的金点。据报道，TNF-α检测灵敏度为等摩尔（aM）浓度水平（×10−18)，实现超灵敏口腔癌检测[35]. 然而，这种方法不能用于精确的定量分析。另一项研究描述了使用纳米生物芯片传感器技术对41名口腔鳞癌或口腔鳞癌患者和11名健康志愿者的脱落细胞学标本进行口腔癌生物标记物EGFR的分析[126]. 共收集51个测量参数，并进一步分析生化和形态学变化。EGFR表达水平与核面积、核直径和核质比在诊断为鳞状细胞癌或异型增生的口腔病变中显著改变[126]. 利用超灵敏原子力显微镜（AFM）和高分辨率（~1nm）场发射扫描电子显微镜（FESEM），另一项研究显示了单个人类唾液外泌体的亚结构，并解释了在不同作用力下外泌物的纳米结构，揭示了可逆的机械变形[127]. 此外，通过在单个外显体上使用10 nm金珠检测到细胞型特异性标记CD63。唾液外泌体的纳米级生物力学、形态和表面生物分子特性对口腔癌的诊断至关重要[127]. 尽管这两个系统使细胞生物标记物的定量分析成为可能，但上述系统只能用于单个生物标记物分析。
众所周知，单一的口腔癌生物标记物无法提供可靠的诊断[128]. 多重生物标记物检测可以最大限度地减少单一生物标记物分析产生的假阳性和假阴性[128]. 多重生物标记物检测方法使用超灵敏电化学微流体阵列测量四蛋白生物标记物面板[129]. 微流体装置包含一系列纳米结构传感器，并标记了大量的磁珠。对78例口腔癌患者血清样本和49例对照组进行了包括白介素-6、白介素-8、VEGF和VEGF-C-w的四蛋白小组分析，显示临床诊断敏感性和特异性分别为89%和98%[129]. 该研究为准确的口腔癌临床诊断提供了一种低成本、易于制作的方法。另一项研究利用纳米超高效液相色谱（nano-UPLC）离子流动质谱分析口腔鳞状细胞系HN12、HN13、OSCC-3和CAL27条件培养基中的蛋白质生物标记物[130]. 总共鉴定了大约952种蛋白质，包括已知的癌症生物标志物蛋白质IL-6、IL-8、VEGF-A和VEGF-C。这种纳米UPLC-Q-TOF分析提供了一种高通量方法来量化蛋白质并比较不同样品的蛋白质表达水平，而不需要稳定的同位素标记。肽的鉴定不受裂解技术的限制[130].
结论和观点
口腔癌是世界前十大癌症之一，预后差，复发率高，诊断的时间和准确性直接影响疾病的预后[131]. 在过去的几十年里，纳米技术为癌症诊断带来了新技术[36,38,132,133]. 纳米颗粒的性能参数，如生物相容性、功能特定的大小和形状、血液循环半衰期和靶向特定细胞表面分子，可以通过调节其制造材料、方法或表面化学来控制，使纳米颗粒成为一种有前景的诊断材料[79]. 本综述文章批判性地介绍了口腔癌纳米检测策略，并总结了各种纳米材料、样品类型以及表中每种技术的特点用于口腔癌的生物成像和分子检测的每种纳米技术的优缺点如图所示在口腔中，纳米颗粒的使用不仅实现了高灵敏度和特异性的无创实时诊断，而且有助于准确识别手术边缘，这表明在许多情况下有可能减少对组织活检和组织病理学评估的依赖。
表1
| 检测方法 | 纳米材料类型 | 表面功能化 | 细胞系/样品/模型 | 特性 | 工具书类 |
|---|
| 磁共振成像 | 磁性PLGA纳米粒子 | 用折叠式壳聚糖共轭物“shell”修饰表面 | 前列腺癌PC3细胞、口腔癌KB细胞和正常L929细胞 | 缩短总体T2弛豫时间，从而增强纳米粒子的弛豫性，以提供更好的体外MR成像 | [59] |
| 掺Gd3+非晶TiO2纳米粒子 | 与叶酸结合 | HUVEC、PBMC、口腔癌KB细胞和正常L929细胞 | 增强分子受体靶向MRI的图像对比度和药物生物相容性 | [60] |
| 光声成像 | 等离子体纳米传感器 | 与抗EGFR单克隆抗体和PEG定向偶联 | OSCC转移小鼠模型 | 为非侵入性识别微转移提供快速有效的工具 | [77] |
| 光学相干层析成像 | 球形金纳米粒子 | 与抗EGFR单克隆抗体和PEG偶联 | 标准仓鼠颊囊模型 | 增强活体OCT图像的对比度和穿透深度 | [65] |
| 表面等离子体共振散射 | 胶体金纳米粒子 | 未与抗EGFR单克隆抗体结合或结合 | 非恶性上皮细胞系HaCaT和两种恶性口腔上皮细胞系HOC313克隆8和HSC3 | 寻找在体内和体外诊断口腔上皮活癌细胞的特定分子生物传感器技术 | [81] |
| 表面增强拉曼光谱 | 胶体金纳米粒子、自组装SERS活性金纳米粒子单层膜 | 胶体金纳米粒子与抗EGFR单克隆抗体结合 | 5名口腔癌患者和5名健康人的唾液样本 | 开发一种简单且经济高效的方法，用于制备基于SERS的高灵敏度唾液分析 | [63] |
| 小球形金纳米粒子 | 用核心中的特定间隔DNA序列修饰 | 口腔癌HSC-3细胞 | 提高基于Raman的细胞图像的当前时间分辨率和图像质量 | [89] |
| 等离子体GNR | 被一张滤纸吸收 | OSCC细胞系CAL27，来自10名健康人和10名口腔癌患者的脱落细胞 | 实现高度敏感、特异、快速和无创的癌症筛查 | [94] |
| 近红外吸收成像 | 国民总收入 | 与孟加拉玫瑰交配 | 人口腔鳞癌细胞系CAL27和Tca8113 | 演示基于近红外吸收的口腔癌细胞的多通道、快速和定量检测 | [93] |
| 扩散反射成像 | 国民总收入 | 与抗EGFR单克隆抗体结合 | OSCC组织样本 | 用高分辨率和穿透深度绘制OSCC的肿瘤边缘 | [102] |
| 国民总收入 | 与抗EGFR单克隆抗体结合 | OSCC大鼠模型 | 介绍一种新的简便的术中残留疾病检测工具 | [103] |
| 国民总收入 | 与抗EGFR单克隆抗体结合 | 15个不同发育不良病变、10个口腔鳞癌病变和5个健康对照的组织样本 | 客观GNR反射测量鉴别口腔良恶性病变 | [104] |
| 量子点成像 | 水溶性量子点 | 与生物素和聚乙二醇偶联 | 人舌癌细胞Tca8113 | 一种用于肿瘤细胞免疫荧光标记的水溶性量子点的研制 | [111] |
| 山羊抗兔QD655纳米IgG | 通过抗原-抗体反应与生存素和HSP70结合的QD IgG化合物 | 人舌癌细胞Tca8113 | 评估量子点和FITC标记技术在Tca8113细胞中的应用，并比较这些技术的荧光强度和光稳定性 | [112] |
| 山羊抗鼠QD525nm-IgG和山羊抗鼠QD655nm-IgG） | 通过抗原抗体反应与HSP70和HSF-1结合的QD-IgG化合物 | 人舌癌细胞SCC-25 | 开发热休克后热休克蛋白70和热休克因子1动力学的量子点方法 | [113] |
| 近红外量子点 | 与透膜多肽结合 | 人口腔鳞癌BcaCD885细胞 | 探索近红外发光量子点对口腔鳞癌BcaCD885细胞的体内视觉成像能力 | [114] |
| 近红外量子点 | 与精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸偶联 | 头颈部鳞状细胞癌裸鼠 | 使用静脉注射的近红外量子点结合精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸生成头颈部鳞状细胞癌的高质量图像 | [118] |
| 近红外量子点 | 与抗EGFR单克隆抗体结合 | OSCC裸鼠模型 | 近红外量子点靶向EGFR研究OSCC的体内可见成像 | [119] |
| 近红外量子点 | 与抗EGFR单克隆抗体结合 | 原位舌癌裸鼠 | 构建多功能Ag2硒-西妥昔单抗量子点在原位舌癌靶向成像和治疗中的应用 | [117] |
| 唾液肽指纹图谱分析 | 纳米磁珠 | 具有能够进行弱阳离子交换的磁芯 | 40名口腔鳞癌患者和23名健康对照者的全唾液样本 | 预测OSCC诊断的潜在生物标志物 | [125] |
| 单一生物标志物检测 | 金纳米阵列 | 与TNF-α捕获抗体的Fc区结合 | 来自OSCC患者的样本（类型未知） | 启用TNF-α的超灵敏检测 | [35] |
| 纳米生物芯片 | 用抗EGFR单克隆抗体标记 | 41名OPMD或OSCC患者和11名健康志愿者的刷牙活检 | 提供EGFR生物标记物的快速检测和定量 | [126] |
| 金纳米珠 | 涂有抗CD63 IgG二级抗体 | 健康志愿者的唾液样本 | 探索外泌体生化表征的定量方法 | [127] |
| 多重生物标志物检测 | 纳米结构微流控阵列 | 结合金纳米粒子表面和大量标记辣根过氧化物酶的磁珠 | 78份口腔癌患者血清样本和49份无癌对照 | 提供快速四蛋白血清检测 | [129] |
| 纳米可编程逻辑控制器 | 无标签 | 鳞癌细胞系HN12、HN13、OSCC-3、CAL27和正常表皮角质形成细胞非癌细胞系HaCaT | 开发无标签方法来识别和量化复杂样品中的蛋白质 | [130] |
不同纳米技术用于口腔癌生物成像和生物标志物检测的利弊
用于MRI、OCT和光声成像的纳米造影剂具有较低的毒性，延长血液循环半衰期，并能够靶向独特的细胞表面分子。与常规造影剂相比，纳米造影剂显示出更好的图像对比性能和更好的穿透深度。在光学成像中，纳米颗粒能够提供足够的信号和亚细胞空间分辨率。它们可以在目标细胞表面周围聚集的近红外波长下产生表面等离子体共振，并且可以通过调整纳米棒的大小和形状在很大范围内调节纳米棒的光学共振特性。量子点具有发射尺寸小、激发光谱宽、发光强度高、光化学稳定性好等优点，克服了传统荧光标记的缺点。在癌症生物标记物检测方面，纳米颗粒、金纳米阵列和纳米生物芯片等纳米材料为潜在生物标记物提供了高通量筛选，并将检测灵敏度提升到了纳米级。因此，普通技术遗漏的小而早期的上皮内病变可能会被纳米技术检测到，从而使口腔疾病更容易治愈。
基于纳米的诊断方法是一种很有前途的工具，可以为口腔癌的检测和诊断提供实时、方便和经济高效的诊断。它们可以提供分子靶向成像，在纳米尺度上分析生物标记物，能够在术中识别手术切除边缘，并监测治疗后口腔癌的预后。尽管这些技术已经在组织和唾液样本的体外研究以及动物模型的体内研究中进行了研究，但在这些策略成功应用于临床诊断之前，还需要进一步努力。
作者的贡献
XJC设计了审查并起草了手稿。XQZ、QL、JZ和GZ帮助编辑手稿。GZ审查了手稿草稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。
致谢
这项工作得到了国家自然科学基金（No.81771080，No.81371147）对周刚教授的资助。
出版商备注
Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。
缩写
| OPMD公司 | 口腔潜在恶性疾病 |
| OSCC公司 | 口腔鳞状细胞癌 |
| 结核 | 甲苯胺蓝 |
| 表皮生长因子受体 | 表皮生长因子受体 |
| 核磁共振成像 | 磁共振成像 |
| 计算机断层扫描 | 计算机断层扫描 |
| CBCT公司 | 锥束ct |
| 聚酯 | 正电子发射断层扫描 |
| Gd-DTPA公司 | Gd3+与二乙基三胺-五乙酸络合 |
| 钆特酸葡胺 | 四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸 |
| 上海浦东国际机场 | 超顺磁性氧化铁 |
| USPIO公司 | 超小超顺磁性氧化铁 |
| 地图 | 分子激活等离子体纳米传感器 |
| SERS公司 | 表面增强拉曼散射 |
| 国民总收入 | 金纳米棒 |
| LSPR公司 | 纵向表面等离子体共振 |
| 皇家银行 | 玫瑰孟加拉 |
| 肿瘤坏死因子-α | 肿瘤坏死因子α |
| 血管内皮生长因子 | 血管内皮生长因子 |
| 伊利诺伊州6 | 白细胞介素6 |
| 酶联免疫吸附试验 | 酶联免疫吸附试验 |
| MALDI-TOF–中景 | 基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法 |
| TIRFM公司 | 全内反射荧光显微镜 |
| 原子力显微镜 | 原子力显微法 |
| FESEM公司 | 场发射扫描电子显微镜 |
| 钉 | 聚乙二醇 |
| UPLC公司 | 超高效液相色谱法 |
| PLGA公司 | 聚丙交酯-合作-乙交酯 |
| HUVEC公司 | 人原代内皮细胞 |
| 中国人民银行 | 外周血单核细胞 |
工具书类
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