医学（巴尔的摩）。2018年3月；97（10）：e0101。
I–IIIA期非小细胞肺癌根治性切除后标本中CXCL14和NOS1的表达
监测编辑：张慧。
2017年9月14日收到；2017年12月20日修订；2018年2月16日接受。
版权所有©2018作者。由Wolters Kluwer Health，Inc.出版。 摘要
许多研究表明，CXC趋化因子配体14（CXCL14）在肿瘤相关基质细胞中高度表达，促进肿瘤细胞生长和侵袭。由于其受体不清楚，CXCL14启动的细胞内信号级联仍基本未知。然而，CXCL14可以调节一氧化氮合酶1（NOS1）作为其细胞内分子靶点。本文研究了Ⅰ～ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者根治性切除后标本中CXCL14和NOS1的表达，并评估了该基因在基质成纤维细胞和癌细胞中表达的预后意义。
采用免疫组织化学方法检测106例Ⅰ-ⅢA期非小细胞肺癌福尔马林固定石蜡包埋标本中CXCL14和NOS1的表达。采用四分法检验CXCL14和NOS1表达水平与临床病理特征的相关性。CXCL14或NOS1表达对无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的影响通过Kaplan–Meier和Cox风险比例模型确定。
基质成纤维细胞和癌细胞中CXCL14的高表达率分别为46.2%（49/106）和23.6%（25/106）。NOS1在癌细胞中的阳性表达率为42.5%（45/106）。结果表明，基质成纤维细胞和癌细胞中CXCL14的表达水平呈显著正相关（χ2====================================================================4.158,P（P） = .041). 此外，基质成纤维细胞中CXCL14的表达与癌细胞中NOS1的表达显著相关（χ2====================================================================16.156,P（P） < .001). 基质成纤维细胞CXCL14低表达和高表达的5年PFS率分别为66.7%和14.3%（χ2====================================================================44.008,P（P） < .分别为87.1%和43.5%（χ2====================================================================21.531,P（P） < .001）。NOS1在癌细胞中表达阴性和阳性的5年PFS率分别为62.3%和15.6%（χ2====================================================================33.756,P（P）<。001），5年OS发生率分别为86.4%和40.1%（χ2====================================================================24.430,P（P） < 0.01）。
基质成纤维细胞中CXCL14的高表达和癌细胞中NOS1的阳性表达是I–IIIA期非小细胞肺癌根治术后患者PFS和OS的独立阴性预测因子。
关键词：CXCL14、NOS1、NSCLC、预后、基质成纤维细胞
1.简介
肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。2016年，美国新诊断的肺癌病例估计为224390例，其中肺癌死亡占所有癌症死亡的27%。[1]约80%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC），主要包括腺癌和鳞癌。[2]近年来，虽然多学科治疗已广泛应用于非小细胞肺癌患者，但总体预后仍较差。以往的研究表明，非小细胞肺癌患者手术切除后的预后取决于以下临床因素：肿瘤大小、组织学分级、血管浸润和内脏胸膜浸润。[三–5]此外，RAS、MSH2、ERCC1、P27等分子标志物可以预测非小细胞肺癌患者手术切除后的预后。[6]近年来，许多研究表明，肿瘤的恶性进展取决于肿瘤细胞本身和周围的微环境。[7,8]肿瘤微环境与细胞外基质、代谢物、血管系统、生长因子、细胞因子和间充质细胞有关。基质成纤维细胞是肿瘤微环境的主要细胞成分，通过与肿瘤细胞的复杂生物相互作用促进肿瘤细胞生长、侵袭和转移。[9,10]
趋化因子是8至14kDa的趋化细胞因子，主要在器官发生和免疫监测期间调节细胞迁移。趋化因子及其受体通过调节细胞吸引、增殖、血管生成以及肿瘤细胞生长和扩散，在肿瘤发生、感染、过敏和自身免疫中具有潜在的重要作用。[11]趋化因子（C-X-C Motif）配体14（CXCL14）基因，也称为乳腺和肾脏表达的趋化因子，是CXC趋化因子家族的成员，位于人类染色体5q31上。[12]根据以前的研究，CXCL14在不同类型的癌症中的表达增强，包括结肠癌，[13]胰腺癌，[14]前列腺癌，[15]还有乳腺癌，[16]其中CXCL14可以由癌细胞或基质细胞表达，也可以由这两种细胞类型表达。[17]尽管CXCL14作为抑癌剂的作用似乎已经确立，[18,19]最近的研究表明，CXCL14实际上可能促进肿瘤进展。[20,21]使用系统遗传学方法，Williams等人[22]发现CXCL14、ITGAX和LPCAT2基因被鉴定为新的侵袭性前列腺癌易感基因。在Park等人进行的另一项研究中，[23]CXCL14通过与硫酸乙酰肝素蛋白多糖和唾液酸的相互作用增强人肺癌细胞系NCI-H460的增殖和迁移。然而，以前的研究表明，CXCL14对肿瘤生长的影响取决于表达该因子的细胞类型。[24,25]当由基质成纤维细胞表达时，CXCL14表现出促肿瘤作用。[24]然而，当由恶性上皮细胞表达时，它显示出抗肿瘤作用。[25]在Augsten等人的研究中，[26]表达CXCL14的成纤维细胞通过促进成纤维细胞中一氧化氮合酶1（NOS1）的分泌促进前列腺肿瘤的生长。当使用NOS1的不可逆抑制剂L-NNA（Nw-硝基-L-精氨酸）或NOS1号成纤维细胞基因被敲除，表达CXCL14的成纤维细胞的成瘤能力受到抑制，提示NOS1可能是CXCL14促进肿瘤生长的细胞内信号通路。NOS1，也称为神经元型一氧化氮合酶（NOS），是NOS1、NOS2（iNOS）和NOS3（eNOS）的三种异构体之一，以及它们的产物一氧化氮（NO）在致癌过程中发挥着重要作用。[27]Yang等人[28]发现NOS1在黑色素瘤细胞中的表达高于黑色素细胞。NOS1通过诱导NO过度生成，促进黑色素瘤细胞增殖和侵袭，导致随后的肿瘤转移。同样，NOS1在肾细胞癌中也高表达，并与微血管浸润和淋巴结转移相关。[29]
然而，很少有研究探讨CXCL14和NOS1在癌细胞中表达水平与其临床意义的相关性。本文探讨了CXCL14和NOS1在非小细胞肺癌中的免疫组织化学表达。此外，我们检测了CXCL14和NOS1表达水平与临床病理特征、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）的相关性。我们的研究结果表明，基质成纤维细胞中CXCL14的高表达和癌细胞中NOS1的阳性表达都与I–IIIA期NSCLC患者的PFS和OS差有关。因此，CXCL14和NOS1可以作为非小细胞肺癌患者的潜在预后标志物。
2.材料和方法
2.1. 患者和标本
术后石蜡包埋组织标本取自2010年3月至2011年5月南京大学医学院附属金陵医院病理科档案。我们回顾性分析了106例I–IIIA期非小细胞肺癌患者的肿瘤标本。该研究得到了金陵医院伦理委员会的批准，并获得了所有患者的书面知情同意书。表中总结了所有患者的主要特征本研究中患者的年龄为31至80岁（平均年龄为60.5岁）。根据美国癌症联合委员会和国际癌症控制联合会分期系统（第7版），有45名患者患有I期非小细胞肺癌，27名患者患有II期非大细胞肺癌，34名患者患有IIIA期非小淋巴细胞肺癌。所有患者均行根治性切除术。37例患者接受术后放疗，67例患者接受了术后辅助化疗。化疗方案为以顺铂为基础的双重化疗。
2.2. 免疫组织化学
共采集106例患者标本进行免疫组织化学分析。从I–IIIA期非小细胞肺癌患者获得的福尔马林固定石蜡包埋组织被切割成连续的3μm厚的切片。一张幻灯片用苏木精-伊红染色，另一张用免疫组织化学两步染色。脱蜡和水合后，组织切片通过加压30分钟进行抗原回收。然后将切片在室温下与3%过氧化氢溶液孵育25分钟，以中和内源性过氧化物酶活性。接下来，用抗人CXCL14兔多克隆抗体（ab46010）（Abcam，Cambridge，UK；稀释1:100）和抗人NOS1兔单克隆抗体（#4231）（Cell Signaling，Boston，MA；稀释1:1100）在4°C下孵育切片过夜。然后在室温下与二级抗体（ChemMate EnVision/HRP；中国上海Gene Tech）孵育30分钟。随后，用新制备的DAB液体（DAB；Gene Tech，中国上海）处理载玻片10分钟，然后用苏木精对细胞核进行复染。使用的阴性对照是IgG2b同种抗体（Dako），这与抗CXCL14和抗NOS1的相同免疫球蛋白浓度一致。
2.3. 免疫组织化学评分
免疫组织化学染色由2名病理学家进行评分。这是一项单盲研究，两位病理学家独立阅读幻灯片并评分。分别评估癌细胞和基质成纤维细胞中每种抗体的表达水平。通过指定阳性细胞百分比和强度评分，对CXCL14和NOS1的表达进行评分。免疫组织化学染色强度为0、1、2或3，分别表示无表达、弱表达、中等表达或强表达。阳性细胞的百分比评分如下：0=无染色，1=1%至5%，2=5%至25%，3=25%至50%，4=50%至75%，5=75%至100%。对于每个标记，将百分比和强度的分数相乘作为最终分数，并对表达进行分类：0至8，CXCL14低表达；9～15，CXCL14高表达；0，NOS1阴性表达；1～15，NOS1阳性表达。[30]
2.4. 统计分析
采用χ2检验检测癌细胞或基质成纤维细胞CXCL14和NOS1表达水平与临床病理变量的相关性。此外，对OS率和PFS率采用Kaplan–Meier方法和log-rank检验。采用Cox比例风险模型进行多变量生存分析，以评估可能影响患者预后的独立因素。仅包含的变量P（P） < .Cox回归分析中探讨了单变量分析中的15项或重要分析。计算从手术开始日期到任何新的复发或死亡日期（无确诊复发）的PFS。OS是从手术日期到因任何原因死亡或最后随访的日期计算的。所有统计分析均采用SPSS19.0统计软件进行分析P（P） < .05被认为是显著的。
3.结果
3.1. CXCL14和NOS1在基质成纤维细胞和癌细胞中的表达
免疫组化染色显示CXCL14和NOS1主要表达于细胞质。基质成纤维细胞和癌细胞中CXCL14高表达的百分比分别为46.2%（49/106）和23.6%（25/106）（图。). 肿瘤细胞中NOS1阳性表达的患者占42.5%（45/106）（图。). 基质成纤维细胞中未观察到NOS1的表达（图。). 分析表明，基质成纤维细胞和癌细胞中CXCL14的表达呈显著正相关（χ2====================================================================4.158,P（P） = .041). 此外，基质成纤维细胞中CXCL14的表达与癌细胞中NOS1的表达显著相关（χ2====================================================================16.156,P（P） < .001).
通过免疫组织化学方法检测CXCL14在I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后的标本中的表达（放大倍数×400，比例尺=20μm）。I–IIIA期非小细胞肺癌患者标本中CXCL14的基质以及上皮和基质染色示例。黑色箭头表示基质CXCL14表达，白色箭头表示上皮CXCL14的表达。CXCL14=CXC趋化因子配体14，NSCLC=非小细胞肺癌。
NOS1在I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后标本中的表达（放大倍数×400，标尺=20μm）。癌细胞中NOS1的阴性和阳性染色的实例。黑色箭头显示负NOS1表达，白色箭头显示正NOS1表达。NOS1=一氧化氮合酶1，NSCLC=非小细胞肺癌。
3.2. CXCL14或NOS1表达与临床病理特征的关系
为了探讨CXCL14和NOS1的临床相关性，在表中分析了临床病理特征（年龄、性别、吸烟、病理类型、病理分化、肿瘤类型、淋巴结类型和病理分期）与上皮或间质CXCL14表达以及与NOS1表达的关系和分别是。
表2
I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后标本中CXCL14的表达与患者临床病理特征之间的关系。
表3
I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后标本中NOS1表达与患者临床病理特征的相关性。
基质CXCL14表达仅与晚期病理阶段显著相关(P（P） = .002）（表). 然而，上皮CXCL14的表达与患者的任何临床病理特征无关（表). 肿瘤细胞中NOS1的表达与肿瘤类别中的肿瘤分期相关(P（P） = .014），节点类别(P（P） = .031）和病理分期(P（P） = .022）（表).
3.3、。CXCL14或NOS1表达与PFS和OS的关系
这些患者的平均随访时间为60个月（范围为8-68个月）。Kaplan–Meier曲线显示，所有患者的5年PFS率和5年OS率分别为42.5%和67.7%。I、II和IIIA期患者的5年PFS率分别为62.2%、44.4%和17.6%（χ2====================================================================33.463,P（P） < .001). 5年OS率分别为88.5%、63%和41.4%（χ2====================================================================19.972,P（P） < .001). 基质成纤维细胞CXCL14低表达和高表达患者的5年PFS率分别为66.7%和14.3%（χ2====================================================================44.008,P（P） < .001），5年OS发生率分别为87.1%和43.5%（χ2====================================================================21.531之间，P（P） < .001），分别（图。). NOS1在癌细胞中表达阴性和阳性患者的5年PFS率分别为62.3%和15.6%（χ2====================================================================33.756,P（P） < .分别为86.4%和40.1%（χ2====================================================================24.430之间，P（P） < .001），分别（图。). 然而，在癌细胞中CXCL14的表达与5年PFS之间没有显著相关性（χ2====================================================================1.699,P（P） = .192）和5年OS（χ2====================================================================0.076,P（P） = .783）。使用Cox风险比例模型进行的多变量分析表明，与OS和PFS相关的变量包括病理分期、基质成纤维细胞中CXCL14的表达水平和癌细胞中NOS1的表达水平（表).
I–IIIA期非小细胞肺癌根治性切除术后基质CXCL14表达与PFS和OS恶化的相关性：PFS（左图）和OS（右图）的Kaplan-Meier曲线。CXCL14=CXC趋化因子配体14，NSCLC=非小细胞肺癌，OS=总生存率，PFS=无进展生存率。
I–IIIA期非小细胞肺癌根治性切除术后PFS和OS较差的癌细胞中NOS1表达的相关性：PFS（左图）和OS（右图）的Kaplan–Meier曲线。NOS1=一氧化氮合酶1，NSCLC=非小细胞肺癌，OS=总生存率，PFS=无进展生存率。
表4
采用Cox风险比例模型进行多因素分析，得出I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后标本中CXCL14和NOS1表达的预后价值（n=106）。
4.讨论
CXCL14是一种新型非ELR趋化因子，具有与肿瘤进展和转移相关的非特异性受体。本研究发现，基质成纤维细胞中CXCL14的高表达被确定为I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后预后不良的独立新预测因子。此外，CXCL14在癌细胞中的表达与临床结果无关。这些与先前的研究一致，表明基质成纤维细胞表达的标记蛋白具有预后意义。例如，足蛋白的高表达，[31]FAP、，[32]TGF-β和a-SMA[33]在癌症相关成纤维细胞中的表达表明NSCLC患者的短期生存率。
这项研究表明，基质CXCL14的表达与不良生存率之间的关系与先前的研究结果一致。[13,17,34]通过分析CXCL14蛋白表达，Shaykhiev等人[34]通过比较健康吸烟者和患有慢性阻塞性肺疾病的吸烟者，发现趋化因子在肺腺癌和肺鳞癌中上调。此外，CXCL14的高表达表明肺腺癌的生存率较差。同样，Zeng等人[13]表明CXCL14在结直肠癌组织中高表达，促进结直肠癌细胞增殖和侵袭，并与OS受损有关。其他研究人员报道了CXCL14高表达与尤文肉瘤良好预后的相关性[35]和结直肠癌。[36]然而，这些研究都没有考虑表达CXCL14的细胞类型。
已确定乳腺癌和前列腺癌基质中活化的成纤维细胞是CXCL14的来源。[24,37]在Takiguchi等人的研究中，[38]CXCL14可以通过增强癌细胞向骨的趋化性和/或体内外转移癌细胞周围骨髓细胞的募集来促进肺癌的骨转移。此外，本研究表明CXCL14不仅在浸润骨髓的肿瘤细胞中表达，而且在骨髓基质细胞中也表达。在乳腺癌中，通过分析CXCL14 mRNA的表达，发现基质CXCL14的高表达是预后较差的独立标志。[17]在本研究中，我们评估了基质CXCL14表达对I–IIIA期非小细胞肺癌患者根治性切除后的预后意义。结果表明，基质成纤维细胞CXCL14的表达水平与TNM分期显著相关(P（P） = .002). 病理分期越高，CXCL14表达越高。此外，基质成纤维细胞中CXCL14的高表达与较短的PFS相关(对 < .001）和更短的操作系统(P（P） < .001).
然而，CXCL14的受体尚未确定。一项研究表明，在前列腺癌和乳腺癌动物模型中，NOS1是基质CXCL14促进肿瘤发生的重要决定因素。[26]因此，CXCL14是否通过NOS1信号通路影响非小细胞肺癌患者的预后？这项研究表明NOS1仅在癌细胞中表达。此外，基质成纤维细胞中CXCL14的表达和癌细胞中NOS1的表达具有统计学意义(P（P） < .001). 此外，肿瘤细胞中NOS1阳性表达预示着PFS较差(P（P） < .001）和较差的操作系统(P（P） < .001). 因此，我们需要进一步研究CXCL14和NOS1促进肿瘤恶性进展的分子机制。
总之，需要进行更多的实验来确定CXCL14和NOS1作为肺癌生物标记物的潜力。此外，对NOS1在CXCL14细胞内信号传导中的作用的研究也很重要。了解这些机制可能为开发新的治疗策略奠定坚实的基础。
致谢
作者感谢南京总医院医院研究基金会（编号：2016058）的支持。
脚注
缩写：CXCL14=CXC趋化因子配体14，NO=一氧化氮，NOS1=一氧化氮合酶1，NSCLC=非小细胞肺癌，OS=总生存率，PFS=无进展生存率。
资金/支持：本研究得到南京总医院医院研究基金（no.2016058）的支持。
这份手稿的制作过程中没有使用任何写作辅助工具。
作者没有利益冲突需要披露。
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