fingolimod相关性黄斑水肿急性发作

摘要

1.简介

Fingolimod是美国食品和药物管理局批准用于治疗复发缓解型多发性硬化症（MS）的首批口腔疾病修饰治疗药物之一。¹它是一种1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，可减少淋巴细胞从外周淋巴器官向全身循环的释放，从而减少这些淋巴细胞通过免疫介导的浸润进入中枢神经系统。²在fingolimod治疗多发性硬化症的随机临床试验中，黄斑水肿是一种重要的眼部不良事件。在FREEDOMS和TRANSFORMS试验中，服用0.5毫克剂量的芬戈里莫相关黄斑水肿（FAME）的总发生率为0.2%。^三一些证据表明，fingolimod通过对内皮S1P受体的影响增加血管通透性，最终导致FAME。4,5在最初的临床研究中，发现糖尿病和葡萄膜炎病史与发展成FAME的风险增加有关。6,7,8,9大多数FAME病例在芬戈里莫治疗停止后自行缓解。然而，鉴于这种情况的发生率相对较低，自发解决所需的时间仍然未知。在本报告中，我们描述了一例急性快速发作的FAME。

2.病例报告

我们的患者是一名42岁的白人男性，有11年的复发-缓解性多发性硬化病史，涉及脑干和脊髓。该患者在诊断后不久开始接受注射用干扰素β1a（IFN-β1a）治疗，自那时以来没有出现过重大复发或明显的干扰素-β1a副作用。患者没有糖尿病；他的病史只因抑郁症而著名。患者对每周肌肉注射干扰素-β1a感到厌倦，出现严重的流感样症状，持续疲劳，以及先前存在的抑郁症状加重后，寻求其他治疗方案。在从干扰素-β1a转为芬戈里莫之前，他被推荐进行基线眼科评估。除了轻微的左脚下垂外，神经系统检查无明显异常。神经眼科检查正常，但前次核内眼肌麻痹后残留左眼内收眼跳、前次视神经炎后轻度相对传入瞳孔缺损伴轻度视神经苍白以及左眼毛细血管叶除外(图1A） ●●●●。初步评估时，双眼的最佳矫正视力（BCVA）为20/20。眼底镜检查未发现双眼有任何周边渗出物、雪球或积雪。汉弗莱视野和光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）黄斑厚度均在正常范围内。干扰素-β1a在fingolimod治疗开始当天停止。第一次服用0.5毫克fingolimod 20小时后，患者发现左眼出现无痛性视力模糊。模糊最初影响视野的下部，并逐渐发展为环形/圆环形状。芬戈里莫治疗开始3天后进行的检查显示，左眼的BCVA下降至20/30，右眼保持不变。双眼色觉正常，但左眼对比敏感度下降。患者报告两眼均无眼球外活动疼痛。裂隙灯检查对双眼无明显影响。眼底镜检查显示黄斑中心凹反射迟钝，视网膜增厚，左眼周边不明显。黄斑水肿的诊断经SD-OCT证实，中央黄斑厚度（CMT）增加501μm，视网膜内有多个囊性间隙，视网膜下有轻度液体(图2B） 在左眼。诊断后立即开始左眼局部使用非甾体抗炎药（NSAID）治疗。3天后，在与眼科医生和患者讨论其他治疗方案后，神经科医生停止芬戈里莫治疗。在2周的随访中，诊断出FAME后，左眼的BCVA保持稳定；然而，SD-OCT显示黄斑水肿恶化，视网膜下液和CMT增加至613μm(图2C） ●●●●。FAME确诊4周后，黄斑水肿仍有轻微变化，CMT为590μm；因此，添加了局部多唑胺。三周后，对左眼进行眼底检查，发现下边缘有雪球和雪堆(图1B） ●●●●。荧光素血管造影术（FA）显示，左眼有特征性的花瓣状囊样黄斑水肿，伴有下外周血管的血管周围渗漏，扩张的扭曲毛细血管顶血管叶的高荧光，以及视神经头的染色(图1C和D）。黄斑水肿持续存在，CMT为550μm。右眼的SD-OCT和FA无明显变化。在当前治疗中添加了一种全身碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺，剂量为500 mg，每日两次。添加乙酰唑胺三周后，左眼CMT显著降低至331μm，中心凹轮廓恢复，视网膜内囊肿消失，视网膜下液溶解(图2D） 。左眼的BCVA改善为20/25+3。在病情好转后，患者被指示继续治疗2周，然后每天两次将乙酰唑胺减至250毫克。尽管有这些指示，患者还是停止了所有药物治疗。三周后，SD-OCT检测到左眼黄斑水肿复发，BCVA轻微下降至20/25-2(图2E） ●●●●。此外，眼底检查显示持续的雪球和雪堆；与之前的血管造影相似，FA继续显示左眼黄斑渗漏、外周炎和视盘染色。开始40mg/天口服泼尼松治疗，以控制静脉周围炎和黄斑水肿。然后在6周内将泼尼松逐渐降至20 mg/天。在8周后的随访中，黄斑水肿消失，血管周围渗漏减少。泼尼松持续减至5 mg/天，患者临床稳定，无葡萄膜炎或黄斑水肿复发。

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图1

左眼的彩色眼底照片（A；初始眼底检查）和左眼的荧光素血管造影（FA）（B、C和D；确诊fingolimod相关性黄斑水肿后的初始FA）。A： 扩张的扭曲血管叶分别投射到鼻腔下方的玻璃体组织和胶质组织中，鼻腔则投射到视盘。B： 下边的雪球。C： 囊样黄斑水肿，视盘下方有高荧光，对应于彩色照片和视盘鼻部染色所见扩张的扭曲血管。D： 视网膜下周血管周围渗漏。

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图2

光谱域光学相干层析成像。A： 基线检查时黄斑外观不明显。B： fingolimod给药后立即出现黄斑水肿并伴有少量视网膜下液。C： 停药2周后黄斑水肿加重，视网膜下液增多。D： 补充乙酰唑胺后的分辨率。E： 乙酰唑胺停药3周后黄斑水肿反弹。

3.讨论

据我们所知，这是第一例FAME最早病例的报告，发生在芬戈里莫开始服用后24小时（基于症状）至72小时（基于SD-OCT）内。该报告还强调了全身碳酸酐酶抑制剂在FAME管理中的潜在作用。

除了停止fingolimod治疗外，对FAME的最佳管理尚无共识。在fingolimod治疗MS的临床试验（TRANSFORMS和FREEDOMS）中，大约80%的FAME病例在停止0.5毫克fingolimd治疗后自行缓解。10,11在这些试验中，只有1名FAME患者在芬戈里莫停药后没有表现出改善，但缺乏对该病例的详细描述和长期随访。已使用局部非甾体抗炎药加速FAME的消退，并报告在治疗后1个月内水肿消退。非甾体抗炎药治疗的潜在益处是在1个月内消除水肿，而非仅在芬戈里莫停药后需要4个月来消除水肿。¹²然而，根据目前可用的病例报告，FAME的自然病程无法完全阐明，因此，不知道NSAID治疗是否有益。

证明某种治疗方法是否有效通常很有挑战性，尤其是当黄斑水肿可以随着芬戈莫德的停用而自发消退时，这让人怀疑时间或治疗是否导致了水肿的消退。在我们的病例中，尽管芬戈里莫停止使用和局部使用非甾体抗炎药超过1个月，但黄斑水肿仍在恶化。另一方面，添加乙酰唑胺导致3周内黄斑厚度和视网膜内囊肿分辨率显著下降。由于乙酰唑胺治疗FAME在最近的一份报告中显示出益处，¹³在注意到局部治疗失败后，在进行全身类固醇或侵入性治疗（如玻璃体内或亚替农类固醇）之前，我们选择了这种治疗。Schröder等人先前描述了乙酰唑胺治疗后黄斑水肿的复发。¹³在我们的病例中，过早停用乙酰唑胺和持续性中间葡萄膜炎可能是导致这种复发的原因。

芬戈里莫给药后中间葡萄膜炎的发展令人困惑。干扰素-β以前用于治疗该患者的复发性MS，已知可有效控制与MS相关的中间葡萄膜炎和CME。14,15因此，干扰素-β的突然停止，而不是芬戈里莫的开始，可能导致葡萄膜炎复发。此外，干扰素-β的停止可能在该患者FAME的快速发展中发挥了作用。此外，亚临床或先前的中间葡萄膜炎可能是导致FAME急性发作的原因。有几个事实支持这种可能性。首先，根据之前的MS试验，葡萄膜炎病史与FAME风险增加相关。^三其次，有可能存在活动性眼内炎症，但在芬戈利莫开始治疗之前，其严重程度不够，无法通过临床检查检测到。这种现有的炎症可能导致fingolimod发病后黄斑水肿的快速发作。此外，即使停药后水肿加重，乙酰唑胺停药后再次出现水肿，这意味着潜在的炎症成分，而不仅仅是停药后的炎症成分可能会导致水肿。

目前，缺乏关于芬戈里莫用于治疗活动性或早期中间葡萄膜炎的足够数据；目前尚不清楚外周视网膜的透水性发作或活动性炎症是否与急性FAME的发生有关，如本例所示。

总之，芬戈里莫治疗开始后，FAME可能会很快发生。在探索其他更具侵袭性的治疗方案之前，乙酰唑胺可能被认为是治疗FAME的一种选择。在fingolimod开始治疗之前，需要仔细检查外周视网膜，以发现中间葡萄膜炎的迹象。IVFA检测视网膜静脉周围炎可作为芬戈里莫给药前的基线评估，以排除活动性葡萄膜炎，这是FAME急性发展的潜在危险因素。

患者同意

患者书面同意参与一项研究，并在研究过程中拍摄了本报告中的图像。本报告不包含任何识别信息。

基金

这项工作没有收到任何资金。

利益冲突

阮博士是《美国眼科杂志病例报道》的主编。鉴于阮博士作为主编的角色，他没有参与对这篇文章的同行评议，也没有获得有关同行评议的信息。埃里克·苏勒博士全权负责本文的编辑过程。《美国眼科杂志病例报告》总编辑安娜·博伊姆（Anna Boyum）帮助编辑了这份报告。作为总编辑，博伊姆博士无权决定接受或拒绝提交给该杂志的文章。

作者

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致谢

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