皮下储存促肾上腺皮质激素凝胶治疗非感染性全葡萄膜炎：对一种古老药物的重新评价

摘要

1.简介

由于葡萄膜炎的临床特征、病因、病理生理学和并发症的异质性，葡萄膜炎的治疗对临床医生来说是一个巨大的挑战。累及眼睛所有腔室的炎症，即全葡萄膜炎，通常会因相关的病理，如黄斑水肿、视网膜血管炎和视神经炎，导致严重的视力丧失。1,2针对有效控制炎症的积极研究发现了几种炎症级联反应导致葡萄膜炎的途径。除了皮质类固醇外，还有一些药物，如西罗莫司，^三IL-1（格沃基珠单抗）、IL-6（tocilizumab）和IL-17（secukinumab）抑制剂等，⁴正在探索和重新审查，以确定其在葡萄膜炎管理中的作用。

促肾上腺皮质激素（ACTH）是一组被称为黑素皮质激素（α，β，γ-黑素细胞刺激激素；MSH）的分子的一部分，这些分子是在下丘脑-垂体轴内生产生的。5,6然而，最近的研究表明，巨噬细胞可以在活动性炎症部位产生α-MSH等黑素皮质素，以抵消促炎细胞因子的影响。⁷除了局部自分泌作用外，促肾上腺皮质激素和其他黑素皮质激素通过刺激肾上腺产生糖皮质激素，在抑制炎症方面发挥作用。8,9有证据表明ACTH可能存在其他多种抗炎机制。⁹

ACTH凝胶被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于包括葡萄膜炎在内的多种炎症状态。据报道，ACTH凝胶对肾病综合征、多发性硬化症、视丘肌阵挛、系统性红斑狼疮、皮肌炎和多发性肌炎等全身炎症疾病有效。10,11,12,13,14,15,16,17然而，由于临床试验数据相对较少，ACTH很少用于葡萄膜炎治疗。索引病例报告描述了皮下注射ACTH凝胶在治疗伴有严重视网膜血管炎、黄斑水肿和视神经炎症的非感染性全葡萄膜炎患者中的潜在作用。

2.病例报告

2014年6月，一名33岁的白人男子出现了过去两年来无痛的视力模糊和左眼漂浮物（OS）。没有任何重大疾病的系统病史，家族病史是非贡献性的。患者否认有外伤或手术史。在眼部检查中，早期糖尿病视网膜病变治疗研究（ETDRS）的最佳矫正视力（BCVA）在右眼（OD）为20/15，在OS为20/50。瞳孔反应正常。裂隙灯检查显示OS中存在0.5+细胞和1+闪光，OD中存在安静的前房。OS中存在2+玻璃体混浊和2+玻璃体细胞，而OD检查正常。双眼眼压（IOP）正常。

2014年6月，扩张眼底检查显示OD无异常。在OS中，视盘边缘轻度模糊，尤其是鼻侧。然而，椎间盘的颜色和大小似乎正常。中央窝反射似乎迟钝。在OS中有主要累及静脉的血管周鞘的局部区域。没有明显出血，血管的口径和轮廓正常(图1). 通过间接眼底镜仔细检查，发现OS下方有雪球。使用超宽视场视网膜照相机（Optos P200Tx，Optos Inc.，Scotland，UK）进行荧光素血管造影术（FA）。虽然OD中没有发现灌注异常，但FA显示后极广泛的弥漫性静脉周漏，一直延伸到OS的外围。在OS的黄斑区，有颞叶向中央凹的渗漏。还观察到轻微的中央窝周漏。早期椎间盘高荧光持续到晚期，提示视神经头炎症(图1). 光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）显示OS存在黄斑水肿，OD正常(图2).

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图1

诊断为泛葡萄膜炎和视网膜血管炎的患者的超宽视野眼底摄影（A-C）和荧光素血管造影（FA）。右眼眼底检查（A）未发现任何异常。左眼检查（B）显示视盘边缘模糊，局灶性静脉周围炎（C中用白色虚线方框划分的放大区域），以及暗淡的中央凹反射。早期（D）左眼FA（右眼未显示）显示轻度早期视盘高荧光和颞黄斑区轻微渗漏。在晚期（E），弥漫性静脉周漏向周围延伸，中央窝周漏和椎间盘高荧光。

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图2

患者双眼的光谱域光学相干断层扫描显示右眼视网膜层的正常解剖结构（A）和左眼黄斑囊样水肿（B）。外界膜和视网膜外层正常。

患者的实验室评估显示血沉（ESR）和C反应蛋白（CRP）水平升高。全血计数和外周血涂片正常。结核菌素皮肤试验呈阴性。抗核细胞质抗体（ANCA）、荧光密螺旋体抗体吸收（FTA-ABS）试验、莱姆病血清学、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（抗dsDNA）和血清溶菌酶/血管紧张素转换酶检测结果均无显著性差异。HIV血清学和弓形虫病滴度为阴性。进行胸部X光检查，未发现异常。患者被诊断为单侧特发性全葡萄膜炎，伴有视网膜血管炎、视神经炎症和黄斑水肿。

由于广泛的血管渗漏和血清CRP和ESR升高，这可能表明存在全身性受累，因此考虑了系统治疗。患者开始在OS中每天三次使用全身皮质类固醇（口服泼尼松龙40 mg/天）和1%的泼尼松隆外用。口服皮质类固醇后，玻璃体炎和视网膜血管渗漏的时间间隔有所改善。在操作系统中，BCVA提高到20/40。为了使患者放弃口服皮质类固醇，计划开始免疫抑制治疗。因此，2014年7月，他参加了一项临床试验（STOP-Uveitis研究¹⁸)它评估了两种不同剂量的静脉注射tocilizumab（TCZ），一种用于非感染性葡萄膜炎的白细胞介素（IL）-6抑制剂。患者被随机接受每月8毫克/千克的剂量（强制输注最多6个月，然后根据需要方法）。在使用托昔单抗治疗的过程中，视网膜血管渗漏和视神经头高荧光显著改善。玻璃体炎和眼前段炎症消失。在第12个月研究结束时（2015年7月），ETDRS BCVA在OS中改善到20/20，黄斑水肿得到解决(图3).

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图3

在临床试验评估静脉注射托昔单抗（A）后12个月（2015年7月）的左眼超宽视野荧光素血管造影（FA）。与提交时的FA进行比较(图1D、 1E），血管渗漏量和中央窝周渗漏量显著减少。退出tocilizumab研究六个月后（2016年1月），视网膜血管炎复发，并伴有明显的静脉周渗漏和椎间盘高荧光（B）。

STOP-Uveitis研究完成六个月后（2016年1月），患者出现轻度视力模糊。Snellen BCVA在OS中记录为20/20。FA上有2+个玻璃体细胞和1+个玻璃体混浊，有明显复发、弥漫性小静脉周围渗漏和视神经高荧光(图3,图4A） ●●●●。该患者无法接受tocilizumab的额外治疗，因为他的保险拒绝为葡萄膜炎提供tocilizeumab保险。此时，患者接受了H.P.Acthar治疗^®凝胶（储存库促肾上腺皮质激素注射液；Mallinckrodt Pharmaceuticals，St.Louis，MO）（每周两次皮下注射80单位）。促肾上腺皮质激素治疗六周后（2016年3月），视网膜血管渗漏显著减少。视神经头高荧光出现间隔性下降(图4B） 还有。玻璃体炎消退，BCVA继续保持20/20。眼压记录正常（14毫米汞柱）。由于临床反应令人满意，目前该患者仍在接受储存库促肾上腺皮质激素凝胶注射治疗。

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图4

在皮下储存库促肾上腺皮质激素凝胶（A和C）开始使用之前和治疗六周之后（B和D），对左眼进行超宽视野荧光素血管造影（FA）和光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）。皮下促肾上腺皮质激素凝胶治疗前，FA和OCT上有明显的活动性视网膜血管炎，伴有渗漏和黄斑水肿。在6周内，FA与OCT上视网膜微静脉渗漏减少，视盘高荧光和黄斑肿胀消失。

3.讨论

1952年，美国FDA批准使用促肾上腺皮质激素治疗各种眼部炎症，包括后葡萄膜炎和脉络膜炎。然而，由于该药物是通过静脉或肌肉途径给药的，因此全身给药量相对较高，导致严重不良的甾体相关全身不良反应。¹⁹此外，促肾上腺皮质激素仅用于治疗较严重的葡萄膜炎，如交感性眼炎，20,21贝塞氏病，²²和Vogt-Koyanagi-Harada病，²³在其他中。因此，由于各种原因，ACTH在葡萄膜炎的治疗中没有得到普及，并且在最近的文献中被很大程度上忽视。

1970年，DeVoe在美国眼科学会的论文中描述了静脉注射促肾上腺皮质激素（ACTH）在交感性眼炎患者中的应用，炎症得到了充分控制，但停止治疗后会迅速复发。然而，患者出现库欣综合征和骨质疏松性骨折的多种特征，需要进行替代治疗。²¹最近，在1973年，Aggarwal报告了一名患有Bell麻痹相关Behçet病的患者使用ACTH的情况。作者描述了服用ACTH后葡萄膜炎病程的改善和贝尔麻痹复发的减少。²²

目前，ACTH可用作H.P.Acthar凝胶，这是一种含有16%明胶的高纯度无菌制剂，可在肌肉或皮下注射后提供长期释放。固定剂量的促肾上腺皮质激素凝胶显示肾上腺皮质分泌随着输注时间的延长呈线性增加。皮下注射促肾上腺皮质激素凝胶已被证明与所有黑素皮质激素受体结合，具有高亲和力，从而抑制白细胞迁移，减少细胞因子合成，并在炎症部位局部产生抗炎信号。²⁴此外，抑制核因子κB（NF-κB）可降低各种促炎细胞因子、受体、粘附分子和趋化因子的表达，从而减轻炎症。25,26,27对实验性自身免疫性葡萄膜炎小鼠的实验研究表明，ACTH与黑素皮质激素受体的结合与疾病的恢复有关。28,29由于葡萄膜炎可能有慢性临床病程，ACTH凝胶治疗应因人而异。多次复发的患者可能需要使用促肾上腺皮质激素凝胶进行长期治疗。ACTH凝胶用于葡萄膜炎的局限性包括治疗费用高，这可能会使许多患者无法获得该药物。ACTH凝胶禁用于全身真菌感染、眼部疱疹、消化性溃疡、高血压失控、近期手术、充血性心力衰竭或骨质疏松症患者。促肾上腺皮质激素凝胶的副作用与系统性皮质类固醇类似，包括液体潴留、电解质平衡改变、血糖升高、系统性高血压、情绪变化、体重增加、库欣样体特征等。³⁰

在该指数病例中，静脉注射托昔单抗后，炎症和视网膜血管炎得到了充分控制。然而，在患者使用托昔单抗完成临床试验6个月后，疾病复发(图3). 此时，考虑到患者年龄较小，全身受累的生物标志物升高，以及局部类固醇治疗可能产生眼部副作用，首选全身性药物治疗复发。ACTH凝胶治疗可迅速、充分控制视网膜血管渗漏、黄斑水肿和视神经炎症(图4). 通过定期给药和缓慢释放ACTH，我们的患者预计不会出现下丘脑-垂体轴抑制。在6周结束时，没有安全问题，也没有记录到任何全身或局部（皮肤或眼部）不良事件。因此，患者正在继续接受促肾上腺皮质激素凝胶治疗，并密切监测可能的类固醇相关副作用。

4.结论

尽管迄今为止很少用于眼科实践，但皮下储存ACTH凝胶可能在某些葡萄膜炎实体（如视网膜血管炎）的治疗中发挥作用。我们对患者的短期随访表明，皮下给药后药物起效迅速。这种疗法的潜在优势包括相对容易的给药途径、无需每日治疗和可预测的行动过程。然而，需要仔细监测和长期随访，以便尽早发现类固醇相关的不良事件。我们的指标患者的研究结果鼓励了未来使用储存库促肾上腺皮质激素注射液治疗葡萄膜炎的临床试验。

患者同意

已获得参与者书面同意发布个人患者数据。

基金

没有资金或赠款支持。

利益冲突

Nguyen博士和Do博士在Genentech、Regeneron和Allergan的科学咨询委员会任职。阮博士还担任AbbVie、Bausch和Lomb、Mallinckrodt和Santen的科学咨询委员会成员。

阮博士是《美国眼科杂志病例报道》的主编。鉴于阮博士担任总编辑的角色，他没有参与这篇文章的同行评议，也没有获得有关同行评议的信息。本文编辑过程的全部责任委托给Harvey Uy博士。

以下作者没有财务披露：阿加瓦尔博士、哈桑博士和塞帕博士。

作者

所有作者均证明其符合ICMJE现行的作者资格标准。

致谢

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