成肌细胞分化与纤维细胞存活疾病

上皮间质转化（EMT）

EMT在多组织分化和器官和组织修复，也可能导致器官纤维化和通过间质的局部形成促进肿瘤进展来自器官上皮的肌成纤维细胞（参考文献。5). 触发EMT的中介包括转化生长因子β（TGFB）超家族，无翼型MMTV整合位点家族成员（WNTs）、Notch、表皮生长因子（EGF）、，肝细胞生长因子（HGF）、成纤维生长因子（FGF）、缺氧诱导因子（HIF）和许多其他因素（参考文献。5,6). 各种各样的SNAI1和TWIST1等转录因子参与调节EMT（参考。7). 成纤维细胞表达成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1，也称为S100A4）可大量出现肾纤维化过程中局部EMT的数量（参考文献。8). 尽管FSP1通常用作成纤维细胞标记，它也被证明是肝损伤、纤维化和癌症中的炎症巨噬细胞（参考文献。9). 骨形态发生蛋白7（BMP7），a已知能拮抗TGFB信号传导的TGFB超家族成员已证明可抑制纤维化进展并消除EMT肝中末端MT-衍生成纤维细胞（参考文献。10)，心脏（参考。11)和肾纤维化（参考。12). 在活性TGFB1、α3β1整合素的存在介导酪氨酸β-catenin在Y654的磷酸化和肺泡中pY–β-catenin/pSMAD2转录复合物上皮细胞，促进EMT并促进肺纤维化（参考文献。13). 人类支气管上皮细胞在TGFB刺激下，也可以通过主要的SMAD2/3在体外进行EMT从属机构（参考。14). 然而，其他研究组在肝脏中没有发现EMT的证据（参考文献。15)或肾脏（参考。16)纤维化。尽管最近有许多研究定义了EMT的确切作用体内在许多疾病和模型中仍然存在有问题（参考。17).

内皮-间充质转化（EndMT）

EndMT在心血管发育和各种血管病变。EMT和EndMT之间有很多相似之处关于细胞特异性标记物表达缺失和增加间充质标志物如α2平滑肌肌动蛋白（ACTA2）的表达，纤维连接蛋白、FSP1和胶原蛋白I和III（参考文献。18,19,20)). 此外，EndMT还由TGFB1以SMAD2/3依赖的方式存在，并可通过骨形态发生逆转心肌纤维化期间的蛋白7（BMP7）（参考文献。11). FSP1在人脐静脉内皮细胞中的表达内皮素1（ET1，EDN1）抑制高糖诱导的（HUVECs）siRNA随着SMAD3和AKT磷酸化水平的降低而降低TGFB和SNAI1的表达以及这些细胞的运动性降低（参考文献。21)表明ET1在EndMT中的作用。EndMT也在博莱霉素诱导的肺纤维化中得到证实表达lacZ的TIE2-cre转基因小鼠（参考文献。22). EndMT对血管重塑的贡献（参考文献。23)，癌症进展（参考。20)和糖尿病性肾纤维化（参考文献。18)已在其他地方进行了审查。

纤维细胞

具有成纤维细胞特性的循环细胞群，称为纤维细胞于1994年首次被描述。这些细胞专门进入组织损伤并表达I型胶原、波形蛋白、纤维连接蛋白、CD11b、β2整合素（ITGB2）、CD34、蛋白酪氨酸磷酸酶、受体类型、C（PTPRC）、，但酯酶、CD14、CD25和CD54表达为阴性。尽管在性别不匹配骨髓嵌合体小鼠模型创面纤维细胞的研究腔室并不是从移植的骨髓中产生的，其他的则是证实了肺纤维化过程中病变细胞的骨髓来源（参考文献。24)和肾纤维化（参考文献。8)，他们血液中的数量证明与IPF的疾病活动相关（参考文献。25). 几种化学引诱剂，如CCL2（参考文献。26)，基质细胞衍生因子1（SDF-1a，也称为CXCL12）（参考。24,27,28,29)，血小板衍生生长因子β（PDGFB）（参考。28)、和次级淋巴组织趋化因子（SLC，也称为CCL21）（参考文献。24,30)已经证明在纤维细胞迁移中起作用在里面体外或体内指示肺纤维化期间循环中的纤维细胞可能有助于成纤维细胞的扩增/IPF中的肌成纤维细胞群（参考文献。31). 博莱霉素模型中一项优雅的血统追踪研究显示证明在损伤后两周的活动性纤维化阶段，三分之一FSP1+细胞来源于上皮细胞，占骨髓的五分之一起源，但这两者都没有对莱昂纳多肌成纤维细胞（参考。17). 因此，它是EMT、EndMT和纤维细胞或其他骨髓源性前体可能在正常修复中可能比在纤维化中发挥更重要的作用。

间充质干细胞（MSC）

尽管外源性骨髓间充质干细胞可以改善纤维化（参考文献。32)，早产儿气管吸出物的间充质干细胞婴儿，但不是骨髓源MSC，也有能力转化生长因子B1（参考文献。33). 骨髓源性MSC需要额外的肝纤维化前信号，如CTGF，以完成其与成纤维细胞到肌纤维细胞表型（参考文献。34).

细胞因子和生长因子

肺部纤维化前细胞因子的来源包括巨噬细胞和其他炎症细胞、上皮细胞和间充质细胞。TGFB1，肿瘤坏死因子（TNF-α）、血小板衍生生长因子（PDGF）、，结缔组织生长因子（CTGF）、白细胞介素1、β（IL-1B）、IL-6和IL-4在肌成纤维细胞分化中具有公认的作用（参考文献。35,36,37). 这些监管机构其他细胞因子的关键角色和作用正在进行调查。了解细胞因子和生长因子相互作用的网络可能是比单个调解人的角色更重要。TGFB1起着核心作用，不仅在诱导肌纤维母细胞分化和纤维化方面，而且在抑制淋巴细胞活化的调节性T细胞的分化。然而，在存在IL-6（小鼠细胞）或IL-21（人类细胞）的情况下，TGFB1促进促炎性IL-17产生的TH17 T的生成辅助淋巴细胞（参考。38). 博莱霉素-IL-1B诱导的IL-17A生成和肺纤维化依赖于TGFB，提示IL-17A和TGFB在纤维化发展中的协同作用（参考。39). IL-17A和IL-17F刺激人类结肠上皮下肌成纤维细胞的炎症反应有助于炎症性肠病的发病机制（参考文献。40). IL-6由IL-1A刺激产生人心肌成纤维细胞（参考文献。41)IPF急性加重期间（参考文献。42). IL-4的作用有些矛盾：基于气管内注射博莱霉素至IL-4−/−或IL-4+/+小鼠，IL-4似乎有早期然而，在纤维化，IL-4似乎发挥了促纤维化作用（参考文献。43). 大鼠THY1（−），但不是THY1（+）肺成纤维细胞对PDGFBB、IL-1B、IL-4或博来霉素治疗有反应TGFB活性、SMAD3磷酸化和ACTA2和纤维连接蛋白（参考。44). TGFB活化IL-4和博莱霉素由血小板反应蛋白1（TSP-1）介导，而IL-1B需要激活纤溶酶和基质金属肽酶（MMPs）（参考。44). TGFB3的突变形式提高生物利用度和活性可减少成纤维细胞/肌成纤维细胞小鼠皮肤损伤后的转分化和再上皮化密度模型（参考。45). 肿瘤坏死因子-α通过抑制TGFB1介导的人肺肌成纤维细胞分化ERK1/2依赖性早期生长反应诱导1（EGR1）（参考文献。46).

肌源性转录因子

肌发生，是骨骼肌受肌源性调节因子调节，包括MYOD1和肌生成素。有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶7（MAP3K7）显示通过激活p38 MAPK和小鼠成肌细胞和胚胎成纤维细胞中的AKT激酶，而RAS/RAF/MEK/ERK通路受到抑制（参考文献。47). FIZZ1（发现于炎症区；也称为抵抗素样α），在纤维化肺中显著增加并诱导肌成纤维细胞差异（参考。48). 同样，殷Yang 1（YY1）存在于纤维化肺中，能有效诱导成纤维细胞ACTA2表达式（参考。49).

胸腺1

IPF的一个显著特征是纤维母细胞灶的形成代表活动性纤维化的区域，与不良结果最明显相关。常见间质性肺炎（UIP）/IPF成纤维细胞病灶内的成纤维细胞患者表达ACTA2，但没有表达THY1（参考文献。50,51).气管内博莱霉素诱导Thy1基因敲除小鼠更严重的肺纤维化通过组织学评估和TGFB激活证明（参考。50)表明肺纤维化抑制THY1的功能。确认体内肺部结果纤维化，THY1（−）大鼠肺成纤维细胞具有显著更高的肌成纤维细胞和肌源性调节因子基因和蛋白表达，原因胶原收缩明显增强，对细胞凋亡更具抵抗力与THY1（+）电池相比（参考。52). THY1（−）肺的大多数肌纤维母细胞特征成纤维细胞在THY1重新表达后是可逆的（参考文献。52,53),表明了重要的机械作用。事实上，这已经得到了证明THY1抑制潜在TGFB和肌纤维母细胞的激活肺成纤维细胞的分化（参考文献。44,54). 不像肺成纤维细胞，仅THY1（+）TGFB处理的人类子宫肌层或眼眶成纤维细胞表达ACTA2，而只有THY1（−）眼眶成纤维细胞分化为脂肪成纤维细胞（参考。55)，可能是由于分泌的旁分泌抗脂肪生成因子THY1表达细胞（参考。56). 这个THY1对纤维化的调节看似矛盾，可能是由于差异在局部组织环境中（例如ECM和整合素表达）。TGFB的作用以及成纤维细胞肌源性分化中的其他成纤维因子（即。MYOD和肌生成素以及ACTA2、肌聚肌球蛋白的表达，肌钙蛋白和结蛋白）在THY1（−）成纤维细胞中得到证实（参考文献。52).

细胞外基质、体力和细胞收缩力

在早期肉芽组织中，开放伤口的机械张力为原肌成纤维细胞的分化提供起始信号（参考。57,58)显示了肌成纤维细胞的形态特征，例如应力纤维，但不表达ACTA2。缺少机械负载胶原基质中的成纤维细胞（类似于早期伤口的环境）产生“炎症”表型，其特征是炎症介质和蛋白酶的高表达与低表达扩散（参考。57). 进一步向成熟、表达ACTA2的肌成纤维细胞分化是由高组织硬度、TGFB1和ED-A剪接变体的存在纤维连接蛋白在伤口愈合的后期。机械负载会导致“激活的”增殖成纤维细胞表型丰富的ECM和蛋白酶抑制剂以及纤维生成介质。整合素家族将细胞骨架连接到ECM，并能够传递机械信号在横跨质膜的两个方向上（参考。59). 从潜伏TGFB中释放活性TGFB复合物被证明是通过RhoA激活介导的αvβ6中的蛋白酶激活受体1（PAR-1）上皮细胞中的整合素依赖方式（参考文献。60)可能是细胞骨架改变的结果添加TSP-1和CD36介导的蛋白酶活性（参考。61). 结果表明，这一观察结果得到了支持肌成纤维细胞收缩直接从通过整合素的机械阻力ECM（参考。62). THY1已被证明与整合素αvβ5结合大鼠肺成纤维细胞和抑制收缩诱导的潜在TGFB1激活和TGFB1依赖的肺肌成纤维细胞分化干扰潜在TGFB与整合素αvβ5的结合（参考文献。54). 功能性整合素结合THY1基序（RLD）对收缩诱导的肺肌成纤维细胞是必需的差异（参考。54). 此外，THY1基因敲除小鼠肺纤维化加重和TGFB活性增加与野生型小鼠相比，该水平增加了LTBP4的表达（参考文献。63)建议另一种机制其中THY1能够减少活性TGFB的释放。整合素调节细胞通过激活Rho家族小GTPase进行传播和迁移如RhoA、CDC42和RAC（参考。64).RAC1在静止肝星状细胞分化过程中被激活细胞（HSC）转化为肌纤维母细胞（参考文献。65). 发现RAC1的组成型活性形式产生增强Hedgehog（HH）信号，下调HHIP并增加SHH（HH配体）和GLI2的表达在体外在里面肌纤维母细胞HSC和体内在胆管里结扎诱导小鼠肝纤维化模型（参考文献。65). 特定整合素与TGFB信号在别处审查（参考。66). 肌动蛋白的组装受蚁蛋白调节，例如哺乳动物尿液调节性formin（DIA），在与Rho家族小GTPase的相互作用。国防情报局已被证明可以进行调解力诱导的肌成纤维细胞分化通过增加移位心肌相关转录因子-A（MRTF-A，也称为MKL1）和激活血清反应因子（SRF），激活ACTA2转录（参考。67). 细胞内游离态的变化细胞质钙²⁺浓度有助于肌成纤维细胞通过影响细胞收缩力和机械通讯进行分化单元格之间（参考。68)).

大多数基质蛋白（纤维连接蛋白、卵黄凝集素、TSP-1、层粘连蛋白和胶原蛋白）包含整合素家族成员的结合域以及调节与细胞表面相互作用的肝素结合域（HBD）蛋白质多糖，如syndecans（参考文献。69,70). Syndecans可以调节微丝组装和细胞形状并影响小GTPase的激活。syndecan 4（SDC4）和TSP-1的表达和缺失需要CTGF（CCN2）syndecan 4的表达至少负责部分CTGF−/−表型（参考。71).CTGF−/−小鼠胚胎成纤维细胞显示肌动蛋白紊乱网络、受损的迁移和较小的收缩力（参考。71). syndecan 4在肺纤维化中的作用在注射重组CXCL10蛋白时直接与syndecan4相互作用的抗纤维化趋化因子被抑制WT小鼠中的纤维化，但SDC4−/−小鼠中没有（参考文献。72). THY1-整合素结合图案旁边（RLD），THY1的肝素结合域，通过与syndecan 4的相互作用，是也需要通过刺激RhoA刺激局部粘附形成蛋白激酶C，α（PRKCA）激活（参考文献。73). 因此，细胞外基质在整合素和THY1介导的TGFB释放过程及其影响通过HH等信号通路分化肌成纤维细胞通过整合素、细胞表面进行信号传导和小GTPase激活蛋白聚糖和THY1。

氧化应激、细胞代谢

NADPH氧化酶（NOX）是产生超氧化物的多亚单位酶通过将电子从NADPH转移到分子氧。生产NOX酶的活性氧（ROS）在吞噬过程中很重要爆发以杀死病原体，也用于各种基本的生物过程包括发育和分化过程，细胞外基质交联、激素生物合成、细胞衰老、凋亡、反应氧合（氧感应）和细胞对生长的信号反应因子、激素和细胞因子（参考文献。74). IPF中存在氧化剂-抗氧化剂失衡表明氧化过程增加，抗氧化剂水平改变受影响患者的肺部（参考文献。75).发现TGFB1处理后NOX4 mRNA和蛋白表达升高人肺成纤维细胞（参考。76)，心脏成纤维细胞（参考。77)和IPF肺部与控制相比（参考。78). 玫瑰红抑制剂降低TGFB1诱导的ACTA2表达；此外，抗NOX4 siRNA减轻肺纤维化（参考文献。76)和降低TGFB1诱导的人心脏成纤维细胞SMAD2/3磷酸化（参考。77)和对照组成纤维细胞和IPF肺部（参考。78)支持NOX4在肌成纤维细胞分化中的重要性。氧化应激可能是通过JUND失活或去铁胺（DFO）治疗刺激，模拟缺氧。HIF-1α和ERK1/2的磷酸化导致CXCL12/CXCR4的激活，该激活可转换在致癌模型中，成纤维细胞转化为肌成纤维细胞（参考文献。79). 此外，细胞外超氧化物歧化酶能够减轻博莱霉素诱导的肺纤维化和血管重塑和阻断TGFB1和EGR1的早期上调（参考文献。80).

除了肌成纤维细胞分化，成纤维细胞也可以分化为脂肪成纤维细胞甚至脂肪细胞。脂肪生成由CCAAT/增强子结合蛋白β启动（C/EBP-β）和γ并由过氧化物酶体增殖物激活驱动受体γ（PPARγ），在以下情况中起重要作用自身免疫性炎症反应导致的甲状腺眼病（TED）专门针对轨道的结果是结缔组织和脂肪组织，包括成纤维细胞转化为脂肪细胞（参考文献。56). 1泰铢也会影响脂肪成纤维细胞的分化：只有THY1（−）轨道肌层成纤维细胞经PPARγ配体（参考。55). 这个核激素受体PPAR与维甲酸X受体（RXR）异二聚体，从而形成调节基因表达的复合物。PPARγ控制脂质和葡萄糖代谢也与炎症调节有关。原代人肺成纤维细胞表达PPARγ和RXR蛋白能够进行PPARγ依赖性基因转录（参考文献。81,82). 这个PPARγ激动剂罗格列酮（RSG）降低FBS诱导的增殖，迁移、ACTA2表达以及FBS、PDGFBB或TGFB1诱导的ERK人胎肺成纤维细胞的磷酸化（参考文献。83). PPARγ激动剂也抑制TGFB驱动的肌成纤维细胞分化在体外（参考。81,82)由依赖AKT（参考。84)和SMAD2/3-，AP-1和部分PPARγ独立方式（参考。85)、和禁止体内博莱霉素诱导的肺纤维化（参考文献。82). 血红素氧化酶-1（HO-1）是血红素加氧酶的诱导形式参与血红素转化为等摩尔浓度的胆绿素、铁和一氧化碳，具有抗氧化和抗炎作用属性。PPARγ配体增加HO-1表达也是PPARγ不依赖，可被N-乙酰半胱氨酸（NAC）逆转硫醇抗氧化剂，但不影响TGFB诱导的ACTA2表达（参考文献。86). TGFB可以激活ERK1/2和FAK/PI3K/AKT并以SMAD独立的方式抑制PTEN，导致肌成纤维细胞分化和纤维化（参考文献。84,87). 这些影响可以是白藜芦醇部分逆转（参考。87)或PPARγ-配体承载亲电中心（参考。84).

其他关键信号通路

WNT家族蛋白已被证明在器官发生中发挥作用（例如肾脏发育）、组织内稳态和肿瘤形成（参考文献。88). 激活WNT/β-catenin信号通路导致β-连环蛋白与T细胞因子成员复合物的形成（TCF）/淋巴增强因子-1（LEF1）转录因子家族。IPF公司成纤维细胞组成性表达显著更多的基质细胞SPARC调节细胞-基质相互作用和核的蛋白质β-catenin比对照组成纤维细胞强。SPARC介导激活β-catenin通过激活AKT和抑制糖原合成酶激酶3β（GSK3B）（参考文献。89). 在此外，SPARC还调节纤溶酶原激活物抑制剂1型（PAI-1）称为SERPINE1）在IPF成纤维细胞中的表达（参考文献。89). 梗阻性肾损伤后随着β-catenin在纤维化肾小管上皮细胞中的表达。基因WNT拮抗剂Dickkopf 1治疗抑制肌成纤维细胞活化和肾纤维化（参考文献。90). ERK公司磷酸化也可以通过稳定WNT通路来激活小鼠肿瘤模型中显示的c-Myc癌基因蛋白（参考文献。91). TGFB也会影响WNTα3β1整合素介导的通路Y654位β-catenin的磷酸化（与Ser33相比，GSK3B诱导Ser37和Thr41磷酸化导致肺泡上皮EMT细胞和肺纤维化（参考文献。13).

表观遗传学、微RNA、非编码RNA

表观遗传改变导致基因功能的遗传改变DNA序列没有变化，因此它们提供了一层额外的关于基因如何、何时何地表达的转录控制（参考文献。92). 表观遗传调控是对发育过程中出现的细胞类型多样性很重要对保持表达基因的稳定性和完整性也至关重要配置文件。DNA甲基化和染色质修饰已被广泛应用在癌症研究中学习。DNA甲基化和组蛋白修饰虽然沉默中的关键始发事件仍然是澄清。DNA甲基化倾向于导致长期转录沉默，而组蛋白修饰可能具有短期效应（参考文献。93). 翻译后修饰组蛋白与DNA甲基化共同构成表观基因组控制对基因和发育过程中的变化（参考文献。94). 其他表观遗传机制，如microRNA和染色质结构变化也很重要。我们已经表明，尽管1泰铢启动子区通常在成纤维细胞，超甲基化可导致IPF中THY1表达缺失（参考文献。53).

越来越多的证据表明纤维化患者的表观遗传改变疾病。Friend白血病病毒整合1的甲基化(FLI1公司)与胶原蛋白表达增加有关硬皮病成纤维细胞（参考。95);组蛋白去乙酰化酶（HDAC）4是TGFB诱导的成肌纤维细胞所必需的皮肤成纤维细胞的分化（参考。96). 潘生酮治疗人肺成纤维细胞脱乙酰酶（HDAC）抑制剂曲古抑菌素A（TSA）阻断TGFB1诱导的通过HDAC4依赖机制表达ACTA2和1型胶原（参考。97). THY1的表观遗传沉默通过DNA超甲基化在IPF的成纤维细胞病灶内特异性发生（参考。53). 抑制DNA甲基转移酶（DNMT）活性诱导肺肌纤维母细胞分化成纤维细胞（参考。98). 微小核糖核酸是长度为21–23个核苷酸的单链RNA分子与多个mRNA互补并诱导多个转录物沉默。研究发现，它们可以调节几种基因表达的重编程癌症类型和心脏等其他器官的纤维化（参考文献。99). miR-21，在病变中发现成纤维细胞参与肺纤维化并增加ACTA2和纤维连接蛋白的表达（参考。100)，还介导TGFB1诱导的靶向程序性细胞在肿瘤基质中分化成肌纤维细胞死亡4（PDCD4）是几个肌纤维母细胞基因的负调控因子（参考文献。101). 之间的关系不同的表观遗传学机制可能是复杂的。成肌纤维细胞的肝星状细胞的分化涉及“表观遗传学”中继”系统，涉及miR-132，甲基CpG结合蛋白2（MECP2），组蛋白甲基化和PPARγ（参考文献。102).

上皮细胞-成纤维细胞/肌成纤维细胞相互作用

上皮细胞损伤的产物可能刺激成纤维细胞产生ECM成分，如胶原蛋白和纤维连接蛋白，导致修复失调上皮/内皮屏障（参考。118,119,120). IPF被认为是多个周期的结果上皮细胞损伤和激活（参考文献。118,121). 肌成纤维细胞来自纤维化肺的细胞毒性表型导致细胞凋亡通过FAS/FasL途径的上皮细胞表明肌成纤维细胞细胞毒性可能有助于避免再上皮化，导致持续性肺纤维化（参考文献。122).FasL缺乏的肌成纤维细胞失去了这两种细胞毒表型在体外和体内。阻断FAS–FasL通路可能有博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的治疗潜力（参考文献。123). 然而，在其他研究中博莱霉素诱导的FAS/FAS配体系统不需要小鼠肺纤维化，提示上皮细胞凋亡博莱霉素暴露也可以通过FAS依赖性途径介导（参考文献。124).

IPF肺成纤维细胞对FasL诱导的凋亡具有抵抗力（参考文献。125)，但机制并不完全理解。膜结合和可溶性CD95/FAS的表达改变有助于纤维化肺成纤维细胞抵抗FasL诱导的凋亡（参考。126). 前列腺素（PGE₂)是一种重要的抗纤维化脂质介质（参考文献。127)，其水平在从IPF患者分离的培养的肺成纤维细胞（参考文献。128). 前列腺素E2诱导成纤维细胞凋亡通过调节多种生存途径（参考文献。116). 外源PGE₂增加FasL诱导的细胞凋亡与单纯FasL相比，纤维化肺成纤维细胞。相反，在初级纤维化肺II型肺泡上皮细胞（AEC）₂受保护的抗FasL诱导的细胞凋亡，表明PGE减少₂导致IPF中的凋亡悖论（参考文献。129). TGFB增强Fas介导小鼠上皮细胞凋亡和caspase 3激活引起的肺损伤（参考文献。130). 另一方面，TGFB1抑制瘢痕疙瘩衍生成纤维细胞中FAS介导的凋亡（参考文献。131).

促凋亡和抗凋亡蛋白

IPF成纤维细胞对FAS介导的凋亡的抵抗与X-连锁凋亡抑制因子（XIAP）表达增加相关以及CASP8和FADD样凋亡抑制蛋白（FLIP）（参考文献。132). 最近的一项研究表明系统性硬化患者皮肤晚期病变成纤维细胞（SSc）对FAS诱导的细胞凋亡的抵抗力高于其非病变从同一患者中分离出的对应物与损伤细胞中抗凋亡蛋白cFLIPs和cIAP的水平与非病变皮肤成纤维细胞相比，表明cFLIPs和cIAP保护SSc晚期成纤维细胞免受Fas诱导的凋亡人口（参考。103). Bcl-2存活这些因素对心脏成纤维细胞抵抗细胞凋亡至关重要，并且可能解释肺肌成纤维细胞的持续存活和积聚纤维化（参考。133,134). BID−/−小鼠的AEC为对TGFB诱导的细胞死亡具有抵抗力，表明Bcl-2家族成员TGFB1激活下游纤维化的重要调节因子（参考文献。135).

生存因素：生长因子和细胞因子

TGFB1促进成纤维细胞/肌成纤维细胞的抗凋亡表型通过两条重要的抗凋亡途径：FAK途径和PI3K/AKT通路。可溶性TGFB-II型受体治疗博莱霉素暴露小鼠（TGBR2）显著减轻肺纤维化程度（参考文献。136). 血小板衍生生长因子（PDGF），包括PDGFAA和PDGFBB，对生存和间充质细胞在肺发育过程中的分化，PDGFs也是对于成人组织损伤后的组织修复非常重要。PDGFAA（通过PDGFRA）激活起重要作用的多个细胞内信号分子间充质细胞存活中的作用，包括MAP激酶和STAT家族构件STAT1和STAT3（参考。137,138). 表皮生长因子（EGF）-表达人EGF受体的成纤维细胞的治疗staurosporine通过抑制半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的激活诱导细胞凋亡AKT依赖方式（参考。139). 白介素-6增强FAS诱导的正常细胞凋亡和BAX表达，但抑制IPF成纤维细胞凋亡并诱导Bcl-2表达IPF成纤维细胞中IL-6信号的失调可能增加IPF对成纤维细胞凋亡的抵抗（参考文献。140). 胰岛素样生长因子1（IGF1）是一种成纤维细胞生长和存活因子。间质巨噬细胞源性IGF1与IPF的疾病严重程度以及TH2细胞因子IL-4和IL-13相关刺激巨噬细胞表达和分泌IGF1。条件媒体来自IL-4刺激的巨噬细胞通过激活保护肌成纤维细胞凋亡前生存激酶AKT和细胞外信号调节激酶（参考文献。117). Th1和Th2调节细胞因子对成纤维细胞凋亡有相反的作用。预处理IFNγ或TNF-α增加，而长期无血清培养TGFB1或IL-10预处理降低了细胞凋亡敏感性皮肤成纤维细胞在环己酰亚胺存在下，表明其pro-或抗纤维化作用涉及对成纤维细胞存活的直接影响（参考文献。141).

其他生存/凋亡调节剂

PTEN缺乏与不同器官的纤维化有关。PTEN+/+胚胎成纤维细胞中PTEN失活增加AKT活性与抑制收缩性胶原基质细胞凋亡；抑制AKT活性可恢复PTEN阴性细胞对胶原收缩诱导的细胞凋亡（参考文献。142,143). 小泡蛋白1（CAV1）并且PTEN在IPF成纤维细胞灶内的肌成纤维细胞中的表达较低。这个CAV1的缺失赋予肺成纤维细胞对细胞凋亡的抗性（参考文献。115). PI3K/AKT信号通路是连接受体酪氨酸激酶和七个跨膜G后激活蛋白质偶联受体，或通过整合素相关，粘附介导的信号级联。活化AKT可能支持细胞存活通过一些潜在机制，包括Bcl-2家族的调节蛋白、NF-κB、caspase 9和叉头家族转录因子。ET1和TGFB1通过以下途径独立促进成纤维细胞对凋亡的抵抗涉及p38 MAPK和PI3K/AKT的信号通路（参考文献。144). 缺乏THY1的成纤维细胞对胶原蛋白凝胶收缩诱导的细胞凋亡，可以通过THY1的重新表达（参考。52). 在中找到炎症区1（FIZZ1）在博莱霉素诱导的肺中高度表达纤维化。FIZZ1通过诱导肌成纤维细胞分化和生存期增加或延长肌成纤维细胞。FIZZ1治疗抑制TNF-α诱导的活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和8的表达，表明FIZZ1可以促进诱导肌成纤维细胞抵抗肺纤维化的发病机制凋亡（参考。145). 的表达式TWIST1在II型上皮细胞、巨噬细胞和IPF肺中的成纤维细胞。TWIST1表达的抑制导致大鼠肺成纤维细胞因细胞凋亡增加而积聚，而TWIST1过表达保护细胞免受几种凋亡刺激（参考文献。146).

ECM/整合素和粘附力/机械力

肌成纤维细胞的功能严重依赖于与周围ECM。ECM受体，尤其是整合素，不起作用仅为成纤维细胞/肌成纤维细胞提供锚定，也可进行转导促进成纤维细胞决定生存或死亡的信号。整合素-TGFB串扰在纤维化、癌症和伤口愈合中很重要（参考文献。66). 改变整合素表达刺激通过纤维化生长因子表明它们在纤维化程序（参考。66).整合素介导的TGFB1激活是纤维原性疾病（参考文献。147).α8β1整合素与FN的相互作用似乎促进细胞生长通过PI3K途径（参考文献。148). 含精氨酸-天冬氨酸（RGD）的中枢间充质细胞需要纤维连接蛋白（FN）的细胞结合域（CCBD）生存和成长。FN包含三个生长因子结合域（FN-GFBDs）结合PDGFBB，一种有效的成纤维细胞存活和有丝分裂因子。皮肤成纤维细胞存活需要在FN-GFBD存在时刺激PDGFBB，因为以及通过CCBD粘附到FN（参考。149). 三种可溶性纤维连接蛋白肽（RGD、CS-1和FN-C/H-V）诱导肺成纤维细胞凋亡。用这些药物治疗成纤维细胞肽引起FAK的蛋白水解，FAK是一种酪氨酸激酶，参与整合素介导的信号转导与细胞存活相关，提示可溶性FN多肽通过阻断整合素介导的生存信号通路（参考文献。150). 细胞粘附丧失或粘附信号可以导致一种称为失巢凋亡的细胞凋亡。Anoikis可能代表间充质细胞凋亡的重要机制。FAK是一个重要的调解人整合素依赖的生存信号。抑制FAK活化诱导阿诺基斯。TGFB1通过激活PI3K-AKT途径。因此，TGFB1协调且独立地激活通过FAK和AKT蛋白激酶途径，将抗失巢凋亡表型赋予肌成纤维细胞（参考。151).整合素链接激酶（ILK）是一种细胞内蛋白，参与整合素介导过程的调节。ILK活动减少，以应对胶原基质收缩与AKT去磷酸化和成纤维细胞凋亡的诱导（参考文献。152).

氧化应激/缺氧

蛋白质中半胱氨酸的氧化，如S-谷氨酰化，是已知可调节死亡受体诱导的凋亡（参考文献。153). HIF-1α是缺氧的主要调节因子信号转导，在纤维化肺增生上皮中过度表达。纤维化灶中HIF-1α缺失和Bcl-2表达增加支持缺氧信号失调在成纤维细胞对凋亡的抵抗（参考文献。154).

WNT/β-catenin信号

核β-连环蛋白的积累是异常的标志在IPF患者的肺部观察到激活的WNT信号（参考文献。155). WNT信号通路通过多种机制调节细胞凋亡（参考文献。156). WNT1信号通过激活抑制细胞凋亡β-catenin/TCF介导的转录。WNT信号可能增加通过激活NF-κB或抑制GSK3B存活（参考文献。156). WNT5A显著增加成纤维细胞增殖以及对小时₂O（运行）₂-诱导UIP肺成纤维细胞凋亡（参考文献。114). IPF成纤维细胞构成表达基础水平升高的SPARC、PAI-1和活性β-catenin；升高的SPARC激活β-catenin，其调节PAI-1的表达，并赋予抗凋亡表型（参考文献。89).

与存活/凋亡相关的肌成纤维细胞异质性

肺中的成纤维细胞/肌成纤维细胞由表型多样性组成亚群。肌成纤维细胞在细胞大小、细胞骨架排列、，表面标记物、细胞因子表达谱和受体表达。1泰铢调节多种细胞类型中的凋亡信号通路。交联THY1抗体诱导胸腺细胞和系膜细胞凋亡（参考文献。157,158). 缺乏THY1表达的成纤维细胞当它们接触胶原蛋白凝胶时，即使它们是收缩性更强。强制表达THY1恢复凋亡敏感性（参考。52). 最近的一项研究比较了近端成纤维细胞的形态学和功能特征气道和远端肺实质以确定表型差异（参考文献。159). 这些表型差异可能部分解释了受伤和修复之间的不同反应哮喘和其他呼吸道患者的近端气道和远端肺/实质疾病。

资金来源：这项工作得到了一笔赠款的部分支持来自国家卫生研究院、国家心肺与血液研究所（HL 082818，发给J.S.H.）。作者感谢同行评审员和编辑优秀的建议，大大加强了审查。