Oncol Lett公司。2017年10月；14(4): 4449–4454.
成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症病变的遗传同质性：来自BRAF的见解V600E型成年人群的突变
,1,2 ,2 ,2,三和1,2
乔安娜·路易斯·塞尔韦
1英国白金汉大学医学院，白金汉MK18 1EG
2白金汉大学白金汉化医学研究所，白金汉MK18 1EG，英国
Parvathy Elacode Harikumar公司
2白金汉大学白金汉化医学研究所，白金汉MK18 1EG，英国
朱棣文（Anthony Chu）
2白金汉大学白金汉化医学研究所，白金汉MK18 1EG，英国
三英国伦敦W12 0NN皇家学院皮肤科医学院
肯尼思·兰兰兹
1英国白金汉大学医学院，白金汉MK18 1EG
2白金汉大学白金汉化医学研究所，白金汉MK18 1EG，英国
1英国白金汉大学医学院，白金汉MK18 1EG
2白金汉大学白金汉化医学研究所，白金汉MK18 1EG，英国
三英国伦敦W12 0NN皇家学院皮肤科医学院
2016年6月22日收到；2017年1月4日接受。
摘要
朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）是一种异源性疾病，成人和儿童在发病率、发病部位和预后方面存在明显差异。BRAF的最新鉴定V600E型在本研究中，LCH的突变促使我们调查了成人和儿童疾病中这些突变的频率，涉及单个或多个位点。该研究分析了BRAFV600E型DNA测序在成人LCH患者队列中的地位，并对BRAF进行了更广泛的荟萃分析V600E型LCH突变，以研究与疾病部位和严重程度的任何关联。文献回顾显示，成人疾病患者（患者年龄>18岁）中约47%的病变为V600E阳性，而18岁以下患者中为53%。当比较单部位和多部位疾病时，前者略有增加（分别为61%和51%）。当比较高风险和低风险器官时，观察到更大的差异；例如，75%的肝活检（高危器官）报告有突变，而肺活检的突变率为47%。在成年LCH人群中，DNA测序在29个个体中发现了38%的突变，这略低于荟萃分析中确定的数字（共对132个个体进行了采样），尽管我们无法根据临床状况来细分这个值。因此，V600E的出现状态本身并不能预测肿瘤的进程，但相当一部分LCH患者可能会对靶向V600E治疗产生反应。
关键词：组织细胞增生症，朗格汉斯细胞，原癌基因蛋白B-raf，遗传学，突变
引言
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的成人和儿童疾病，其特征是表皮朗格汉斯样细胞在不同部位异常积聚(1–三). LCH的病因和发病机制尚待确定，但推测为克隆性疾病(4,5). 在检测到病变分化簇（CD）1a后诊断为LCH+朗格罕样细胞，而非朗格罕斯组织细胞病，包括埃尔德海姆-切斯特病，是CD1a负极LCH是一种异质性疾病，影响所有年龄段和种族，疾病可能经历多种病程：某些病例可能自发缓解，而其他病例可能导致死亡。危险因素包括诊断时间和病变部位(6).
组织细胞学会（Histiocyte Society）的一项研究发现，成人和儿童LCH的发病部位、发病年龄和发病率存在差异(7). 儿童发病年龄在1-3岁之间，而成人疾病的发病率更为异质，年轻人（18-30岁）和老年人（>70岁）发病率更高(7). 报告的LCH发病率为每年每百万人0.5至5.4例(8–10)但这些数字在很大程度上与儿童疾病有关。成人疾病的发病率可能被低估，因为LCH经常根据受影响的系统进行治疗，没有二次转诊。儿童期疾病更有可能转诊给肿瘤学家，从而提供更准确的统计数据。
虽然儿童期LCH病变往往以骨为主(11)，成人LCH更为广泛，常见于皮肤、骨骼和肺部。列出了先前几项研究中报告的成人和儿童LCH的常见部位(6,7,12). 这种异质性，再加上相对稀缺性，使得在成人或儿童中实施随机对照试验以优化治疗具有挑战性。尽管组织细胞学会的LCH协议提供了一个治疗框架，但LCH的治疗在各个中心是不同的(13).
表一。
儿童和成人朗格汉斯细胞组织细胞增多症的最常见部位及其发病频率。
| 成人发病率，% | 儿童中的频率，% |
|---|
|
|
|
|---|
| 现场 | 不锈钢 | 微软 | 不锈钢 | 微软 |
|---|
| 骨骼 | 52 | 77 | 70–80 | |
| 皮肤 | 6 | 65 | 10 | 50 |
| 耳朵、鼻子和喉咙 | | | >15个 | |
| 垂体 | 0.9 | 44 | 5–50 | |
| 轨道 | | | <20 | |
| 嘴巴 | | | 6 | |
| 胃肠道 | | | 2–13 | |
| 肺 | 40 | 43 | <5 | 12 |
| 肝脏 | | 5 | 4 | |
| 淋巴结 | | | <10 | |
| 甲状腺 | | 9 | | |
尽管病因未知，但被误导的髓系树突状细胞前体模型提供了一种潜在机制来解释树突状上皮细胞的异常定位和聚集(14,15)这与LCH作为血液病的治疗是一致的（至少在儿科病例中）。造血型癌症发生于有序发育途径的离散阶段，通常与不同的突变模式有关。这与原发性和转移性实体瘤形成对比，后者往往在遗传水平上表现出更高的异质性(16). 最近对脑脊髓炎发病率高的研究提供了对脑脊髓炎理解的最重要进展V600E型儿童疾病的突变(17–19). 这一观察结果，以及LCH细胞的不成熟表型，与造血类型癌症中观察到的突变和发育停滞的离散模式一致。为了进一步研究这种突变是否在LCH中表现出离散模式，目前的研究旨在研究BRAFV600E型在更广泛的LCH病例中的状态（与年龄和部位有关），以确定异种表现疾病的病因是否具有共性。此外，对多部位LCH患者的大量活检进行评估，可能为该疾病的克隆起源提供进一步证据。
材料和方法
荟萃分析
公共医学(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)搜索参考了BRAF的LCH活检的手稿V600E型通过直接测序、逆转录聚合酶链反应（PCR）或免疫组织化学进行筛选。从10篇已发表的手稿中分离出相关患者信息（疾病分类和BRAF状态）进行荟萃分析() (15,17–25). 使用的搜索标准是“BRAFV600E”和“Langerhans细胞组织细胞增生症”。对成人（>18岁）和儿科疾病（<18岁）的结果进行过滤，然后根据疾病部位（包括骨骼或皮肤）进行过滤。
表二：。
用于荟萃分析的Langerhans细胞组织细胞增生症公布数据摘要。
| 作者，年份 | 年龄、年龄（患者数量） | 患者总数 | 分类 | BRAF公司V600E型筛选 | V600E患者数量 | WT患者数量 | P值 | 参考文献。 |
|---|
| 贝茨等, 2013 | <18（1） | 1 | 不锈钢（0） | 焦深测序 | – | – | | (20) |
| >18（不适用） | | MS（1） | | 1 | – | | |
| 尤森等, 2013 | <18（不适用） | 5 | 不锈钢（5） | 下一代测序和桑格测序 | 2 | 三 | | |
| >18 (5) | | MS（−） | | – | – | | |
| 佐藤等, 2012 | <18 (16) | 16 | 不锈钢（9） | 下一代焦磷酸测序 | 6 | 三 | 0.615 | (21) |
| >18（不适用） | | MS（7） | | 三 | 4 | | |
| 巴达连维里等, 2010 | <18 (27) | 52 | 不锈钢（44） | 焦深测序 | 27 | 17 | 0.700 | (18) |
| >18 (17) | | MS（8） | | 4 | 4 | | |
| 基洛西等2014年 | <18 (11) | 38 | 不锈钢（33） | 焦磷酸测序和VE1免疫反应 | 17 | 16 | 0.343 | (17) |
| >18 (27) | | MS（5） | | 1 | 4 | | |
| 哈罗什等, 2012 | <18（不适用） | 29 | 不锈钢（不适用） | 焦深测序 | – | – | | (22) |
| >18（不适用） | | MS（不适用） | | – | – | | |
| 萨姆等, 2012 | <18 (49) | 89 | 不锈钢（85） | 直接测序和VE1免疫反应 | 31 | 54 | 0.154 | (23) |
| >18 (40) | | MS（4） | | 三 | 1 | | |
| 伟等, 2013 | <18 (36) | 52 | 不锈钢（43） | 直接测序 | 25 | 18 | 0.684 | (15) |
| >18 (16) | | MS（7） | | 三 | 4 | | |
| 贝雷斯等2014年 | <18 (97) | 100 | 不锈钢（45） | 齐根·布拉夫V600E型qPCR突变检测和 | 27 | 18 | 0.532 | (24) |
| >18（3） | | MS（55岁） | 桑格测序 | 37 | 18 | | |
| 去吧等2014年 | <18 (19) | 27 | 不锈钢（不适用） | Direst Sanger测序，肽核酸 | 6 | 21 | | (19) |
| >18 (8) | | MS（不适用） | 钳式qPCR（PNAcqPCR）检测和Anyplex™qPCR检测 | | | | |
BRAF公司V600E型排序
本研究获得英国伦敦哈默史密斯医院研究伦理委员会（REC）的批准（REC参考号60/Q0406/107）。总共有33名成人LCH样本（代表30名患者）可用于BRAF筛查V600E型突变。分别使用来自Qiagen，Inc.（美国加利福尼亚州巴伦西亚）的AllPrep DNA/RNA FFPE试剂盒和AllPrep DNA/RNA Mini试剂盒从21份存档石蜡包埋LCH活组织切片和12份新鲜活组织切片中提取CD1a阳性细胞DNA。根据制造商的方案进行提取。使用从Miltenyi Biotec，Inc.（美国马萨诸塞州剑桥）购买的MACS CD1a MicroBeads试剂盒进行CD1a阳性细胞选择。根据制造商的说明，使用涂有人抗鼠IgG单克隆抗体的磁珠和磁粉浓缩器来选择细胞。使用NanoDrop（Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA，USA）评估DNA质量。BRAF基因第15外显子的扩增和测序由Source BioScience（英国诺丁汉）完成。Source BioScience设计了引物对，并进行了区域特异性PCR优化、扩增和测序。寡核苷酸序列如下：PCR正向引物（5′AAC ACA TTT CAA GCC CCA AA）；PCR反向引物（5′AGC ATC TCA GGG CCA AAA AT）；正向测序引物（5′TCA-TAA-TGC-TTG-CTC-TGA-TAG-GA）；反向测序引物（5′GGC CAA AAA TTT AAT CAG TGG A）。PCR反应混合物包含25 ng DNA（或无模板对照）、0.6µM每个引物和Roche High-Fidelity主混合物，最终浓度为1倍，条件如下：94°C初始变性279秒；然后进行35次循环，94°C持续20秒，55°C持续15秒，65°C持续30秒；然后在65°C下进行60秒的最终伸长步骤。使用Zymo ZR-96清洁和浓缩试剂盒（美国加利福尼亚州欧文市Zymo Research Corp）对PCR产物进行清洁。使用ABI 3730机器（Thermo Fisher Scientific，Inc.）对产品进行标准测序。
统计分析
使用Prism统计软件（版本4；GraphPad software，Inc.，La Jolla，CA，USA）进行统计分析。使用χ进行分析2和费希尔的精确测试。P<0.05被认为表明存在统计学上的显著差异。
结果
现有LCH BRAF的荟萃分析V600E版本研究旨在从遗传水平研究LCH的异质性。BRAF患病率无差异V600E型成人和儿童LCH之间的突变。同样，当BRAF的发病率V600E型对LCH的各种临床分类中的突变进行了评估，在多系统（MS）-LCH和局灶性或单系统（SS）-LCH之间未发现显著差异(). 此外，对不同位点突变的调查显示，没有一致的模式().
BRAF的Meta分析V600E型已发表的LCH工作中的突变。BRAF的比较V600E型（A）成人与儿童LCH，（B）MS-LCH与SS-LCH，以及（C）不同部位的LCH突变状态。图B和C表示成人和儿科活检的数据。LCH、朗格汉斯细胞组织细胞增生症；野生型；多系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症；SS-LCH，单系统朗格汉斯细胞组织细胞增生症；中枢神经系统；胃肠道。
BRAF的结果V600E型成人LCH病例的测序见在分析的29名患者中，11名患者表现出BRAFV600E型突变，相当于38%的LCH患者BRAFV600E突变阳性。对3名患者的多个样本进行了分析。来自患者16的病变牙龈和骨骼样本相对于BRAF表现出不同的状态V600E型突变。然而，PCR追踪显示这两个样本为BRAFV600E型-阳性（数据未显示），表明牙龈样本中的突变细胞水平低于测序的敏感阈值。值得注意的是，PCR分析没有在测序确定为野生型的任何其他活检中发现V600E突变。患者28共有3份肺样本，均为BRAFV600E型-积极的。有两个淋巴结样本可用于患者20，其中一个是BRAFV600E型-积极的。这些淋巴结样本中的一个可能来自与病变无关的淋巴结；然而，这些样本的临床病史尚不清楚。
表三。
BRAF公司V600E型使用Sanger测序法对成人LCH病例进行突变筛查。
| 患者编号。 | 类型 | 组织类型 | 临床状况 | BRAF状态 |
|---|
| 1 | 细胞 | 不适用 | 生命周期健康 | 重量 |
| 2 | 细胞 | 不适用 | 生命周期健康 | 重量 |
| 3 | 细胞 | 皮肤 | 微软 | 重量 |
| 4 | 细胞 | 不适用 | 生命周期健康 | 重量 |
| 5 | 细胞 | 不适用 | 生命周期健康 | 重量 |
| 6 | 细胞 | 不适用 | 生命周期健康 | V600E型 |
| 7 | 细胞 | BALF公司 | 不锈钢 | 重量 |
| 8 | 细胞 | BALF公司 | 微软 | 重量 |
| 9 | 细胞 | 皮肤 | 不锈钢 | V600E型 |
| 10 | 细胞 | BALF公司 | 不锈钢 | 重量 |
| 11 | 细胞 | 皮肤 | 生命周期健康 | V600E型 |
| 12 | 细胞 | BALF公司 | 不锈钢 | 重量 |
| 13 | FFPE公司 | 皮肤 | MS-HR公司 | 重量 |
| 14 | FFPE公司 | 皮肤 | MS-HR公司 | 重量 |
| 15 | FFPE公司 | 皮肤 | 毫秒-小时 | 重量 |
| 第16页 | FFPE公司 | 口香糖 | 微软 | 重量 |
| 16亿 | FFPE公司 | 骨骼 | | V600E型 |
| 17 | FFPE公司 | 皮肤 | 不锈钢 | 重量 |
| 18 | FFPE公司 | 皮肤 | 不锈钢 | 重量 |
| 19 | FFPE公司 | 皮肤 | 不锈钢 | 重量 |
| 20年 | FFPE公司 | 液态氮 | 生命周期健康 | 重量 |
| 20亿 | FFPE公司 | 液态氮 | | V600E型 |
| 21 | FFPE公司 | 液态氮 | 生命周期健康 | V600E型 |
| 22 | FFPE公司 | 不适用 | 生命周期健康 | 重量 |
| 23 | FFPE公司 | 肝脏 | 生命周期健康 | 重量 |
| 24 | FFPE公司 | 不适用 | 生命周期健康 | 重量 |
| 25 | FFPE公司 | 皮肤 | 生命周期健康 | V600E型 |
| 26 | FFPE公司 | 皮肤 | 微软 | V600E型 |
| 27 | FFPE公司 | 皮肤 | 不锈钢 | V600E版本 |
| 第28页 | FFPE公司 | 肺 | | V600E型 |
| 28亿 | FFPE公司 | 肺 | 生命周期健康 | V600E型 |
| 28美分 | FFPE公司 | 肺 | | V600E型 |
| 29 | FFPE公司 | 甲状腺 | 生命周期健康 | V600E型 |
讨论
BRAF公司V600E型在当前研究中，成人人群中出现突变的频率略低于荟萃分析显示的频率（分别为38%和47%），尽管没有明显的模式将突变与病变部位（皮肤或骨骼）或疾病严重程度（SS或MS-LCH）联系起来。虽然荟萃分析显示高危器官的突变发生率较高，但BRAFV600E型状态本身并不一定能识别高危疾病。目前的研究结果与Berres报告的结果大致相当等(25).
BRAF的一致性V600E版本同一个体多个病变中的突变状态（一个淋巴结活检除外）与疾病的克隆起源一致(4,5). 此外，树突状细胞来源于循环髓系前体细胞，而病变的朗格汉斯细胞具有未成熟表型，这一事实表明LCH可以被视为血液肿瘤(14,19).
造血形式的癌症通常在有序发育路径的离散阶段表现出细胞发育受阻，通常与不同的突变模式有关。此外，BRAF患病率的增加V600E型包括肝脏和脾脏在内的高危器官的突变()与Héritier的结果一致等(26)提示这种突变在高危器官中的表达增加了LCH的侵袭性，尤其是在年轻患者中。临床上，LCH目前在儿科病例中被视为血液病。
血液恶性肿瘤中BRAF突变相对罕见(27,28). BRAF公司V600E型突变在毛细胞白血病中有很高的患病率，并被认为是这种疾病的决定性事件(29). 然而，在其他B细胞或相关淋巴增生性疾病中很少见(28)在慢性和急性髓系肿瘤中明显缺失(30,31).
BRAF突变靶向治疗，包括BRAF抑制剂vemurafenib和dabrafenib，已经证明在一些BRAF中具有治疗活性V600E型-突变癌症类型，包括毛细胞白血病(29,32–34). 然而，当前研究的结果表明，在进行BRAF治疗之前，临床医生必须意识到，LCH的一个子集具有突变特征，并且应根据基因分型预测此类治疗的实施。此外，BRAF抑制剂在黑色素瘤中的抗药性(35)必须考虑确保LCH得到治疗和消除，而不是提高耐药性和限制未来的临床选择。
本研究表明，BRAFV600E型LCH患者亚群中存在突变。LCH显示的血液肿瘤特征表明，目前对儿童LCH病例和其他造血类型癌症进行的某些治疗可能有助于LCH的治疗。对毛细胞白血病有效治疗方法的研究可能为该病提供更多治疗选择。
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