脑小血管疾病的非线性时间动力学

摘要

脑小血管病（SVD）的标志物在神经影像上几乎出现在60岁以上的每个人身上。它们包括白质高信号（WMH）、脑出血和脑微出血。¹SVD及其进展被认为是导致痴呆的最重要的血管因素。^2,三因此，了解SVD进展的时间进程将有助于更好地了解SVD的病因和后果。

由于缺乏多个随访评估的研究，目前关于SVD时间动力学的知识有限。因此，这些研究只能报告SVD严重程度的平均线性变化。^4,–11然而，先前的研究表明，SVD进展可能是一个非线性过程，随着时间的推移而加速。^12,13最近的研究表明，SVD可能通过影响远端大脑结构和功能发挥其临床作用。^14,15到目前为止，SVD的变化与这些远端大脑结构随后的萎缩之间的时间关系尚不清楚。

最近，WMH量减少^{12,13,16,–18}以及腔隙数量的减少^19,20和微出血^21,22有报道称，这进一步挑战了SVD标记物线性进展的假设。这种消失的SVD的时间进程和大小都没有被调查过。

在这项研究中，我们通过9年的3次连续神经影像学评估，对SVD患者的SVD时间动力学进行了研究，区分了进展与衰退。作为二次分析，我们研究了与远端大脑结构萎缩相关的时间动力学。

方法

结果

基线特征见表1基线检查时的平均年龄为62.5±7.7岁，59.1%为男性。第一次随访前的平均随访时间为5.4±0.2年，第二次随访前为8.7±0.2年。基线时患有中度至重度WMH的参与者MMSE得分较低（27.7±1.7 vs 28.4±1.5；第页<0.001）与轻度WMH患者相比。与WMH保持相对稳定的参与者相比，WMH进展的参与者的MMSE评分急剧下降（-0.95±2.5 vs-0.32±1.8；第页= 0.031). 与参与者相比，随访失败的患者年龄更大，基线SVD特征更严重（表e-1）。

表1

人口统计学和影像学特征

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SVD的时间动态。

WMH概率图如图e-2和视频1所示。平均WMH进展为0.54 mL/y（中位数0.24；四分位范围[IQR]0.11–0.64 mL/年）。WMH的进展随着基线年龄的增加而增加(图1、A和B; 视频2）。在混合效应回归分析中，基线年龄的每一年增加都会导致WMH增加0.10%（95%置信区间0.07%–13.7%）。在随访期间加入一个增加年龄的二次项显著改善了模型（AIC基础模型2995.2 vs AIC扩展模型2932.9，似然比检验，χ²= 64.3,数据流= 1,第页< 0.001). WMH的严重程度和进展在男性和女性中具有可比性。

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图1

白质高强度（WMH）进展的时间动力学

（A） 在3个时间点内，不同年龄个体的WMH体积（mL）变化。（B） 在2个随访期（mL/y）内，WMH体积变化在个体水平上按年龄加速。（C） WMH体积（mL）在3个时间点内按年龄在个体水平上的变化，按基线WMH严重程度分层。基线WMH严重程度分为轻度（Fazekas 0–1；n=211）、中度（Fazeka 2；n=33）或重度（Fazekas 3；n=20）。使用黄土平滑的平滑曲线表示WMH随年龄增长的平均变化。

56名参与者（20.3%）在9年内出现了新的缺陷（2.3%/年；表2). 腔隙的分布如图e-2和视频3所示。第二个随访期的腔隙发生率（3.5%/y）高于第一个随访期（2.7%/y）。

表2

每个大脑部位的拉伤和微出血

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50名参与者（18.9%）在9年内出现了新的微出血（2.2%/年）(表2). 第二个随访期的微出血发生率（4.2%/y）高于第一个随访期（1.7%/y）。第一个随访期内的WMH进展与第二个随访期的脑萎缩相关（β=0.124；第页=0.040）以及WM萎缩（β=0.149；第页=0.013），但不伴有GM萎缩（β=0.045；第页= 0.461). SVD标记之间的多重共线性如表e-2所示。

SVD标记的回归。

我们还观察到SVD标志物的回归。我们观察到，在第一个随访期内，26名参与者（9.4%；中位数下降-0.5毫升；IQR下降-0.9至-0.3毫升）的WMH量下降，在第二个随访期，5名参与者（1.8%；中位下降-0.5 mL；IQR-0.9至-0.4毫升）的量下降。在一名参与者中，WMH量在9年内下降（0.4%；-0.4mL）。在10名参与者（3.6%）中，随访成像时未发现14个腔隙(表2). 在15名参与者（5.7%）中，经过9年的随访，37例微出血不再被检测到(表2). 随访图像中不再可见的腔隙和微出血示例如所示图2。与那些在9年的病程中保持相对稳定的患者相比，有无SVD标记物回归的参与者在任何血管危险因素方面都没有差异（数据未显示）。

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图2

在后续成像中，拉伤和微出血不再可见

在后续成像（a）中无法再检测到的腔隙示例，该腔隙似乎已被心室吸收。微出血（B）似乎随着时间的推移逐渐消失。

SVD时间动态的异质性。

9年来，轻度WMH参与者的平均WMH进展为2.4 mL，中度WMH参与者为12.0 mL，重度WMH参与者则为15.2 mL(图1C和​和3三和视频4）。在基线检查时患有轻度WMH的参与者中，6%的人的WMH进展超过测量误差，而患有中度或重度WMH的患者中，这一比例为75%。基线时患有中度至重度脑脊髓炎的参与者的脑脊髓炎进展风险是轻度脑脊髓炎参与者的36倍（OR 35.5，95%CI 15.8–80.0；第页< 0.001). 中度至重度WMH患者也更容易出现事件缺陷（OR 5.7，95%CI 2.8–11.2；第页<0.001）和微出血（OR 2.9，95%CI 1.4–5.9；第页=0.003）。

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图3

白质高信号（WMH）概率图按基线WMH严重程度分层

根据基线WMH严重程度分层的WMH出现概率，色码百分比为5%至75%。基线WMH严重程度确定为轻度（Fazekas 0–1；n=211）、中度（Fazeka 2；n=33）或重度（Fazekas 3；n=20）。9年的总体变化如右列所示。视频4中可以看到整个大脑的概率图。

讨论

在这项研究中，我们通过9年的3次成像评估，显示了SVD的时间动态，揭示了SVD进展和回归。我们证明，所有SVD标记物的进展都以非线性方式发生，随着时间的推移加速，符合二次曲线。此外，我们还发现，中度或重度WMH患者SVD进展的可能性很高，而轻度基线SVD患者在9年的时间内表现为轻度进展。

我们的研究表明，SVD的发展不是线性的，而是随着年龄的增长而加速的。虽然我们研究的平均进展与其他研究相当，^4,–11通过3次成像评估，我们发现SVD的进展随着时间的推移而加快，为非线性过程提供了证据。^12,13此外，我们的结果表明，SVD随时间变化的二次过程是合理的，因为包含二次项可以改进模型。虽然我们需要3个以上的时间点来进一步研究指数函数，但我们的研究表明SVD级数的非线性时间动力学。我们的研究结果不支持假设的天花板效应，即WMH进展在高年龄和高病变体积时达到一定阈值，²我们还看到，在那些高龄且SVD病变负荷高的患者中，WMH的进展。

WMH进展与随后的WM萎缩和TBV萎缩之间的关系表明SVD影响邻近脑结构。WM萎缩可能是SVD导致的白质束断开导致的结果，顺行或逆行变性导致轴突丢失，继而导致脑容量丢失。^三,30临床观察表明，SVD负荷相似的患者在临床症状上表现出异质性，这可能是由于WM通道断开所致。

在平均显示进展的队列中，3个时间点的影像学评估也使我们能够识别SVD标记物的回归和进展。这一观察进一步证明了SVD并不是逐渐演变的，而是一个动态过程，在某些情况下，其演变被回归所打断。迄今为止，很少有其他研究报告WMH量下降，^12,13,16,17可能是因为特定时间窗口内的WMH下降被随后的WMH进展所补偿（反之亦然）。两种影像学评估不允许将退化性发作与进展性发作区分开来。

观察到的WMH下降可能有几种解释。首先，第一次随访期间的WMH下降可以部分解释为基线检查和第一次随访之间FLAIR序列的轻微调整导致的部分容积效应。然而，这是不太可能的，因为根据奇偶切片计算的WMH体积是相同的，并且我们还发现第二次和第三次MRI评估之间的WMH下降。其次，扫描仪中参与者的不同方位也可能部分解释SVD消失的原因，尤其是对于较小的病变。为了防止出现这种情况，我们将WMH回归归类为体积下降超过0.25 mL。第三，最近发展的WMH可能代表组织水肿区域。后期组织水肿减轻可能导致WMH体积减少。¹⁶第四，改善对血管危险因素或影响血脑屏障的因素的控制可能通过减少WMH容量发挥作用。^16,17腔隙消失可能是由于部分容积效应，腔隙塌陷或腔隙并入心室所致(图2).^19,20微出血消失可能是由于部分容积效应以及含含铁血黄素的巨噬细胞的清除。²²我们的发现与后一种假设一致。在大多数情况下，微出血似乎在2006年至2011年间逐渐消失，2015年不再可见。

基线时所有SVD标记物都是SVD进展的重要预测因子，以非线性方式且与年龄无关。通过微出血分布对SVD标记物的进展进行的额外分析没有显示出与深部微出血患者相比，严格肺叶患者的进展有显著差异（数据未显示），尽管该分析可能不够有力。尽管我们需要更长的随访时间来排除所有轻度基线WMH患者最终进展为重度WMH的可能性，但我们的数据显示，即使是年龄最大的轻度基线WMH9年的患者也很少出现进展。这表明轻度和重度基线WMH参与者的进展曲线不同，这意味着轻度和重度SVD病因的异质性。小的WMH体积，代表间断性WMH或小的室周帽，可能包括血管周围间隙扩大和室管膜下胶质增生。⁷相反，融合性WMH表现为缺血性组织损伤的连续性，从轻度纤维丢失到完全梗死，并且在认知功能恶化方面可能具有更恶性的病程。这些不同的病因需要不同的诊断和治疗方法。WMH严重程度和进展与MMSE评分之间的相关性强调了我们对SVD进展个体间变异性的研究结果的临床相关性。

本研究的优势包括SVD患者的大量队列和较长的随访时间。此外，3个时间点的成像评估使我们能够表征SVD随时间的变化，包括SVD回归。根据标准化程序对SVD进行评级，¹将错误分类的风险降至最低。此外，半自动WMH量化降低了信息偏差的风险。²此外，使用SPM12最新的分割程序确定大脑体积，并使用WMH掩码纠正分割错误。最后，我们的研究对普通神经病学诊所的SVD患者具有较高的外部效度。

我们研究的一个局限性是MRI扫描仪在基线检查和首次随访之间的变化。然而，通过考虑第三次MRI评估，我们能够捕捉到大多数可能的偏差。基线检查和首次随访之间FLAIR序列的轻微调整可能会导致对偶发腔隙的过高估计。然而，我们在评估腔隙之前，通过对基线FLAIR图像的重新跟踪，限制了可能的负面影响。此外，正常脑组织和WMH信号特征的改变可能导致了更高的损伤发生率。然而，我们认为这不太可能，因为我们还观察到在相当大比例的参与者中，从第二到第三个时间段SVD标记物的回归。此外，由于低分辨率T2*序列，我们可能错过了较小的微出血。然而，由于相似的梯度回波序列适用于所有时间点，错误分类的风险将导致所有时间点的可比系统误差。不可避免的是，由于长期随访，可能会出现人员流失偏见，这可能导致对SVD进展的低估，因为辍学者年龄较大，SVD更严重。

我们的研究表明，SVD进展是一个非线性、动态和高度可变的过程，主要见于基线时患有中度或重度WMH的参与者。同样重要的是，轻度WMH患者在9年的病程中很少出现进展。由于SVD进展与认知能力下降和痴呆症的发展有关，我们对SVD进展的个体间变异性的研究可能是发展个性化治疗方法的重要一步。SVD的进展有时会被回归中断，SVD的发展是以二次型的方式发生的，因此不像以前认为的那样是逐步的、线性的进展，这一发现表明了应该如何考虑SVD过程的范式转变。未来的研究应详细阐述这种SVD进展的非线性动态时间过程的临床后果。

补充材料

词汇表

脚注

参考文献