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Oncol Lett公司。2017年10月；14(4): 3899–3908.
2017年7月26日在线发布。 数字对象标识：10.3892/ol.2017.6670
预防性维修识别码：项目编号：5605967
PMID：28943898

结肠癌转移相关研究1：结肠癌转移和预后的一个有希望的生物标志物

何莉,1,2 陈一新,1,2 贾根文,1,2和周洪浩1,2,三
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

结直肠癌（CRC）是世界上第四常见的恶性肿瘤类型。转移占CRC患者90%以上的死亡率。结肠癌转移相关基因1（MACC1）已被确定为预测转移和疾病预后的新生物标记物，特别是对于早期疾病患者。先前的临床研究表明，大肠癌组织中MACC1的表达和多态性是转移的指标，血浆中的循环转录物也与患者的生存率显著相关。本综述描述了MACC1在临床应用之外的用途。通过阐明MACC1的上游和下游信号通路，综述了MACC1介导的细胞增殖、侵袭、迁移和上皮-间充质转化（EMT）的已知机制，以及潜在的信号通路。此外，还强调了MACC1过度表达导致顺铂耐药的潜在机制。

关键词：结肠癌中的转移相关1、结直肠癌、转移、生物标志物、机制

1.简介

结直肠癌（CRC）是世界上第四常见的恶性肿瘤(1). 根据包括国家癌症研究所和国家卫生统计中心在内的多个机构收集的数据，估计2014年将有136830例新的CRC病例和50310例CRC道德问题。在美国，CRC占所有新发癌症病例的8.2%，占所有癌症相关死亡率的8.6%。

转移是结肠癌最致命的特征，占结肠癌患者道德的90%。早期疾病患者5年生存率高达90%，但远处转移患者5年存活率降至10%。此外，原发性肿瘤的转移扩散是治疗失败的关键原因(2,三). 然而，目前还没有分子标记物可以早期准确预测结直肠癌转移的可能性(4,5).

转移与结肠癌1（MACC1）相关，首次由Stein鉴定等(6)2009年，位于人类7号染色体（7p21.1）负链上20146776-20223538（76762bp），含有7个外显子和6个内含子。目前，在不同类型的组织中发现了五种剪接变体(7). 此外，通过结合折叠识别和同源建模算法，确定了该基因的顶部病理学描述。结果表明，该蛋白包含四个结构域，即ZU5、SRC同源3结构域（SH3）和两个C末端死亡结构域（DD）(8). SH3结构域和SH3结合基序负责蛋白质的生物功能。SH3结构域或富含脯氨酸的基序SH3结合基序的缺失将导致作为MACC1转录靶点的Met基因的缺失(6). ZU5结构域由两个β片组成，已知其可介导蛋白质相互作用(8–10). 独特的双DD结构可能触发细胞凋亡(8,11).

斯坦因等(6)检测原发性结肠癌中MACC1 mRNA的表达水平。根据MACC1 mRNA表达水平的不同，异时性远处转移的阴性预测和阳性预测分别修正为80%和74%。证据表明，MACC1可能作为一种新的生物标记物，用于预测转移和疾病预后，尤其是早期患者。随后，MACC1也被确定为其他类型实体癌的生物标志物，包括胃癌(12–18)，肺(19–24)和乳房(25–27)癌症，肝细胞癌（HCC）(28–38)，卵巢癌(39–41)，肾癌(42,43)，神经胶质瘤(44,45)，胆囊癌(46,47)，舌鳞状细胞癌(48)，骨肉瘤(49,50)，食管癌(51,52)，鼻咽癌(53)，胰腺癌(54)、肝门部胆管癌(55)，涎腺腺样囊性癌(56)和宫颈癌(57) (表一).

表一。

结肠癌1中与转移相关的转移与除结直肠癌外的实体癌类型的临床参数的相关性（2013年以后发表的研究）。

肿瘤实体样品类型n个方法与临床参数的相关性（参考文献）
GC公司肿瘤436国际控股公司侵袭、转移、TNM分期和5年生存率(15)
肿瘤98国际控股公司转移和总体生存(16)
肿瘤58国际控股公司转移、TNM分期与肿瘤形成(97)
肿瘤190国际控股公司淋巴血管生成、淋巴侵袭、复发和总生存率(17)
等离子76RT-qPCR总体生存率(18)
肿瘤88国际控股公司总体生存率(110)
肿瘤7国际控股公司电子病历(91)
非小细胞肺癌肿瘤180国际控股公司分化、TNM分期、淋巴结转移、无病生存率和总生存率(23)
等离子272RT-qPCR非小细胞肺癌分期、淋巴结转移、无病生存率和总生存率(24)
乳腺癌肿瘤164SNP公司化疗、无事件生存期和总生存期(26)
肿瘤300RT-qPCR和IHC无复发生存率、乳腺癌特异性生存率和死亡率(129)
肿瘤198国际控股公司无复发生存率、无病生存率和总生存率(27)
肝癌肿瘤187SNP公司复发和总生存率(84)
肿瘤160RT-qPCR复发和总生存率(34)
肿瘤60国际控股公司Edmondson分类、TNM分期和总生存率(35)
肿瘤50国际控股公司Edmondson分类、TNM分期和总生存率(38)
肿瘤80国际控股公司肿瘤形成、Edmondson分类、TNM分期和总生存率(36)
卵巢癌肿瘤52RT-qPCR临床分期、总生存率和WB(40)
肿瘤92IHC酶联免疫吸附试验淋巴结转移FIGO分期与淋巴结转移血清(41)
肾癌肿瘤73国际控股公司TNM分期、总生存率和无病生存率(42)
肿瘤112国际控股公司TNM分期、转移和无病生存(43)
胶质瘤肿瘤107RT-qPCR病理分级、总生存率和IHC(44)
肿瘤52RT-qPCRWHO分级、总生存率和IHC(45)
GBC公司肿瘤40国际控股公司淋巴结转移、神经侵袭和总生存率(46)
肿瘤70国际控股公司淋巴结转移、TNM分期、神经侵袭和总生存率(47)
TSCC公司肿瘤60国际控股公司淋巴转移、总生存率和顺铂耐药(48)
操作系统肿瘤116国际控股公司临床分期、远处转移和总生存率(49)
食管癌肿瘤60IHC和WBTNM分期和病理分级(52)
胰腺癌血清60酶联免疫吸附试验淋巴结转移、远处转移和TNM分期(54)
克拉茨金瘤肿瘤76国际控股公司肿瘤复发、总生存率和无病生存率(55)
SACC公司肿瘤65国际控股公司肿瘤组织学分级和侵袭性(56)
子宫颈癌肿瘤104国际控股公司总生存率、FIGO分期和淋巴结转移(57)

胃癌；肝细胞癌；胆囊癌；舌鳞癌；涎腺腺样囊性癌；TNM，肿瘤结节转移；上皮-间充质转化；IHC、免疫组织化学；酶联免疫吸附试验；单核苷酸多态性；RT-qPCR、逆转录定量聚合酶链反应；国际妇产科学联合会；世卫组织、世界卫生组织；WB，western blotting。

本综述总结了MACC1在CRC中的研究现状(表二)并强调了MACC1在预测治疗反应和决定治疗策略方面的重要性(58–70). 此外，本综述强调了先前发现的MACC1介导的细胞增殖、侵袭、迁移和上皮-间充质转化（EMT）的机制(表III)以及CRC中MACC1的规定(图1).

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MACC1在CRC细胞培养物中诱导细胞增殖、侵袭、迁移和EMT的潜在机制。MACC1，与结肠癌1相关的转移；上皮-间充质转化；特异性蛋白1；miR，microRNA；3′-UTR，3′非翻译区；AMPK，5′-单磷酸腺苷活化蛋白激酶；肝细胞生长因子；蛋白激酶B；TWIST，TWIST家族BHLH转录因子。

表二：。

结肠癌相关转移1与结直肠癌临床参数的相关性（2013年以后发表的研究）。

样品类型n个方法与临床参数的相关性涉及的国家（参考文献）
肿瘤93国际控股公司癌症的发生、侵袭和远处转移美国罗切斯特(63)
肿瘤51国际控股公司传统结肠炎相关结直肠癌肿瘤发生美国纽约(64)
肿瘤174RT-qPCR肿瘤侵袭、远处转移、无病生存率和总生存率日本大阪(65)
肿瘤99RT-qPCR无转移生存德国柏林(66)
肿瘤187国际控股公司TNM分期、侵袭、转移预测和整体生存率瑞士伯尔尼(67)
肿瘤323国际控股公司组织分化、UICC期、TNM期和总生存率中国广州(68)
肿瘤96国际控股公司淋巴结转移、T分期和无转移生存率中国济南(70)

TNM，肿瘤结节转移；国际癌症控制联盟；RT-qPCR、逆转录定量聚合酶链反应；IHC，免疫组织化学。

表三。

MACC1介导的细胞增殖、迁移、侵袭和EMT的潜在机制。

肿瘤实体相关基因/miR相关性潜在机制与临床参数的相关性（参考文献）
CRC公司遇见积极的HGF/Met信令无转移生存率、组织学分化、UICC分期、T分类和N分类(6,68,71,90)
β-连环蛋白积极的β-连环蛋白信号传导组织分化、UICC分期、T分类和N分类(68)
miR-143型否定miR-143/MACC1信号增长、入侵和迁移(90)
Sp1/c-6月积极的直接装订远处转移(108)
GC公司HK2、LDH积极的Warburg效应和AMPK信号细胞生长(97)
VEGF-C/VEGF-D积极的HGF/Met信令细胞增殖、迁移和淋巴管生成(17)
扭转1/2积极的HGF/Met-TWIST1/2信令血管生成拟态(110)
miR-338-3p否定miR-338-3p/MACC1/met/Akt信号入侵、迁移和EMT(91)
遇见积极的HGF/Met信令5年生存率、TNM分期、复发和转移(13–16)
非小细胞肺癌遇见积极的HGF/Met信令TNM分期、淋巴结转移、无病生存率和总生存率(23)
肝癌遇见积极的HGF/Met信令无病生存期、总生存期、无瘤生存期中位数和细胞生长(28,29,38)
miR-200a型否定直接装订细胞生长和转移(92)
香港2号积极的葡萄糖代谢细胞增殖(36)
胶质瘤遇见积极的HGF/Met信令增殖、细胞侵袭、肿瘤制剂和WHO分期(45)
操作系统阿克特积极的Akt信号细胞增殖、集落形成和侵袭(50)
NPC公司Akt/β-连环蛋白积极的Akt/β-catenin信号临床分期和N分类(53)

MACC1，与结肠癌1相关的转移；鼻咽癌；上皮-间充质转化；国际癌症控制联盟；肝细胞生长因子；特异性蛋白1；蛋白激酶B；AMPK，5′-单磷酸腺苷活化蛋白激酶；TWIST，TWIST家族BHLH转录因子；世卫组织、世界卫生组织；结直肠癌；胃癌；miR，microRNA；HK2，己糖激酶II；乳酸脱氢酶；骨肉瘤；TNM，肿瘤结节转移；非小细胞肺癌；肝细胞癌；血管内皮生长因子。

2.MACC1是一种用于预测转移和疾病预后的新生物标记物

CRC中MACC1的表达

通过检测结肠粘膜、正常肝脏、腺瘤、原发肿瘤和远处转移中MACC1 mRNA的表达水平，先前的研究表明，与正常组织和腺瘤相比，恶性组织中MACC1mRNA的表达更多（P<0.0001）。相比之下，异时转移的肿瘤表达的MACC1 mRNA水平显著高于未转移的肿瘤（P<0.0001）。更重要的是，MACC1 mRNA高表达和低表达患者的5年生存率分别为15%和80%，表明MACC1表达是结肠癌转移的独立预后标志(6). 随后，MACC1表达与疾病预后的相关性也得到了证实(58). 在52例CRC肿瘤样本的临床研究中，MACC1的表达与腹膜播散（P=0.042）和肿瘤淋巴结转移分期（P=0.007）显著相关。最近，Koelzer等在回顾性队列研究中进一步验证了MACC1表达作为预测生物标志物(67).

此外，通过检测103例转移性CRC组织的MACC1拷贝数和mRNA表达水平，证实MACC1表达与结肠癌转移显著相关(71). 此外，另一项研究的结果表明，MACC1的表达不仅是结肠癌转移的一个预后标志物，还表明它与结肠癌复发有关(72)经Nitsche确认等(73)2012年。根据对232名患有国际癌症控制联盟II期疾病的完全肿瘤切除患者的新鲜冷冻结肠癌组织的个体化风险评估，证实癌症复发的风险与MACC1的表达增加显著相关（P<0.001），独立于其他生物标志物，如KRAS原癌基因突变(73). 值得注意的是，MACC1是CRC肝转移瘤复发预测的唯一独立参数（危险比，6.2；P<0.001）(62). 此外，MACC1被发现是结肠癌患者术后肝转移的独立生物标志物(70).

为了克服通过侵入性方法获得肿瘤组织的固有局限性，Stein等(61)描述了一种用于定量312例CRC患者血浆中MACC1转录物的非侵入性检测。上述研究的结果表明，与无肿瘤志愿者相比，患有所有癌症阶段的患者血浆中MACC1转录水平升高。与肿瘤组织中的发现类似，血浆中高MACC1水平也与不良生存率相关（P<0.0001）。定性研究表明，从患者血浆中提取的DNA和RNA的变化与原发肿瘤核酸的变化相似，这意味着肿瘤细胞可能是血浆或血清核酸的来源(74,75). 此外，许多研究证实了癌症患者血浆中细胞外RNA的临床价值(76–82)血浆中的细胞外RNA也被发现在多颗粒复合物中受到保护，并被肿瘤细胞主动释放(83). 因此，假设血浆中的MACC1转录物是以保护的方式从肿瘤细胞中释放出来的，血浆中循环的MACCl转录物可能是CRC患者生存和转移的预后指标。血液中MACC1状态与患者预后之间的关系需要在更大的临床研究中进行额外的研究。

大肠癌中的MACC1多态性

冗长的等(59)首先研究了MACC1单核苷酸多态性（SNPs）与结肠癌患者生存的潜在相关性。共登记了318名CRC患者。共有6个标签SNP（rs1990172、rs3114446、rs10275612、rs3095007、rs3095009和rs7780032），代表MACC1基因座的大多数常见变体，进行了基因分型。然而，只有SNP rs1990172的携带者与总生存率显著降低相关（加性危险比，1.38；95%CI，1.05-1.82；P=0.023）。上述研究结果表明，SNP rs1990172是CRC患者总生存率降低的潜在预测因子。此外，施密德等(60)对154例大肠肿瘤（I、II和III期）中MACC1的编码外显子进行测序，在编码区发现三个MACC1 SNP（rs4721888，L31V；rs975263，S515L；rs3735615，R804T）。此外，研究表明，SNP rs975263携带者、年龄<60岁、患有I或II期疾病的患者，无转移生存期缩短的风险增加。然而，三个SNP均与临床病理参数或患者生存率无关。在其他研究中，这两个SNP（rs1990172和rs975263）与HER2阳性乳腺癌患者的临床转归、肝移植HCC患者的复发和总生存率相关(26,84).

然而，上述大多数研究的重点是CRC组织。使用单一类型的组织样本或单一时间点很难反映疾病进展和治疗反应(85). 循环肿瘤DNA（ctDNA）与肿瘤进展呈正相关(86). 此外，ctDNA被认为是CRC中一种适用、敏感和特异的生物标记物(87). 因此，本综述建议，需要对血浆中MACC1单核苷酸多态性是否与CRC患者的总体生存率相关进行研究。需要更多大样本量的研究来揭示MACC1 SNPs与分期、复发或预后之间的潜在关联。

3.MACC1诱导CRC细胞增殖、侵袭和迁移的潜在机制

MACC1上游调节

微RNA（miRNAs/miRs）通过调节转移相关基因在促进或抑制肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用(88,89). 在电子预测和western blot分析中，发现CRC中miR-143和MACC1呈负相关。通过3′非翻译区荧光素酶报告基因分析，发现miR-143直接靶向MACC1(90). 此外，miR-338-3p和miR-200a也分别在胃癌和肝癌中转录调节MACC1(91,92). 根据多项研究(93–96)miR-338-3p和miR-200a与CRC患者的侵袭、迁移、EMT和预后相关。我们假设它们可能对CRC中的MACC1产生负调控。

斯坦因等(6)揭示了丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase kinase，AMPK）的抑制降低了SW620细胞系中MACC1 mRNA的表达水平，表明MACC1可能受5′-磷酸腺苷活化蛋白激酶信号通路的调控。林的研究也在胃癌细胞中发现了这一点等(97)因此，通过AMPK信号通路发现MACC1过度表达可通过上调胃癌中一系列糖酵解酶的活性和表达来促进Warburg效应。这些结果表明，MACC1是一种代谢应激反应基因，似乎在肿瘤细胞抵抗应激和通过启动转移逃离应激中发挥重要作用。大多数肿瘤，包括结肠肿瘤，由于异常的血管系统为其提供氧气和营养，都会出现缺氧状态。然而，缺氧导致缺氧诱导因子（HIF）-1α稳定。几项研究证实，HIF-1α稳定化通过肝细胞生长因子（HGF）/Met信号通路诱导实体癌（包括CRC）的转移(98–103). 此外，AMPK（一种在所有真核细胞缺氧期间发现的高度保守的细胞能量状态传感器）指示营养或环境应激(104). 基于上述信息，MACC1可能是低氧应激时的应激反应基因，可能受大肠癌中HIF-1α稳定化的调控。为了克服缺氧和其他代谢应激，miR-511a和miR-483在转移性结直肠细胞中被抑制，并抑制早期转移定植(105). 因此，本研究认为这两种miRNAs和MACC1之间可能存在关联。

最近，有研究表明，肿瘤的无细胞DNA通过Toll样受体9（TLR9）信号通路诱导MACC1发挥促转移因子的作用(106). TRL家族在激活先天免疫中起着基础性作用。尤其是TLR9信号传导影响结肠直肠癌的发生和结肠炎症(107). 值得注意的是，MACC1与传统结肠炎相关结直肠癌（CAC）肿瘤发生显著相关(64). 因此，假设肿瘤的无细胞DNA激活TRL9信号通路可能对从炎症性肠病相关结肠炎到异型增生到腺癌的MACC1表达的逐步上调作出反应。

MACC1启动子区从−426到−18被鉴定为基本结构域，包含转录因子激活蛋白1（AP-1）、特异性蛋白1（Sp1）和CCAAT增强子结合蛋白（C/EBP）的功能结合位点。使用电泳迁移率转移分析（EMSA）和染色质免疫沉淀（ChIP）分析，还证明这些转录因子结合到最小基本MACC1核心启动子区域并调节基因的转录。在CRC肿瘤中，c-Jun和Sp1的表达水平与MACC1表达水平（分别为P=0.0007和P=0.02）和异时转移的发生显著相关（分别为P<0.01和P=0.001）。目前，CRC中MACC1的上游监管尚不明确，需要进一步调查。

MACC1下游调节

斯坦因等(6)确定了I、II和III期肿瘤中MACC1和Met mRNA水平之间的强相关性（P=0.022）。为了研究MACC1与Met表达之间的关系，作者分析了MACC1低表达和高表达的人结肠癌SW480和SW620细胞系中Met mRNA和蛋白水平。虽然转染了MACC1过表达载体，但发现在SW480细胞系中Met的mRNA和蛋白水平上调。相反，在将MACC1特异性小干扰RNA转染到SW620细胞系后，Met被强烈下调。最后，另一项研究表明，根据ChIP和EMSA的测定，MACC1与Met基因的启动子结合(109). 这些数据表明Met基因是MACC1的转录靶点。随后，在CRC中验证了MACC1和Met表达之间的相关性(6,68,69,71,90)和其他癌症组织(15–17,22,38,39,41,45,53,91,95,110). 研究表明，MACC1通过HGF/Met信号通路促进肿瘤生长和转移。然而，通过检测52对匹配的CRC和肿瘤周围组织，发现MACC1的过度表达本身不足以引起Met的显著上调。值得注意的是，只有当MACC1的过度表达与miR-1的下调相结合时，Met才显著上调(111).

此外，加利米等(71)揭示了MACC1的表达可能通过其他机制如β-catenin信号传导促进CRC的进展。在鼻咽癌中也发现了MACC1表达和β-catenin异常表达（P=0.033）。先前的研究表明，MACC1通过蛋白激酶B/β-catenin信号通路在鼻咽癌的发生中起重要作用(53). 为了支持这一点，珍等(68)此外，MACC1过表达增加了β-catenin、MACC1的下游基因，包括c-Myc、细胞周期蛋白D1和MMP9，以及MACC1的上游基因，磷酸糖原合成酶激酶3β的表达。

MACC1与顺铂耐药显著相关。MACC1的下调降低了舌鳞癌和人胶质母细胞瘤U251细胞的顺铂抵抗水平并诱导其凋亡(48,112). 斯坦因等(109)揭示了MACC1通过与Met启动子的一个特殊一致序列结合发挥作用，该序列被描述为Sp1结合位点。ATP结合盒G亚家族成员2（ABCG2）启动子区显示出相同的共有序列，Sp1依赖性ABCG2表达的抑制导致对顺铂的化学增敏(113). 因此，ABCG2可能是MACC1的转录靶点，顺铂耐药可能是由MACC1过度表达诱导的ABCG2增加引起的。最近，多项研究表明，Wnt/β-catenin途径的激活增强了顺铂抵抗，而Wnt/？-catenin途径的抑制使癌细胞对顺铂敏感(114–118). 总的来说，Wnt/β-catenin途径在顺铂耐药中起着关键作用，MACC1过度表达可能通过激活Wnt/α-catenin途径增强顺铂耐药。

在胃癌中，MACC1通过HGF/Met信号通路上调Twist家族BHLH转录因子（Twist）1/2，从而促进血管生成拟态（VM）(110). TWIST1/2与EMT相关，也是CRC中有价值的生物标志物(119,120). 因此，假设MACC1通过HGF/MET/TWIST1/2信号通路在大肠癌中诱导EMT。

尽管我们对MACC1表达与CRC患者生存之间的关系的理解有所进展，但对于MACC1在CRC细胞培养中诱导细胞增殖、侵袭和迁移的机制知之甚少。因此，有必要确定这些复杂的内部机制。

4.结论

在CRC中，转移是治疗失败的最常见原因，它导致90%的患者死亡。然而，目前还没有足够的分子生物标记物来预测肿瘤进展和转移的风险。大量研究表明，MACC1表达和SNP与无转移生存相关。因此，MACC1状态可能被视为CRC转移的肿瘤分期独立预测因子。

Met被确定为MACC1的转录靶点，与CRC转移相关(121–129). 然而，MACC1不仅通过HGF/Met信号通路，而且通过β-catenin信号通路诱导结肠癌细胞生长、侵袭和迁移。此外，miRNA（miR-143）和一些转录因子（AP-1、Sp1和C/EBP）被揭示参与MACC1的负或正调控。然而，MACC1上游调控的具体机制尚不清楚。

基于MACC1在大肠癌中的临床和实验证据，它可能被认为是预测大肠癌转移和疾病预后的一个有前景的生物标志物。一些研究报告称，下调MACC1可抑制CRC细胞和异种移植小鼠的结直肠癌进展和转移(6,90,130). MACC1也可作为CRC治疗的治疗靶点。由于MACC1在CRC组织中的表达明显高于其他器官，因此针对MACC1的肠溶产品可能是一种良好的治疗策略。然而，之前对MACC1在CRC中的作用知之甚少。应进一步研究MACC1的具体机制，并在更大的CRC临床试验中制定基于MACC1回顾性研究或干预策略。

致谢

作者感谢曹芳先生、孟祥光先生和黄伟华先生对本研究提出的宝贵建议。本研究得到了国家自然科学基金（批准号：81273595、81202594和81001445）和“863”项目（批准号：2012AA02A518）的支持。

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文章来自肿瘤学信件由以下人员提供Spandidos出版物