肺大细胞神经内分泌癌的瘦素转移1例报告及文献复习

摘要

引言

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种罕见的肺癌，占所有原发性肺癌的1%以下(1). 由于LCNEC的生物学行为与小细胞肺癌（SCLC）相似，LCNEC患者常被误诊，预后极差(2). 与其他组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）患者相比，LCNEC患者的5年生存率显著降低(2,三).

LCNEC的常见转移部位是肝脏、肾上腺、骨和脑，血行转移是治疗失败的主要原因。直到最近，据报道，LCNEC罕见的转移部位包括卵巢、小肠、下颌骨、扁桃体、外阴和前列腺(4–9). 此外，钦帕斯等(10)报告1例LCNEC在马尾部转移；然而，本研究中的患者没有接受脑脊液（CSF）检测，也无法诊断为软脑膜转移。Paydas公司等(11)报告1例LCNEC的软脑膜转移，但未进行细胞学检查，也未对患者进行线增强成像以诊断软脑膜的转移。据我们所知，本病例报告首次描述经神经影像学和脑脊液细胞学证实的肺LCNEC软脑膜转移。因此，本病例报告描述了一例罕见的LCNEC软脑膜转移病例，并对文献进行了回顾。

病例报告

2013年4月，一名39岁男性因咳嗽和血性痰持续10天而住进诺曼白求恩第一医院（中国长春）。该患者有20年的饮酒和吸烟史。胸部计算机断层扫描显示右肺门有肿块，并伴有右锁骨上和纵隔淋巴结肿大。经支气管活检显示肿瘤细胞边界不清，浸润性生长，大量细胞排列成片状、线状、腺样或菊花状簇。细胞通常体积大，多边形，细胞质小，染色质丝状，细胞核染色强烈。在每个高功率场中观察到三到四个异常有丝分裂事件。分化不良区域可见广泛的肿瘤坏死(图1A). 患者肿瘤染色显示甲状腺转录因子-1（TTF-1）、分化簇56（CD56；也称为神经细胞粘附分子）、突触素（Syn）阳性(图1B-D)p63（散布），白细胞共同抗原阴性。这支持LCNEC的组织学诊断。右侧锁骨上淋巴结病理检查提示转移性癌浸润(图2A). 细胞角蛋白5/6免疫组化染色阴性，TTF-1、CD56、Syn(图2B-D)和第63页（部分）。这支持了肺源性神经内分泌癌的组织学诊断。腹部CT扫描未发现其他转移瘤。

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图1。

肺大细胞神经内分泌癌组织病理学检查。使用支气管镜观察肺部肿瘤并进行活检。（A） 苏木精和伊红染色显示边界不清，有浸润性生长，细胞丰富，呈片状、线状、腺样或菊花状簇状排列。细胞通常体积大，呈多边形，细胞质小，染色质丝状，细胞核染色深。在每个高功率场中可以观察到三到四个异常有丝分裂事件。分化不良的区域可见一系列肿瘤坏死。肺大细胞神经内分泌肿瘤细胞的神经内分泌特异性标记物（B）甲状腺转录因子-1、（C）分化簇56和（D）突触素阳性。放大倍数，×400。

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图2。

锁骨上淋巴结的病理检查。对迁移至淋巴结的肺LCNEC细胞进行活检。（A） 苏木精和伊红染色显示肿瘤细胞细胞体积大，细胞核染色明显，细胞质中等。LCNEC细胞的神经内分泌标记物（B）甲状腺转录因子-1、（C）分化簇56和（D）突触素阳性。放大倍数，×400。LCNEC，大细胞神经内分泌癌。

该患者对使用吉西他滨（第1天服用2克）和顺铂（第1-3天服用50毫克）的六个周期的全身化疗有部分反应。经过两个周期的化疗，病灶缩小，患者的病情得到了部分控制。未发现严重不良反应。最后一个化疗周期后2个月，患者开始出现左下肢放射痛和麻木、声音嘶哑、癫痫发作和视力模糊。此外，患者因症状加重而癫痫发作。常规生化检查包括血常规、尿常规、肝功能和肾功能检查均正常。肿瘤标志物的血清水平为22.31 U/ml癌抗原153（CA153）、1.16 ng/ml癌胚抗原（CEA）、14.6 ng/ml神经元特异性烯醇化酶（NSE）和0.7 ng/ml CYFRA21-1。脑部CT扫描显示右顶枕部水肿形成不规则的低密度阴影(图3A). 大脑的磁共振成像（MRI）确定了下皮层、脑沟、脑回和内脑室的转移性结节，以及软脑膜的线条增强(图3B-D). 腰椎钆增强扫描显示，T12脊椎有片状增强病变，L3-4间隙马尾神经有结节增强病变(图3E). T2加权成像（T2WI；图3F). 腰椎穿刺结果显示患者的脑脊液无色，颅内压为200 mmH₂O、 蛋白质水平为0.75 g/l，葡萄糖水平为3.35 mmol/l。通过液基技术（ThinPrep TCT2000）结合巴氏染色在患者脑脊液中鉴定肿瘤细胞(图4). 脑脊液中肿瘤标志物水平为1.00 U/ml CA153、0.20 ng/ml CEA、25.8 ng/ml NSE和2.5 ng/ml CYFRA21-1。根据这些结果，诊断为软脑膜转移。患者的卡诺夫斯基表现状态（KPS）(12)得分确定为40-50分。

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图3。

大脑和腰椎图像。（A） 脑部CT扫描显示右侧顶枕区水肿形成不规则低密度阴影。（B） 脑的轴向MRI，包括软脑膜的线增强（短箭头）和脑沟和脑回的转移性结节（长箭头）。（C） 大脑的矢状面MRI：软脑膜的线增强（短箭头）和脑沟和脑回的转移性结节（长箭头）。（D） 大脑的冠状MRI：脑沟和脑回的转移性结节（长箭头）和内心室的转移性结节（箭头）；（E） 腰椎钆增强扫描显示脊椎T12椎体呈片状强化病变，L3-4级马尾神经呈结节状强化病变。（F） 使用T2加权成像观察到沿马尾神经的低信号结节样病变。CT、CT；MRI、磁共振成像。

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图4。

脑脊液的细胞学分析。肿瘤细胞主要呈散在分布（A-C），通常表现为（A）大的单核，（B）不规则形状和（C）大体积深染。也很少观察到（C）多核和（D）团簇。放大倍数，×400。脑脊液。

患者的治疗方案包括对全脑和胸腰椎椎管进行6 MV X射线三维适形放射治疗，包括在4周内分20次给予40 Gy的总辐射剂量。同时使用甲氨蝶呤（MTX，15 mg）和地塞米松（5 mg）进行鞘内化疗，每周一次。第一次鞘内化疗开始于放射治疗的第一天。三个周期的鞘内化疗和14天的放射治疗（10次20 Gy）显著缓解了患者的症状，他的KPS评分增加到60分。患者因个人原因拒绝进一步治疗，并出院。2个月后，患者开始出现头痛和麻木，并因疾病进展而死亡。患者的总生存期（OS）为11个月，自软脑膜转移诊断时起，患者已存活4.9个月。

从患者的近亲处获得书面知情同意书，以发布本病例报告和任何随附图像。

讨论

脑膜轻脑膜转移是恶性肿瘤的致命并发症，在确诊为实体瘤的患者中发生率为5%(13). 这种类型的转移是由于迁移的肿瘤细胞侵入蛛网膜下腔并通过脑脊液扩散所致。因此，由于中枢神经系统的分散受累，患者通常会出现多形性和多灶性神经系统疾病。尽管有积极的治疗方案，但中位OS时间在2到3个月之间(13). 脑膜转移常发生在黑色素瘤、乳腺癌或肺癌患者中。虽然肺癌是最常见的易侵袭脑膜的恶性实体瘤之一，但据我们所知，尚未有关于肺LCNEC软脑膜转移的报道。据我们所知，本病例报告记录了第一例经细胞学证实的LCNEC软脑膜受累病例。

1991年，特拉维斯等(14)首先描述了LCNEC的组织学特征，包括细胞质丰富的大细胞、高有丝分裂率、广泛坏死和神经内分泌生长模式。2001年，世界卫生组织建议，为了确认肿瘤细胞的神经内分泌起源，从而诊断LCNEC，必须存在神经内分泌形态学和至少一种神经内分泌特异性标记物的阳性免疫组织化学染色，例如嗜铬粒蛋白、CD56或Syn(15). 在本病例报告中，患者原发性肺部肿瘤和颈部淋巴结的组织病理学检查结合免疫组化证实了LCNEC的诊断。

MRI检查是软脑膜转移的重要辅助诊断(13). 主要影像学特征包括软脑膜的点状和线状增强，脑沟和脑回的转移性结节，下皮质，内室和马尾神经的种子结节(13). 在本病例报告中，患者表现出上述所有临床影像学表现，符合种植转移的特征。特别是，脑沟和脑回的线增强和沿马尾神经植入的转移性结节被认为是软脑膜转移的特异性影像学特征，可作为诊断工具(14).

脑脊液细胞学分析提供软脑膜转移的最佳评估(13). 在本例中，肿瘤细胞表现出明显的恶性特征，包括细胞体积大、多形性、核质比显著增加和染色质显著染色。

描述LCNEC患者治疗方案的报告数量有限。一些研究表明，LCNEC对以顺铂为基础的化疗的反应率与小细胞癌相似(16). 2013年，一项多中心前瞻性研究报告称，42例晚期LCNEC患者在顺铂-碘诺替康化疗后的中位无进展生存期和OS时间分别为5.2个月和7.7个月(17).

软脑膜转移是恶性肿瘤的致命并发症，患者预后极差。软脑膜转移瘤治疗的主要目的是缓解神经系统症状，提高生活质量，延长患者生存时间(13). 由于中枢神经系统直接接触癌细胞，因此应使用鞘内化疗或结合局部放射治疗进行整个中枢神经系统治疗(13). MTX仍然是用于治疗实体肿瘤软脑膜转移的最广泛使用和临床有效的鞘内化疗药物(13). 目前，在最初的治疗中，更常用的方法是每周两次鞘内注射10-15毫克甲氨蝶呤(13). MRI上观察到的巨大疾病或症状性疾病部位的放射治疗可消除局部聚集的肿瘤细胞，重建正常的脑脊液循环，以提高疗效，并降低鞘内化疗的毒性。此外，脑实质的转移性病变也可以同时得到有效治疗(13). 全脑放射治疗方案通常由10个部分的30 Gy总辐射剂量组成，持续2周(13). 在本例中，患者同时接受鞘内化疗和放射治疗。为了减少神经毒性，将单次放疗剂量设定为2 Gy，并将鞘内MTX方案的密度降低至每周一次。患者对治疗耐受性良好，症状迅速缓解。无严重不良反应。然而，由于个人原因，患者未能完成所有治疗，并死于疾病进展。

目前，实体瘤软脑膜转移尚无标准的治疗方案。鞘内化疗和放疗是有价值的治疗方法，但不同治疗的最佳组合尚未得到广泛研究。本病例报告中的男性患者表现出多种不良预后因素，包括低KPS评分以及严重的多形性神经功能障碍。先前的研究表明鞘内化疗并不能改善实体瘤的OS时间(18–20)和国家综合癌症网络（NCCN）指南表明，仅放射治疗可能产生积极效果，毒性较小。然而，研究表明，单纯放射治疗只能缓解神经系统症状，不会延长患者的OS时间(21,22).

NCCN指南建议在软脑膜转移中同时使用鞘内化疗和放疗，但这种联合治疗尚未得到广泛研究。因此，采用这种方法治疗具有不良预后因素的患者的软脑膜转移。未经治疗的软脑膜转移患者的中位生存时间为4-6周；通过有效的治疗，来自软脑膜转移的非小细胞肺癌患者的生存时间可能延长至2-3个月(13). 在本病例报告中，患者没有出现明显的毒性反应，自软脑膜转移诊断之日起存活了4.9个月。这一时间比之前报道的中位生存时间更长，这表明同时给予治疗有助于缓解神经症状并延长生存时间。

总之，伴有软脑膜转移的肺LCNEC是一种罕见的疾病，预后不良。然而，目前的病例报告和文献回顾表明，医生应认识到肺LCNEC软脑膜转移的潜在性，积极治疗可能会改善症状并可能延长生存期。

致谢

参考文献