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Oncol Lett公司。2017年10月；14(4): 4256–4262.
在线发布2017年8月3日。 数字对象标识：10.3892/ol.2017.6716
预防性维修识别码：项目编号：5592868
PMID：28943936

NHE1在T细胞急性淋巴细胞白血病的转移和耐药性中具有显著作用

埃赫蒂沙姆·阿尔塔夫,1,* 黄晓星,1,* 杰雄,1 杨向勇,2 忻州登,1 孟雄,1 泸州,三 山潘,1 文苑,1 李欣然,1 凌昊,1 金斯利·米安达·坦博,1 肖瑞晶（Ruijing Xiao）,1和张秋平1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一系列影响人类健康的血液系统恶性肿瘤。转移和化疗耐药是T-ALL患者死亡的主要原因。钠氢反转运蛋白1（NHE1）被确定在多种类型的癌症的转移和耐药性中发挥作用；然而，NHE1在T-ALL中的作用仍有待阐明。此前，C-C基序趋化因子配体25（CCL25）与ezrin蛋白一样，被鉴定与MOLT4 T-ALL细胞系的转移和耐药性有关。本研究以MOLT4细胞为模型，采用Transwell分析和扫描电镜研究NHE1在T-ALL转移中的作用。使用激光扫描共聚焦显微镜评估NHE1和ezrin之间的相关性。NHE1对化疗药物阿霉素（DOX）耐药性的影响也通过细胞活性和细胞毒性试验进行了研究。CCL25处理后NHE1的表达增加，伴随着MOLT4细胞的形态学改变以及NHE1与ezrin的共定位。此外，野生型MOLT4的极化能力比NHE1或ezrin-silenced细胞增强。与野生型MOLT4细胞相比，NHE1或ezrin-silenced细胞对DOX的敏感性更高。总之，NHE1的表达或活性增加可能是人类T-ALL预后不良的指标。

关键词：钠氢逆向转运蛋白1、T细胞急性淋巴细胞白血病、MOLT-4细胞、C-C基序趋化因子配体25、ezrin、极化、耐药性

介绍

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是急性白血病的一个亚型，是一种侵袭性血液恶性肿瘤。T-ALL有转移到身体其他器官的倾向。趋化因子及其受体已被确定为对肿瘤转移潜能的重要贡献者(1,2). 趋化因子、细胞和微环境之间的相互作用是复杂的，涉及许多其他细胞分子，包括ezrin/radidin/moesin和活化T细胞的核因子。钠氢逆向转运蛋白1（NHE1）是一种分子，除了具有离子交换功能外，还可以与细胞骨架相互作用，帮助形成信号复合物(三,4). NHE1是一种跨膜蛋白，由12个片段组成，并挤压H+以交换细胞外钠+; 它参与调节细胞pH值、离子组成和细胞体积(5)从而在与心脏、血管和肾脏相关的疾病中发挥作用(6). NHE1还参与降解细胞外基质的酶激活，因此由包括乳腺癌细胞在内的侵袭组织产生(7,8). NHE1定位于成纤维细胞的脚足，通过直接与肌动蛋白结合蛋白的ezrin/radidin/moesin（ERM）家族结合，在细胞膜上起到细胞骨架的锚定作用(9). ERM家族被认为是细胞骨架活性中的重要分子，因为它们将肌动蛋白与质膜蛋白连接起来。ERM经常在多种癌症类型中高表达，是细胞生存信号的重要介质(10–12). 先前的研究表明，ezrin的高表达可能与细胞运动有关，因此在转移和侵袭中发挥作用(13–15). ERM蛋白在T-ALL耐药中起重要作用，ezrin是C-C基序趋化因子配体25（CCL25）诱导的T-ALL转移中的重要分子(12,16).

趋化因子在癌症中的作用一直是以前大量研究的重点。C-C趋化因子受体9型（CCR9）是一种G蛋白偶联受体，主要在未成熟T细胞上表达，在成熟T细胞中表达受限(17,18). 一旦CCR9与其特异性配体CCL25结合，CCR9在T细胞发育和T细胞组织特异性归巢中起重要作用(12). 先前的研究表明，CCR9在T-ALL MOLT4细胞系中高度表达，并且CCL25诱导T-ALL的化疗耐药(19)通过ERM再分配有效极化MOLT4细胞(12).

此外，NHE1活性能够诱导对肾脏和其他癌症类型的药物（包括DOX和伊马替尼）产生化疗耐药性(三,20–22). 这些结果表明NHE1在细胞生存和增殖中起着至关重要的作用。

本研究以T-ALL MOLT4细胞系为模型，研究NHE1是否参与了MOLT4的转移转化，以及ezrin是否与转移的MOLT4中的NHE1相关。

材料和方法

细胞培养

人类T-ALL MOLT4细胞系取自美国型培养物收集中心（美国弗吉尼亚州马纳萨斯）。如前所述，生成了Ev-ve MOLT4细胞（含ezrin-silenced MOLT4的细胞）(16). 细胞保存在添加有10%胎牛血清（FBS；Hyclone；GE Healthcare，Logan，UT，USA）的RPMI 1640培养基（Gibco；Thermo Fisher Scientific，Inc.，Waltham，MA，USA237°C的空气培养箱。

NHE1短干扰（si）RNA转染

根据制造商的方案，使用Lipofectamine 2000试剂（Thermo Fisher Scientific，Inc.）在MOLT4细胞中进行转染。简而言之，将细胞悬浮在无血清RPMI 1640培养基中，并以5×10的密度将其置于6孔板中5细胞/ml，每孔2ml。向每个孔中添加总共2µl siRNA（100 mmol/ml）。培养8 h后，向每个孔中添加200µl FBS。将细胞在37°C下培养48小时并用于进一步实验。siRNA序列如下：NHE1有义，5′-GAUAGUUUCCAUGUGAUCTT-3′和反义，5’-GAUCAUGGAAACCUAUCTT-3’；和阴性对照（加扰）感觉，5′-UUCUCCGAACGUGUCACGUTT-3′和反感，5′-ACGUGACACGGGAGAATT-3′。

Cariporide治疗

将MOLT4细胞以5×10的密度镀在6孔板上5细胞/ml，每孔2ml。细胞用20µM cariporide（Santa Cruz，Biotechnology，Inc.，Dallas，TX，USA）处理，并在含有10%FBS的RPMI 1640培养基中培养24小时，然后用于Transwell室分析。

RNA提取和逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）

根据制造商的协议，使用TRIzol（Invitrogen；Thermo Fisher Scientific，Inc.）从MOLT4细胞中提取总RNA，并使用NanoDrop 2000（Thermo Fesher Screentific公司）进行量化。根据制造商的协议，使用逆转录系统（MyCycler™热循环器，Bio-Read Laboratories，Inc.，Hercules，CA，USA），用随机引物将总共2µg RNA逆转录到cDNA。使用Takara RNA PCR试剂盒（Takara Bio，Inc.，Otsu，Japan）进行RT-PCR。引物序列如下：NHE1正向，5′-GCCTTCTCTTGGGCTACCT-3′和反向，5′-CTTGTCTTCCAGTGTGGT-3′。PCR热循环方案如下：95°C 1分钟，然后35个95°C循环30秒，在64°C退火30秒，72°C延伸30秒，然后95°C延伸5分钟，方案结束时一次。PCR产物用1.5%琼脂糖凝胶电泳分离，用溴化乙锭染色后在紫外光下观察。

蛋白质提取和蛋白质印迹分析

用PBS清洗细胞，并用含有蛋白酶抑制剂（1 mM苯甲基磺酰氟；赛默飞世尔科学公司）的放射免疫沉淀分析裂解和提取缓冲液（赛默飞世科学公司）进行裂解。在PerkinElmer 2030 VICTOR X多标签平板阅读器（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆市PerkinEl默公司）上，使用皮尔斯·比钦酸蛋白质检测试剂盒（Thermo Fisher Scientific公司）测量总蛋白浓度。将全细胞裂解物在等体积的加载缓冲液中在100°C下煮沸5分钟（中国海门Beyotime生物技术研究所）。对所有样品（每道15µl）进行10%SDS-PAGE并转移到PVDF膜上。在含有5%脱脂牛奶的TBS-Tween 20（TBST）中室温封闭2小时后，用抗NHE1（稀释度，1:1000；目录号，ab67314；美国马萨诸塞州剑桥市Abcam）和抗艾氏剂（稀释度：1:500；目录号：ab41672；Abcam初级抗体在含有5%非脂肪乳的TBST中稀释，在4°C下轻轻摇晃过夜。清洗三次后，在室温下将膜与1:200辣根过氧化物酶偶联二级抗体（稀释度，1:200；目录号，GB23303；武汉生物科技有限公司，中国武汉）孵育2小时。使用增强化学发光检测试剂盒（Thermo Fisher Scientific，Inc.）检测信号。

扫描电子显微镜分析

将MOLT4细胞覆盖在涂层盖玻片上，并用2.5%戊二醛在4°C的PBS中固定过夜。PBS清洗后，将细胞固定在4°C的1%四氧化锇中2 h，并用蒸馏水彻底清洗。随后，使用分级系列的乙醇对固定后的样品进行脱水，然后转移到分级系列的叔丁醇（冰点25.4°C）中，在15°C和高真空下对经叔丁醇取代的样品进行冷冻干燥(23). 实验样品用铂溅射涂层，然后使用扫描电子显微镜（S-750；日本东京日立有限公司）在20 kV电压下进行观察(24).

激光共聚焦显微镜分析

将MOLT4细胞覆盖在玻璃载玻片上，在4°C下用4%多聚甲醛固定，在4℃下用0.1%Triton X-100渗透，然后在室温下用3%牛血清白蛋白（Gibco；Thermo Fisher Scientific，Inc.）封闭1 h。将细胞与1:1000抗NHE1（目录号ab67314；Abcam）和1:500抗ezrin（目录编号ab41672；Abcam）抗体在4℃孵育过夜。稍后，Alexa Fluo®488驴抗兔IgG（H+L）（稀释度，1:200；目录号，ANT024；AntGene生物技术有限公司，中国武汉）和Alexa Fluo®向细胞中添加594驴抗兔IgG（H+L）（稀释，1:200；目录号，ANT030；AntGene Biotech Co.，Ltd.）二级抗体，并在室温下培养2 H。使用LCS-SP2-MP-AOB激光共聚焦扫描显微镜（Leica Microsystems GmbH，Wetzlar，Germany）观察实验样品。

Transwell分析

趋化性试验在24-Transwell室（美国科宁科斯塔）中进行。简而言之，MOLT4细胞（100µl，1×106细胞/ml）悬浮在含有0.1%FBS的RPMI 1640培养基中，并添加到Transwell的上腔中，Transwell通过8-µm孔径的聚碳酸酯膜与下腔分离。将CCL25（100 ng/ml；加拿大伯灵顿雪松实验室）置于含有0.1%FBS的RPMI 1640培养基中，以每孔600µl的量放置在下孔中。细胞在37°C和5%CO条件下迁移24小时2大气。24小时后，在光学显微镜下用放大倍数为400倍的血液计数室对下腔中的细胞进行计数，每组细胞计数五个视野。

流式细胞术

MOLT4电池（5×105细胞/ml）用0.5µg/ml DOX处理，在37°C下培养48小时，然后在37°C下用100 ng/ml CCL25处理10分钟。未经处理的MOLT4细胞作为对照。用冰镇PBS清洗细胞两次，并将其重新悬浮在300µl PBS中进行流式细胞术分析（CytolFLEX；Beckman Coulter，Inc.，Brea，CA，USA）。细胞的激发波长为488nm，发射波长为590nm。

细胞增殖试验

MOLT4电池（1×105细胞/ml）与对照组一起，一式三份，放置在96个平板上。将细胞与DOX（0.5 mg/ml或1 mg/ml）在37°C下孵育48 h，然后每个样品添加10µl细胞计数试剂盒-8溶液（目录号：CK04；日本熊本Dojindo Molecular Technologies，Inc.），孵育3 h。在光谱仪中以450 nm的波长读取读数，并相应计算细胞存活率。所有步骤均按照制造商的协议执行。

统计分析

使用GraphPad Prism v5.0（美国加利福尼亚州拉霍亚GraphPad-Software，Inc.）进行统计分析。数值表示为>3个独立进行的实验的平均值±标准偏差。通过t检验和配对比较评估统计显著性。P<0.05被认为表明存在统计学上的显著差异。

结果

NHE1和ezrin的共定标

100 ng/ml CCL25刺激10分钟后，在MOLT4细胞中观察到NHE1和ezrin的共定位，但在对照组中没有观察到这一现象(图1A). 统计分析(图1B)发现与对照组相比，CCL25治疗组的细胞共定位程度显著增加。这一观察结果强调了CCL25在启动细胞迁移中的作用，以及NHE1和ezrin之间的联系，这些联系通过它们的共同定位显示出来。

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使用激光扫描共聚焦显微镜对CCL25处理的MOLT4细胞中NHE1和ezrin进行共定标。（A） 用CCL25（100 ng/ml，10 min）处理MOLT4细胞，观察NHE1（红色）和ezrin（绿色）的亚细胞定位。图像显示NHE1和ezrin在CCL25处理的细胞中共存。比例尺，30µm。（B） 对照组和CCL25处理的MOLT4细胞中NHE1和ezrin共定位率的统计结果（n=5个视野，***P<0.001）。NHE1，钠氢反转运蛋白1；CCL25，C-C基序趋化因子配体25。

NHE1和ezrin沉默

western blot分析结果显示，Ev阴性MOLT4细胞中ezrin的表达水平低于野生型MOLT4(图2A). 同时，NHE1 siRNA被用于减少MOLT4细胞中NHE1的表达(图2B).

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CCL25诱导的极化被NHE1和ezrin沉默所抑制。（A） 使用蛋白质印迹分析评估ezrin蛋白在MOLT4和Ev-ve MOLT4细胞中的表达。（B） 使用western blot分析评估MOLT4和NHE1-silenced MOLT4细胞中NHE1蛋白的表达。（C） 扫描电子显微镜检测到，NHE1和ezrin沉默可抑制CCL25诱导的MOLT4细胞极化。（D） 在所示条件下，4组极化电池的百分比。结果代表了3个独立实验的平均值**P<0.005，***P<0.001。siRNA，短干扰RNA；Ev-ve，用ezrin靶向siRNA沉默细胞；NHE1，钠氢反转运蛋白1；CCL25，C-C基序趋化因子配体25。

CCL25引入MOLT4电池极化

CCL25在MOLT4细胞中引入微绒毛吸收和极化(图2C). 假足或跛足的形成与细胞侵袭或迁移能力有关(25). 本研究通过引入CCL25评估MOLT4细胞的这种能力，以评估是否存在任何显著的形态学改变。本实验使用扫描电子显微镜。将总共100 ng/ml CCL25导入MOLT4细胞10分钟。在没有刺激的情况下，MOLT4电池主要表现出从膜延伸的不同长度的微绒毛，以及球形的体形(图2C). CCL25刺激10分钟后，在野生型MOLT4细胞中观察到大量形态学改变(图2C). 由于极化作用，大多数细胞在一定方向上具有微绒毛、尾状膜延伸、皱褶边缘和/或假足状结构。

NHE1沉默减少CCL25诱导的MOLT4细胞极化

与CCL25处理的野生型MOLT4细胞（100 ng/ml，10 min）相比，相同条件下CCL25治疗的NHE1增强细胞表现出较少的极化。NHE1 siRNA组的大多数细胞呈卵圆形，无微绒毛或微绒毛极少，有跛足(图2C).

Ezrin沉默降低MOLT4细胞中CCL25诱导的极化

Ezrin是连接肌动蛋白细胞骨架和质膜的ERM蛋白家族的一员，也被确定在细胞迁移中起重要作用。Ev-ve MOLT4组中缺少或缺乏ezrin表明极化能力降低。与CCL25处理的野生型MOLT4细胞相比，CCL25治疗的ezrin-negated MOLT4电池显示出带有微绒毛的球形轮廓，而CCL25则显示出极化状态(图2C). 这组细胞普遍缺乏极化形态，这表明ezrin蛋白参与了MOLT4细胞的迁移能力。图2D表明NHE1和ezrin的表达与MOLT4细胞极化程度的增加有关。

CCL25刺激诱导MOLT4细胞NHE1表达增加

图3A显示了100 ng/ml CCL25处理后野生型MOLT4细胞中NHE1的表达水平。在CCL25处理后的6、12、18、24和48小时分离出该蛋白。这些结果表明，暴露于CCL25后NHE1表达增加，且呈时间依赖性(图3A).

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NHE1对CCL25诱导的MOLT4细胞迁移的影响。（A） 当暴露于100 ng/ml CCL25达指定时间点时，使用western blot分析评估MOLT4细胞中NHE1的表达。（B） 通过Transwell分析，NHE1沉默和CCL25对MOLT4细胞迁移的影响（n=3；*P<0.05）。NHE1，钠氢反转运蛋白1；CCL25，C-C基序趋化因子配体25。

NHE1沉默降低CCL25诱导的MOLT4细胞迁移

与对照组相比，CCL25（100 ng/ml）诱导MOLT4细胞迁移增加；然而，当cariporide抑制MOLT4细胞中NHE1的表达时，CCL25触发的迁移显著减少(图3B). 这一结果表明NHE1在CCL25诱导的MOLT4细胞迁移中起重要作用。

NHE1敲除增加MOLT4细胞对DOX的敏感性

用0.5 mg/ml和1 mg/ml DOX处理MOLT4细胞表明，与NHE1 siRNA-silenced组相比，野生型和干扰型siRNA组的增殖显著增加(图4A和B). 该观察结果表明NHE1抑制增加了MOLT4细胞对DOX的敏感性。阻断NHE1的作用可能会促进细胞内药物浓度增加，从而提高肿瘤细胞的凋亡率。

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NHE1和ezrin对MOLT4细胞耐药性的影响。（A，B）与（A）0.5 mg/ml或（B）1 mg/ml DOX孵育的野生型、干扰siRNA处理和NHE1 siRNA处理的MOLT4细胞中的细胞增殖。（n=3，*P<0.05）（C）使用流式细胞术在野生型和ezrin-silenced MOLT4细胞中的药物积累。（D） 流式细胞术检测ezrin沉默和CCL25对MOLT4细胞耐药性的影响。平均荧光密度代表MOLT4细胞中DOX的积累。（n=3；*P<0.05）。siRNA，短干扰RNA；Ev-ve，用ezrin靶向siRNA沉默细胞；NHE1，钠氢反转运蛋白1；CCL25，C-C基序趋化因子配体25；DOX，阿霉素。

Ezrin敲除增加MOLT4细胞中DOX的积累

用平均荧光密度表示的野生型MOLT4细胞中DOX的积累在CCL25处理后减少。相反，CCL25对Ev-ve MOLT4细胞中DOX的积累没有影响(图4C和D). 这一结果表明，ezrin在CCL25诱导的DOX抗性中起重要作用。

讨论

T-ALL的病因尚待阐明，推测多种因素导致其在儿童或年轻人中的流行(26). HTLV-1感染是一个既定的病因，但感染后白血病的发病率较低(27). 尽管它是一种罕见的肿瘤，但T-ALL是一种侵袭性疾病，其特征是具有成熟的T细胞表型。这种肿瘤的患者中有相当一部分是儿童，诊断后预后较差(20–22,28). 因此，重要的是临床医生可以选择有效的治疗方案，以最佳地管理这种疾病。

NHE1在侵袭性和转移性肿瘤组织中发挥着显著作用。除了增加细胞内pH值(6)NHE1还通过ERM蛋白与细胞骨架结合，并作为信号传导平台(19). NHE1的多种功能使其成为癌症治疗的潜在靶点。

Ezrin是连接细胞膜和肌动蛋白细胞骨架的连接蛋白ERM家族的成员。ERM蛋白通过其N端和C端结构域之间的分子内相互作用负调控，这掩盖了肌动蛋白和膜结合位点(29). 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸的顺序结合和保守苏氨酸残基（T567）的磷酸化是激活ezrin以实现其膜细胞骨架连接子功能所必需的(30).

NHE1参与癌细胞的转移和侵袭(7,8,31,32). 因此，本研究主要关注NHE1及其与MOLT4细胞中ezrin的关系。首先，评估野生型和ezrin沉默的MOLT4细胞中NHE1的表达水平，并在两组中观察到类似的NHE1表达（数据未显示）。观察CCL25对NHE1和ezrin共定位的影响，发现与对照组相比，CCL25治疗组的共定位程度增加(图1). 这可能表明NHE1和ezrin形成的络合物在CCL25诱导的MOLT4转化中起着重要作用。使用扫描电子显微镜评估MOLT4细胞的迁移和侵袭能力，在扫描电子显微镜中观察到NHE1或ezrin的抑制导致MOLT4的极化降低。以前曾观察到，当MOLT4细胞发生极化时，其对CCL25的反应在其转移和侵袭中起着重要作用(12). NHE1和ezrin的共同定位，以及观察到的细胞极化增强，支持NHE1与ezlin联合作用，将MOLT4细胞转化为转移表型的假设。本研究结果表明，NHE1可能为与细胞运动有关的信号复合体的形成提供结构支持。ERM蛋白通过促进NHE1将肌动蛋白与细胞膜连接并形成有助于改变细胞形状和动员的结构来发挥作用(三). 值得注意的是，ezrin已被证明与NHE1作用，将肌动蛋白细胞骨架与细胞膜连接起来(7). Ezrin在白血病、乳腺癌和其他恶性肿瘤中发挥着显著作用(12,30). 本研究表明NHE1和ezrin可能参与MOLT4细胞的转化，据我们所知，这在文献中尚未描述。本研究进一步强调NHE1在组织生理学和肿瘤发病机制中的作用(4).

本研究还评估了CCL25治疗是否影响NHE1的表达，并证明CCL25上调NHE1表达(图3A). 这一发现强调了NHE1的作用以及趋化因子在癌细胞动员中的作用。此外，趋化试验(图3B)确定CCL25以NHE1依赖的方式诱导MOLT4细胞迁移。此外，尽管给予CCL25，特异性抑制剂cariporide对NHE1的抑制仍导致MOLT4细胞的趋化性降低(图3B). 这些数据清楚地表明NHE1在肿瘤迁移和侵袭中的显著作用。

为了研究NHE1在MOLT4细胞化疗耐药性中的作用，在野生型和NHE1诱导的MOLT4肿瘤细胞中评估了不同浓度DOX处理后细胞的增殖情况。本研究的结果表明，与对照处理的MOLT4细胞相比，NHE1诱导的MOLT2细胞在化疗药物作用下增殖降低(图4A和B). 男人等(三)确定NHE1在结肠癌细胞对索拉非尼的耐药性中具有显著作用。因此，阻断NHE1的作用可能导致肿瘤细胞中更高的细胞内药物浓度和更高的凋亡率。

本研究揭示了ezrin在MOLT4细胞化疗耐药发展中的潜在作用。在CCL25存在或不存在的情况下，Ezrin沉默的细胞在DOX积累方面没有显著差异；然而，野生型MOLT4细胞的DOX积累在CCL25存在和不存在时有显著差异(图4C和D). 因此，埃兹林的沉默似乎可以维持较高的细胞内药物浓度，从而提高治疗效果。

总之，本研究表明NHE1和ezrin联合使用可能在MOLT4细胞的转移和耐药性中发挥显著作用。这些结果为T-ALL的诊断和治疗提供了新的潜在靶点。因此，通过阻断NHE1或ezrin活性来治疗T-ALL可能是此类肿瘤患者可行的治疗选择。

词汇表

缩写

T-ALL公司T细胞急性淋巴细胞白血病
NHE1型钠氢逆向转运蛋白1
DOX公司阿霉素
企业风险管理艾氏剂/根苷/莫西因

工具书类

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