神经病学。2017年9月5日；89(10): 1003–1010.
轻度卒中后白质高强度降低与预后
来自临床脑科学中心（J.M.W.，F.M.C.，M.d.C.V.H.，K.S.，M.J.T.，S.M.-M.，A.K.H.，E.S.，M.S.d.），爱丁堡大学英国痴呆研究所（J.M.W），爱丁堡大学认知衰老和认知流行病学中心；英国格拉斯哥大学心血管与医学研究所（S.D.J.M.）；荷兰马斯特里赫特大学医学中心马斯特里赫特神经病学和心血管研究所（J.S.）系；以及英国谢菲尔德大学心血管科学系放射学学术单位（P.A.A.）。
通讯作者。去神经病学.org进行全面披露。作者认为相关的资金信息和披露（如有）在文章末尾提供。文章处理费由Wellcome Trust提供资金。 2016年11月8日收到；2017年5月11日接受。
版权©2017作者。由Wolters Kluwer Health，Inc.代表美国神经病学学会出版。 - 补充资料
数据补充
指南：EF151CC1-5394-416C-99A0-1FD3EA6612E1
GUID:8FA6CCC7-13BA-4B31-9BF6-5541298E6BC8
随行社论
GUID:016B09C2-A0B3-469A-805F-8F5187DC1A0E
GUID:C3A60E24-2D09-4B43-931B-FDBB6F89A1D9
摘要
目标：
在一项纵向研究中，在几名参与者中观察到轻微中风后1年白质高信号（WMH）明显收缩后，在一个大型队列中评估与白质高信号（WMH）变化相关的因素。
方法：
我们招募了轻度缺血性卒中患者，并进行了临床评估和脑部MRI。在1年时，我们评估了复发性脑血管事件和依赖性，并重复了MRI。我们评估了基线至1年期间WMH容积的变化（归一化为颅内容积百分比[ICV]）以及与基线变量的相关性，使用协方差、变化模型和多项式logistic回归的多变量分析进行临床结果和成像参数。
结果：
在190名参与者中（平均年龄65.3岁，范围34.3-96.9岁，男性112[59%]），71名参与者的WMH下降了1年。基线检查时，WMH降低的参与者的WMH容量相似，但血压较高(第页=0.0064）。在1岁时，WMH降低的参与者（以ICV百分比表示）血压降低幅度较大（β=0.0053，95%置信区间[CI]0.00099-0.0097，每降低1毫米汞柱，WMH就会减少，第页=0.017），正常白质的平均扩散率（β=0.075，95%CI 0.0025–0.15，每单位平均扩散率降低WMH减少，第页=0.043）比WMH增加的参与者；WMH升高的患者出现了更多的复发性脑血管事件（32%，与WMH降低的16%相比，β=0.27，95%可信区间0.047–0.50，第页= 0.018).
结论：
一些WMH在轻微中风后可能会退化，可能会有更好的临床和脑组织结果。风险因素控制的作用需要验证。间质液体的改变可能导致WMH的可逆性，从而提供潜在的干预目标。
脑白质高信号（WMH）是脑小血管病（SVD）MRI的常见特征。1在几种不良的临床影响中，WMH与认知恶化、痴呆风险加倍、中风风险加倍有关。2高WMH负担、血管危险因素（尤其是高血压）和年龄增长与WMH相关，三但对影响WMH形成或纵向变化的其他因素仍知之甚少。
大多数纵向研究侧重于WMH进展，在人群研究中，这通常是逐渐发生的。三仅在1例病例报告中报告WMH减少4在一个小病例系列中，14%的中风患者，5但这些研究没有对其他MRI参数的任何临床效果或同期变化发表评论，以提供WMH降低并非人为因素的信心。
在一项关于轻度缺血性卒中后1年临床和影像学结果的前瞻性研究中，6我们意外地观察到一些参与者的WMH程度明显下降(). 因此，在这里，我们分析了WMH增加、无变化或减少的参与者比例，并确定WMH变化是否与复发性脑血管事件、功能结果或其他成像参数的变化有关。
2名参与者减少WMH的示例患者（A，顶部和B，底部）的核磁共振成像结果显示，在出现轻微卒中（左侧为基线；插图，MRI弥散张量成像上的急性指数梗死[箭头]）和1年（右侧）之间，MRI显示WMH明显降低。另请注意，1年时脑沟的可见度增加（箭头，B，右下角），表明大脑体积减少伴随着WMH体积的减少。FLAIR=流体衰减反转恢复；WMH=白质高强度。
方法
研究设计、参与者、分类。
如前所述，我们前瞻性地、尽可能连续地招募了在2010年5月1日至2012年5月31日期间于4周内出现腔隙性或皮质亚型轻度缺血性卒中的患者参加我们的区域卒中服务。6,7区域中风服务由专门的中风医生和专家团队提供，涵盖住院患者和门诊患者、急性治疗和二级预防。我们将本次分析的重点放在脑卒中后1年进行脑部MRI检查的参与者身上，以评估WMH的变化。我们包括年龄≥18岁且能够提供同意书的参与者，并排除中重度卒中（NIH卒中评分[NIHSS]得分>7）、MRI禁忌症和出血性卒中患者。
所有参与者在作为临床中风管理的一部分进行陈述时，以及在为研究目的招募研究人员时，均由中风专科医生进行评估。我们记录了症状、病史、血管危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症的诊断、吸烟状况、血压[BP]）、药物和饮酒情况，并进行了全面的临床检查。我们评估了NIHSS、BP（坐式、自动袖带，日本京都奥姆龙公司）和颈动脉狭窄（彩色多普勒超声成像），并进行了心电图、血液和尿液分析。7
所有参与者在就诊时都进行了结构和脑扩散张量成像（DTI），以确认急性指数梗死。如果没有找到中风症状的替代解释，则包括临床明确的中风但没有DTI-可见病变的参与者。我们使用牛津郡社区卒中项目分类临床综合征确定了一个明确的卒中亚型（腔隙性或皮质性）8和MRI DTI发现（最近小的皮质下或皮质梗死）。9如果没有可见的DTI损伤（30%的轻微中风10)，临床亚型8已使用。
所有参与者都按照英国指南接受了治疗：抗血小板药物（主要是氯吡格雷）、他汀类药物（主要为辛伐他汀）、降压药物（靶向收缩压130毫米汞柱）和口服抗凝药治疗心房颤动。此外，他们还被鼓励戒烟、锻炼、减少盐摄入量和注意体重。
后续行动。
我们在中风后1年亲自评估了所有参与者的依赖性（使用结构化评估工具修改的Rankin量表[mRS]）、复发性中风或短暂性脑缺血发作、血管危险因素和血压，并重复了MRI。所有临床评估都被影像学掩盖，反之亦然。
MRI研究。
所有MRI检查均在相同的MRI扫描仪上进行（1.5T Signa HDxt，General Electric，Milwaukee，WI），具有自屏蔽梯度和8通道相控阵磁头线圈。MRI包括DTI、液体衰减反转恢复、T2加权、T2*加权和T1加权容积序列（已公布的研究方案，7表e-1神经病学.org). 每天进行质量保证测试，以保持扫描仪的一致性。
图像分析。
目视检查。
我们将导致症状出现的梗死定义为指数，基线时出现的陈旧梗死定义为陈旧梗死，发病时间为发病时间至1年。指数梗死被确定为DTI高信号/表观弥散系数图低信号和/或液体衰减反转恢复高信号、T2加权和T1加权图像低信号，可能有轻微的肿块效应，但无真空外效应。9皮质下小梗死9皮质下灰质或白质呈圆形或卵圆形，直径<2cm。皮质梗死累及皮质。8根据形状、非空泡效应和典型的软化信号特征确定较老的梗死灶。我们使用Fazekas评分对WMH进行分类。11我们评估了1年的影像学检查，首先对基线进行盲检，然后将1年影像学检查与基线进行比较，以确定发生的梗死和出血，并使用Prins WMH变化评分对WMH变化进行视觉评分。12
统计分析。
我们评估了基线和1年时接受MRI检查的参与者与1年时未接受MRI检查者之间的差异。
我们将深部和室周Fazekas评分合并为WMH总分（0-6）。我们将临床上明显的复发性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）与影像学上的偶发梗死合并为任何复发性脑血管事件的综合结果。我们通过体积和视觉评分比较了WMH的变化，并测试了WMH体积变化与平均值的回归。为了显示目的和数据摘要（但不是统计建模），我们将WMH体积变化分为五分位（Qs），从最大减少（Q1）到最大增加（Q5）。
我们使用协方差分析（ANCOVA）评估随访WMH量的预测因素，包括基线血管危险因素。我们使用归一化为ICV的WMH体积的立方根（即ICV百分比）调整了基线WMH体积，因为这改进了模型拟合。我们还使用了一个变化模型16,17其中结果变量是基线和1年之间的WMH量差异，预测因素是其他变量的差异，例如平均动脉血压。我们使用多项logistic回归来评估1年mRS评分与WMH变化之间的关系。我们测试了WMH变化是否与1年时的脑容量、基线MD或MD变化以及DTI上可见/不可见的中风指数有关。WMH变更建模保留了变更方向（负面或正面）。
所有分析均使用了所有可用数据。删除与其他变量关系密切的预测变量，以最小化共线性（用方差膨胀因子估计）。我们将预测变量限制为每10个观察值1个。18我们没有插补数据。这个第页值是双面的。
标准方案批准、注册和患者同意。
该研究由洛锡安医学伦理研究委员会（REC 09/81101/54）和NHS洛锡安研发办公室（2009/W/NEU/14）批准。所有参与者都给出了书面知情同意书。
结果
在招募的264名参与者中，190名参与者在基线和1年内进行了MRI检查，是当前分析的对象。在未纳入本分析的264名参与者中的74名参与者中，有61名无法进行后续MRI检查（22名患者身体不适，5名患者死亡，34名患者拒绝），8名患者不完整，5名参与者无法联系（共有259名参与者（98%）进行了随访）。74名1岁时没有进行MRI检查的受试者年龄较大，但与190名1年MRI检查的参与者相比，其血管危险因素、中风亚型或基线WMH体积的比例没有差异。
190名参与者的平均年龄为65.3岁（SD±11.3岁，范围为34.3-96.9岁）；112人（59%）为男性；87例（46%）患有腔隙性缺血性卒中(). 中风与MRI之间的中位数时间为4天（四分位区间[IQR]2–10天）；NIHSS评分中位数为1（范围0-7）；190人中有139人（73%）患有高血压；平均动脉血压为102.8±15.4；190人中有77人（41%）是当前/近期吸烟者；190例中有15例（8%）发生心房颤动；190例患者中有6例（3%）患同侧颈动脉狭窄70%～99%。
表1
所有参与者的基线人口特征以及190名参与者WMH变化的五分之一：五分之一，WMH下降；第5分位，WMH增加最多；五分位3，WMH无总体变化
平均基线WMH体积为21.96±24.84 mL（最小0 mL，最大121.48 mL，或ICV的1.45±1.57%）；WMH的中位体积为12.56 mL（IQR 4.00–32.70 mL）；法泽卡斯得分为2.5分，共6分(). 1年时的平均WMH体积为23.23±23.28 mL（最小0.8 mL，最大121.56 mL），总体平均变化为1.27±8.46 mL（WMH体积中位数14.97 mL[IQR，5.86–32.74 mL]，中位数变化1.42 mL[IRR−2.33至4.58 mL]）。在预测1年时WMH量的多变量建模中，在不考虑基线时WMH变化的情况下，基线时最大WMH的参与者在1年时的WMH增长最大（β=0.854每基线WMH占ICV的百分比，95%CI 0.781–0.927，第页<0.0001，协方差分析）。基线WMH MD（β=0.077/基线MD的1个单位差异，95%CI 0.022–0.133，第页=0.007）和基线平均血压（β=−0.0006每升高1毫米汞柱基线动脉压，95%CI−0.00099至−0.00017，第页=0.005）也是1年时WMH量的显著预测因素，与血压相反。
190名参与者中有71人的WMH量有所下降(). 为了便于显示，我们以五分位为单位绘制了WMH变化，从第一季度的最大WMH减少到第五季度的最大增加(). 这表明，尽管每个变化五分位中的基线WMH量范围很广，但总体而言，基线WMH和WMH变化之间存在U型关系，其中第一季度和第五季度WMH量最高，第三季度和第四季度最低(第页< 0.001,F类测试，). WMH的变化范围为Q1为−31.97至−3.57 mL，Q2为−3.55至0.59 mL，Q3为0.71至2.21 mL，Q4为2.36至5.76 mL，Q5为5.78至29.11 mL。然而，平均而言，WMH体积的最大增加和减少发生在基线WMH值的中间范围，即≈40 mL（图e-1），几乎没有证据表明回归到平均值。年龄也与WMH量变化呈U型关系，年龄最大的参与者在Q1和Q5(第页< 0.001,F类测试，和). 平均基线血压在第一季度最高，在第五季度较低(第页= 0.0064,F类测试，). 21名糖尿病患者中有许多人在第一季度(第页= 0.006). 诊断为高血压、高脂血症、吸烟和中风亚型的比例相等。
根据WMH量变化的五分之一，个体参与者在基线检查和1年期间WMH量的变化每行代表一名患者，将每五分位列的基线WMH量（左）与后续WMH量联系起来。WMH=白质高强度。
根据（A）1年时的WMH量、（B）基线时的WMHs量、（C）患者年龄和（D）基线时平均动脉血压，WMH变化在基线至1年期间，第一季度的参与者的WMH收缩最多，而第五季度的参与者的WMH增长最多。在方框和胡须中，中心线为中位数，方框下边缘为25%，上边缘为75%，下胡须为5%，上胡须为95%。WMH vol=白质高强度体积。
基线检查和1年之间平均动脉血压下降幅度越大，WMH降低幅度越大（调整后的β=0.0053%ICV/1mm Hg，95%CI 0.00099-0.0097，第页= 0.017,); 收缩压和舒张压也有类似的模式（图e-2）。WMH五分位数之间的处方降压药类别没有差异（表e-2）。吸烟习惯的改变没有明显的相关性。
表2
与标准化WMH体积变化相关的因素的多变量建模（预测因子每1个单位变化的ICV百分比），随访减去基线
在1年时，190名参与者中有35名（18.4%）有任何复发性脑血管事件（表e-3），这与WMH增长而非减少有关（调整后的β=0.27WMH%ICV/结果事件，95%可信区间0.047-0.50，第页= 0.018,). 大多数参与者是独立的（190人中有167人[87.9%]），单变量WMH变化在mRS评分上没有差异(第页=0.99，表e-3）或调整分析（表e-4）。
为了确定WMH变化是否反映在其他组织参数中（因此可能是真实的），我们评估了与MD、脑容量、视觉WMH变化评分以及DTI显示的指数梗死可见性的相关性。在正常白质中，基线MD和分数各向异性与WMH变化呈U型关系(第页= 0.0007,). 在基线检查和1年期间，MD随着两种WMH的WMH变化而显著变化（β=−0.027%ICV，95%CI−0.037至−0.017，第页<0.0001）和正常白质（β=0.075%ICV，95%CI 0.0025–0.15，第页= 0.043,). 在基线检查和1年之间，第一季度的脑容量下降幅度似乎大于第四季度和第五季度（图e-3）。当不考虑基线脑容量时，1年时的脑容量与WMH变化相关（协方差分析，β=0.34，95%可信区间0.053–0.63，第页=0.020），但当校正基线脑容量时（β=0.14，95%CI−0.098至0.38，第页=0.25），尽管效果方向保持不变。WMH视觉变化得分的所有降低都发生在第一季度至第三季度，而增加最多的是第四季度和第五季度（图e-4）。DTI上指数梗死的可见度与WMH变化之间没有关联（图e-5）。
讨论
我们证明，与WMH增长的参与者相比，患有轻微缺血性卒中的参与者的WMH容量有所减少，这与1年内复合复发性脑血管事件较少相关，并且其他组织参数也发生了平行变化。因此，脑脊髓炎可能具有一些可能具有临床意义的可逆成分，支持预防脑脊髓炎相关脑损伤恶化可能转化为对大脑健康的长期益处的概念。虽然这项观察性研究无法确定因果关系，但WMH降低与平均血压降低之间的关联表明，更好的风险因素管理不仅可以减弱WMH的增长，而且实际上可以逆转一些WMH相关的脑损伤。随着WMH的降低，正常白质MD的降低可能表明白质完整性的改善，从而限制导致痴呆的渐进性脑损伤。
除血压下降外，其他因素也可能影响WMH的减少，例如，其他二级预防（他汀类药物）或参与者在中风警告后可能采取的生活方式改善（戒烟、锻炼、饮食）。虽然我们没有发现戒烟的效果，也无法评估糖尿病控制、饮食或锻炼的变化，但这些干预措施有望减少社区参与者的认知下降。19另外，尽管许多观察研究表明高血压和WMH负担之间存在关联，20,21降低血压的随机试验产生了喜忧参半的结果。这可能反映出血压和高血压仅占WMH变异的一小部分22或者动脉僵硬是WMH发生的关键，而不仅仅是BP。23WMH改变组之间的处方抗高血压药物类别没有明显差异，因此不适合将任何五分位关联解释为病因。未来的研究应评估药物类别对WMH变化和临床结果的影响。
WMH进展与基线WMH负荷有关；因此，第一季度和第二季度的参与者应该具有与第四季度和第五季度参与者类似的WMH进展。WMH体积的减少是真实的，而不是伪影或回归平均值（图e-1），这得到了MD、脑体积变化的支持(和图e-3），以及视觉评分（图e-4）。WMH减少时大脑体积的减少很有趣，这表明间质液从中风时的（可能增加的）状态减少，与正常白质的MD减少一致(). 单基因SVD中描述了WMH发育早期组织液增加和脑容量增加的类似模式。24
关于WMH纵向变化的大多数信息来自社区的、相对稳定的参与者，而不是最近中风的患者，他们的大脑变化可能更为动态。大多数纵向研究报告WMH无变化或进展，三但4项基于社区的研究将轻度WMH回归归类为无进展20,21或测量误差三或者没有讨论。121例病例报告中发现WMH回归4100例中风患者中有14例（14%）。5我们使用了一种非常灵敏、经过验证的WMH体积法，7在最近的几项中风或衰老研究中使用，总计数千名患者。我们仔细地从WMH容积中排除了所有梗死。14再加上仔细的质量控制磁共振扫描仪的使用，可能提高了检测双向WMH变化的灵敏度。未来的研究应评估退行性或生长性WMH的组织水平变化，以确定如何识别可能可逆的病变，并更频繁地扫描，以更准确地确定变化的时间和速度。
该研究的局限性包括区分WMH体积和梗死的复杂性。14我们手动区分指数、陈旧性和偶发性皮层和皮层下梗死，检查体积，并对所有分析进行盲法。我们不能排除某些WMH减少反映了对平均值的回归，但我们并不认为所有WMH变化（增加或减少）都可以单独归因于此，因为WMH增加和减少都发生在WMH基线总量的整个范围内（图e-1）。需要更多的扫描-再扫描研究来确定WMH的变异性。我们没有进行动态血压监测，但使用经验证的仪器仔细测量血压。我们对264名参与者中的259名（98.1%）进行了随访，但264名中的34名拒绝了重复MRI检查（12.8%），这对于一项详细的MRI研究来说是很低的，在这项研究中，体弱的老年参与者可能需要住院帮助。
WMH的发病机制尚不清楚。脂黄肌病、小动脉硬化和纤维蛋白样坏死表现为穿孔小动脉壁损伤、管腔狭窄和闭塞，可导致慢性低灌注和缺血；血脑屏障（内皮）功能衰竭可能导致血管周围水肿和继发性脑损伤。1,6,25多种机制可能有助于WMH，包括增强。例如，小动脉壁渗漏可能导致血管壁增厚、管腔狭窄、血管反应性降低，继发性缺血损伤叠加在血管周围间质水肿上。1正常白质中MD的减少与WMH的减少表明间质液体平衡得到改善。白质微结构损伤先于MRI上的WMH表现。26未来的研究应评估WMH生长和消失区域的微观结构，并采用详细的大脑和系统血管功能测量，以确定WMH动力学的潜在机制。WMH的可逆性，不仅仅是没有进展，对于确定预防长期SVD相关脑损伤的方法具有重要意义。WMH回归应包括在使用WMH作为中间终点的试验的样本量计算中。将WMH的有害临床影响降至最低的可能性应鼓励加大力度，防止血管对痴呆症的影响。
词汇表
| 协方差分析 | 协方差分析 |
| 英国石油公司 | 血压 |
| CI公司 | 置信区间 |
| DTI公司 | 扩散张量成像 |
| 智能网联汽车 | 颅内容积 |
| IQR公司 | 四分位间距 |
| 医学博士 | 平均扩散率 |
| 夫人 | 改良Rankin量表 |
| NIHSS公司 | NIH中风量表 |
| 问 | 五分之一 |
| SVD公司 | 小血管病 |
| WMH公司 | 白质高强度 |
作者贡献
S.D.J.M.招募并跟踪参与者，并提供临床详细信息。M.d.C.V.H.进行了WMH和脑容量测量。M.S.D.监督患者的临床评估。美国管理数据。F.M.C.进行了统计分析。M.J.T.和P.A.A.建立并监督大脑成像。S.M.-M.、A.K.H.和E.S.分析了扫描结果并提供了质量控制。J.S.和J.M.W.读取扫描结果。J.M.W.获得了资金，管理了研究，是数据的担保人，起草并编辑了手稿。所有作者都对编辑工作做出了重要贡献，并最终批准了文章的提交。
研究经费
该项目由Wellcome信托基金（WT088134/Z/09/A；S.D.J.M，项目成本）、Row Fogo慈善信托基金（M.D.C.V.H.，A.K.H.）、AgeUK（S.M.-M）、欧盟地平线2020项目666881、，SVD@目标（F.M.C.）。大脑成像中心得到苏格兰资助委员会SINAPSE倡议的支持(网址：www.sinapse.ac.uk); 感谢Leducq基金会（16-CVD-05）的资助。J.S.得到了马斯特里赫特大学医学中心学术基金的资助。这项研究是独立于资助者进行的。文章处理费由Wellcome Trust通过爱丁堡大学资助。
披露
J.Wardlaw报道了葛兰素史克公司的咨询工作，爱丁堡大学从Wellcome信托基金、Row Fogo慈善信托基金和该大学管理的医学研究委员会获得了适度的费用和资助。F.Chappell报告没有披露与手稿相关的信息。巴尔德斯·埃尔南德斯（M.Valdés Hernández）得到了Row Fogo慈善信托基金的支持。S.Makin得到了Wellcome信托基金的支持。S.Makin报告没有披露与手稿有关的信息。J.Staals获得了马斯特里赫特大学医学中心学术基金的学术资助。K.Shuler、M.Thrippleton和P.Armitage报告没有披露与手稿有关的信息。S.Muñoz-Maniega由英国医学研究委员会资助。A.Heye得到Row Fogo慈善信托的支持。E.Sakka和M.Dennis报告没有披露与手稿相关的信息。去神经病学.org进行全面披露。
参考文献
1Wardlaw JM、Smith C、Dichgans M。散发性脑小血管病的发病机制：神经影像学研究。柳叶刀神经病学2013;12:483–497.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2Debette S、Markus HS。脑磁共振成像中白质高信号的临床重要性：系统综述和荟萃分析。BMJ公司2010;341：c3666。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 三。Schmidt R、Seiler S、Loitfelder M。小血管疾病相关脑异常的纵向变化。大脑血流代谢杂志2016;36:26–39.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Moriya Y、Kozaki K、Nagai K、Toba K。脑梗死后脑白质高信号的减弱。AJNR Am J神经放射2009;30：E43。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 5Cho AH、Kim HR、Kin W、Yang DW。缺血性卒中患者白质高强度：可能会随时间推移而退化。J冲程2015;17:60–66.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Wardlaw JM、Makin S、ValdéS Hernández MC等。。血脑屏障衰竭是脑小血管疾病和痴呆症的核心机制：来自队列研究的证据。老年痴呆症2017;13:634–643.[谷歌学者] 7Valdés Hernández M、Armitage P、Thrippleton MJ等。。研究脑小血管病和轻度中风患者的图像分析协议的原理、设计和方法。大脑行为2015;5：e00415。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 8Bamford J、Sandercock P、Dennis M、Burn J、Warlow C。脑梗死临床可识别亚型的分类和自然史。柳叶刀1991;337:1521–1526. [公共医学][谷歌学者] 9Wardlaw JM、Smith EE、Biessels GJ等。。研究小血管疾病的神经成像标准及其对衰老和神经变性的贡献：一种统一的方法。柳叶刀神经病学2013;12:822–838.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10Makin SDJ、Doubal FN、Dennis MS、Wardlaw JM。负扩散加权成像磁共振成像临床确诊卒中：临床结果、卒中复发和系统评价的纵向研究。冲程2015;46：3142–3148。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Fazekas F、Chawluk JB、Alavi A、Hurtig HI、Zimmerman RA。阿尔茨海默病痴呆和正常衰老患者1.5T时的MR信号异常。AJR Am J伦琴诺1987;149:351–356. [公共医学][谷歌学者] 12Prins ND、van Straaten ECW、van Dijk EJ等。。MRI上测量脑白质病变的进展：视觉分级和容积测量。神经病学2004;62:1533–1539. [公共医学][谷歌学者] 13Jenkinson M、Bannister P、Brady M、Smith S。脑图像鲁棒精确线性配准和运动校正的改进优化。神经成像2002;17:825–841. [公共医学][谷歌学者] 14Wang X、Valdes Hernandez MC、Doubal F、Chappell FM、Wardlaw JM。局灶性梗死在多大程度上扭曲了白质损害和全脑萎缩测量值？
脑血管病2012;34:336–342.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15Modat M、Ridgway GR、Taylor ZA等。。使用图形处理单元的快速自由变形。生物识别计算方法程序2010;98:278–284. [公共医学][谷歌学者] 16Twisk JWR公司。纵向数据建模的其他可能性收录：Twisk JWR，编辑。流行病学应用纵向数据分析。实用指南第二版，剑桥：剑桥大学出版社；2013年：103–118。[谷歌学者] 17沙哈尔E。评估变革对变革的影响：不同的观点。J评估临床实践2009;15:204–207. [公共医学][谷歌学者] 18哈雷尔FE。回归建模策略：应用于线性模型、逻辑回归和生存分析纽约：Springer；2006[谷歌学者] 19Ngandu T、Lehtisalo J、Solomon A等。。一项为期2年的多领域干预，包括饮食、运动、认知训练和血管风险监测与对照，以预防高危老年人（FINGER）认知功能下降：一项随机对照试验。柳叶刀2015;385:2255–2263. [公共医学][谷歌学者] 20van Dijk EJ、Prins ND、Vrooman HA、Hofman A、Koudstaal PJ、Breteler MM。与危险因素和认知后果相关的脑小血管疾病进展：鹿特丹扫描研究。冲程2008年；39:2712–2719. [公共医学][谷歌学者] 21Debette S、Seshadri S、Beiser A等。。中年血管危险因素暴露加速结构性脑老化和认知能力下降。神经病学2011;77:461–468.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22Wardlaw JM、Allerhand M、Doubal FN等人。。血管危险因素、大动脉粥样硬化和脑白质高信号。神经病学2014;82:1331–1338.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Aribisala BS、Morris Z、Eadie E等。。血压、颈内动脉血流参数与年龄相关性白质高信号。高血压2014;63:1011–1018.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24De Guio F、Mangin JF、Duering M、Ropele S、Chabriat H、Jouvent E。伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性脑动脉病早期白质水肿。冲程2015;46:258–261. [公共医学][谷歌学者] 26Munoz Maniega S、Valdes Hernandez M、Clayden JD等。。衰老大脑中白质高强度和正常白质完整性。神经生物老化2015;36:909–918.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
