Nitric Oxide as a Unique Bioactive Signaling Messenger in
Physiology and Pathophysiology

Narendra Tuteja; Mahesh Chandra; Renu Tuteja; Mithilesh K. Misra

doi:10.1155/S1110724304402034

生物技术杂志。2004年9月30日；2004(4): 227–237.

数字对象标识：10.1155/S1110724304402034

预防性维修识别码：项目编号55773

PMID：15467163

一氧化氮作为一种独特的生物活性信号信使生理学和病理生理学

纳伦德拉·图特加,^1,^* 马赫什·钱德拉,² 雷努·图特贾,¹和米蒂列什·米斯拉^三

作者信息文章注释版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

一氧化氮（NO）是细胞内外的信使在靶细胞中调节多种信号通路已知在许多生理过程中起重要作用包括神经信号、免疫反应、炎症反应、离子通道的调节、吞噬防御机制、阴茎勃起与心血管稳态及其动脉粥样硬化中的代偿失调。最近的研究也揭示了NO作为信号分子在植物中的作用，如它激活各种防御基因并发挥发育作用调节器。在植物中，硝酸盐也能产生NO还原酶。NO可以通过翻译后操作蛋白质的修饰（亚硝化）。NO也是一个各种病理生理异常的病原体。一个在非常重要的系统中，心血管系统受到NO生成的影响，因为这种生物活性分子参与心血管运动张力的调节，心肌收缩力的调节，细胞的控制增殖和抑制血小板活化、聚集，以及附着力。NO的主要来源心血管系统是内皮一氧化氮合酶，它是在活动和本地化方面受到严格监管。这个抑制慢性NO合成导致神经原性和动脉高血压，之后有助于心肌纤维化的发展。总的来说，NO合成的调节与高血压。这篇综述简要描述了NO，其合成、分解代谢和靶向，机制NO的作用和NO的药理作用特别是它在高血压中的重要作用。

简介

一氧化氮（NO），最初的特征是内皮源性松弛因子现已成为一种普遍存在的因子信号信使分子参与多种病理生理过程，如神经传递、炎症和免疫反应，以及血管内稳态[1,2,三,4]. 它具有高度扩散性无机自由基气体，多年来一直被称为汽车尾气、化石烟气中的有毒污染物，和香烟烟雾。它还可以绑定线粒体末端酶&细胞色素氧化酶电子传输链。然而，这一行动的相关性直到20世纪80年代才发现NO是一种生物介质20世纪90年代，它抑制哺乳动物细胞的呼吸。角色NO在调节细胞生物能量、细胞死亡、，控制细胞完整性的供氧和供氧需求也建议[4,5]. 在这种情况下，否协调呼吸循环以获取和输送氧气通过调节血红蛋白（Hb）功能和血管平滑肌收缩力[4].

NO是由氨基酸合成的L-精氨酸被称为NO合成酶家族（NOS）。NO，在中枢神经细胞中合成系统作为具有多种生理功能的神经介质，包括记忆的形成，神经元之间的协调活动和血流，以及疼痛的调节[6]. 在外周神经系统，NO由广泛的神经网络，介导某些形式的神经血管扩张和调节某些胃肠道，呼吸和泌尿生殖功能[7]. 否是在主机防御和免疫反应对肿瘤细胞、细菌、病毒和其他入侵微生物[8,9]. NO是不含双原子的含有未配对电子的自由基（未带电分子）作为弱氧化剂或作为还原剂化合物[10]. 三种生物和已经描述了NO的相关活性氧化还原形式，即NO，硝基钠（NO⁺)和硝基阴离子（否⁻) [11]. NO可与无氧反应自由基形成强大的氧化剂过氧亚硝酸盐（ONOO⁻),参与蛋白质氧化反应生理条件[12]. NO或NO⁺离子也能通过与蛋白质的巯基血小板聚集抑制剂和血管舒张剂化合物。

最近的研究也揭示了NO作为植物中的信号分子。作为发展调节器，NO促进发芽、叶片伸长和根系生长，延缓叶片衰老和果实成熟。此外，NO在植物抗通过触发与耐药性相关的不相容病原体超敏细胞死亡。此外，NO激活几种防御基因的表达（如致病相关基因基因，苯丙氨酸氨解酶,查尔酮合成酶)并在导致系统性后天阻力[13]. NO在番茄侧根发育的调控据报道，它可能在生长素信号中起作用转导途径[14]. NO已关联在微生物攻击期间具有植物防御反应程序性细胞死亡的诱导和/或调节[15].

研究表明，长期服用Nω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME），一种NO合成，产生明显的高血压。虽然这种形式的高血压的机制尚不清楚，几项研究表明交感神经活动L-NAME给药后至少急剧升高[16]. 现在我们知道高血压与NO浓度变化。在这篇综述中，我们描述了NO与超氧阴离子的相互作用NO的合成/分解代谢/靶向NO的作用和NO的药理作用特别强调其在高血压中的重要作用。

一氧化氮与超氧阴离子及其他自由基的相互作用

除了NO在高血压和心血管疾病中的作用疾病，自由基（如超氧阴离子）据报道在内皮功能障碍中起作用。自由基化学物质（分子或原子）是否具有未配对最外层轨道上的电子。由于其中一个或更多未成对电子，这些物种是顺磁性的使它们具有高度的反应性。自由基可以在例如，通过获得额外的电子，氧分子还原（O₂)到超氧阴离子激进派( ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ ) [17]:

{O（运行）}_{2} + {e（电子）}^{-} \to {O（运行）}_{2}^{- \cdot} (1)

.一些氮氧化物（NO^⋅, $不_{2}^{\cdot}$ )也是自由基。在不存在L-精氨酸的情况下，nNOS已被证明能产生超氧物， ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ .超氧化物，直接或通过自鸣得意到过氧化氢H₂O（运行）₂,也被认为是一种细胞吞噬剂。一直以来估计一个典型的人类细胞代谢大约10¹²O的分子₂每天产生3×10⁹H分子₂O（运行）₂每小时。在氧化应激中条件 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ 是一个不寻常的物种通过将其额外的电子捐赠给NO形成过氧亚硝酸盐（ONOO⁻)，或者它可以充当氧化剂；在这种情况下，它会减少到H₂O（运行）₂.在正常情况下超氧化物歧化酶（SOD）确保后一种反应优先发生。然而，当NO产生于大量，大量O₂对…产生反应NO生成ONOO⁻:

\begin{matrix} {O（运行）}_{2}^{- \cdot} + 不 \to {ONOO公司}^{-}, \\ {O（运行）}_{2}^{- \cdot} + 2 H（H） \to {H（H）}_{2} {O（运行）}_{2} + 三 {O（运行）}_{2} . \end{matrix} (2)

否^⋅根式罐与过氧自由基反应( ${反渗透}_{2}^{\cdot}$ )，羟基自由基（OH^⋅)，或否⁻，（反应性和短寿命物种），以产生烷基过氧化物酶体（ROONO），亚硝酸（HNO₂)，或氧化亚氮（N₂O），分别为：

\begin{matrix} 不^{\cdot} + {反渗透}_{2}^{\cdot} \to 鲁诺, \\ 不^{\cdot} + 哦^{\cdot} \to {HNO公司}_{2}, \\ 不^{\cdot} + 不^{-} \to {ONNO公司}^{- \cdot}, \\ \begin{array}{l} 不^{\cdot} + {ONNO公司}^{- \cdot} \to 不_{2}^{-} + {N个}_{2} O（运行）, \\ {ONNO公司}^{- \cdot} + {H（H）}^{+} \to 哦^{\cdot} + {N个}_{2} O（运行） . \end{array} \end{matrix} (三)

暴露于空气中时，NO与O反应₂形成棕色气体二氧化氮( $不_{2}^{\cdot}$ )，这远远不止反应比NO^⋅.总的反应是

2 不^{\cdot} + {O（运行）}_{2} \to 2 不_{2}^{\cdot} . (4)

NO的氧化^⋅溶于水溶液主要产生亚硝酸盐离子( $不_{2}^{-}$ ); 总的方程式是

4 不^{\cdot} + {O（运行）}_{2} + 2 {H（H）}_{2} O（运行） \to 4 {H（H）}^{+} + 4 不_{2}^{-} . (5)

上述反应可以是方程式的总和

\begin{matrix} 2 不^{\cdot} + {O（运行）}_{2} \to 2 不_{2}^{\cdot}, \\ 2 不_{2}^{\cdot} + 2 不^{\cdot} \to {N个}_{2} {O（运行）}_{三} (2个自由基的加法), \\ {N个}_{2} {O（运行）}_{三} + 2 哦^{-} \to {H（H）}_{2} O（运行） + 2 不_{2}^{-} . \end{matrix} (6)

NO、H的作用₂O（运行）₂、和 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ 脱氧皮质酮对主动脉自发张力的调节据报道，醋酸盐（DOCA）盐性高血压大鼠[18]. 这个 $不_{2}^{\cdot}$ 、ONOOH、N₂O（运行）_三、和HNO公司₂可以产生硝化、亚硝化和脱氨作用DNA碱基，这会使DNA不稳定。

一氧化氮的生理学

人们对NO产生了兴趣，因为它发挥了许多重要作用神经系统、血管系统、，和其他系统（如阴茎勃起、膀胱控制、肺血管扩张和蠕动）。生理刺激NO的产生尚不完全清楚，但有脉动流动和剪切应力可能是主要的决定因素[19].格里菲斯和爱德华兹[20]证明了内源性NO在大小动脉中含量更高，其中水力阻力和剪切应力也最高。这个已知NO在以流相关方式培养[21]. 其他人的作用交感神经或副交感神经参与NO的生成或某些内皮细胞释放血管活性物质，进而诱导释放否，尚未确定。否不是储存并自由扩散至其作用部位与其效应物共价连接。在生物系统中，它具有估计半衰期只有3-5秒。冠状动脉内疾病，NO的基础水平以及刺激NO释放减少[21]. Hb介导的NO的抑制可能在血管痉挛中起作用蛛网膜下腔出血后疑似由某些溶血红细胞产物介导[22]. 因为NO也是血小板的抑制剂活化，容器壁中形成的任何变化不仅会导致血管收缩，而且有利于血小板粘附和聚集。在这种情况下，血小板体内聚集过程中释放的产品可能导致去内皮化犬冠状动脉环收缩，而在内皮存在时，它们会引起松弛[23]. 有趣的是，硝酸异山梨酯NO和前列腺素E协同减少血小板沉积及其延长生存时间外周血管疾病患者[24].

离子通道的调制，包括钙²⁺通道和孔隙，现在正成为一种普遍的机制NO发挥生物信号。由于事实NO的生物活性涉及以下几个方面第二信使系统，深受多种环境刺激，许多看似不同观察结果可以在文献中找到[25].因此，关于影响仍存在争议Ca上NO的含量²⁺频道。一个重要的主题NO信号，这可能部分解决正在进行的关于它的争议，是NOS的空间限制效应分子，包括离子通道。也许是最影响生物活性的重要环境刺激NO是氧化还原环境，而氧化还原环境又受到活性氧物种的形成和氧张力。最近汗和兔子[25]复习了当前的知识关于一氧化氮合酶对钙的调节²⁺频道，强调心血管、肌肉骨骼和中枢神经系统。Ruiz-Stewart等人[26]有最近证明可溶性鸟苷酰环化酶（sGC）是一种核苷酸传感器，其对NO的反应受ATP调节。

一氧化氮合成

NO主要通过作用在生物体内合成一组叫做NOS的酶将氨基酸L-精氨酸转化为NO和其他氨基酸，L-瓜氨酸。需要氧气，NOS包含四种辅因子：FAD、FMN、四氢生物蝶呤、，和哈姆；血红素中心具有类似细胞色素P450的光谱特性。NOS有三种类型。其中两个是结构性的（称为cNOS）一种是由细胞因子和内毒素（称为iNOS）诱导的。cNOS有两种亚型：一种最初在血管内皮，称为eNOS，另一种存在于中枢和外周神经系统，命名为nNOS[5].nNOS和iNOS主要是可溶性酶，而eNOS颗粒物含量超过90%[27]. nNOS和eNOS是钙²⁺/钙调素依赖酶[28].

iNOS大量释放NO（微摩尔范围）在炎症或免疫防御反应期间参与宿主组织损伤。The overexpression ofiNOS系统基因可能解释NO过量生产，如在门脉高压大鼠中有报道[29]. 这个iNOS与钙调蛋白紧密结合，其活性本质上是钙²⁺-独立。米尔伊科维奇和特拉伊科维奇[30]表明iNOS被白细胞介素17（IL-17）激活，是一种促炎性T细胞因子。他们也有提出了IL-17介导的NO的生物学后果可能与机制或治疗相关的释放自身免疫和炎症疾病[30].

eNOS在内皮细胞和合成调节血液所需的NO压力。eNOS的激活是由细胞内钙²⁺由于激活不同的G蛋白偶联受体（GPCR）或细胞内钙的动员²⁺商店。研究表明研究表明，thapsigargin是Ca-ATP酶的选择性抑制剂内质网和肌浆网被激活肺动脉内皮细胞释放NO[31]. 实际细胞内钙²⁺那就是激活这种酶所需的条件可能会有很大不同从亚细胞区室以及平均Ca²⁺浓度[32]. 最近，Liu et铝[33]已经证明内皮素-1激活eNOS通过异三聚体G蛋白β-γ亚基信号传导蛋白激酶B/Akt。热量关联的增加带有eNOS的休克蛋白90（HSP90）被公认为增加NO（NO^⋅)生产。尽管这一领域的进展，HSP90调节的机制eNOS仍不清楚。Ou等人最近提出了这一观点[34]酪氨酸激酶和HSP90依赖性信号传导这些途径协同作用，抑制未偶联的eNOS活性。

nNOS存在于中枢和外周神经系统和酶，尽管它也可以由某些治疗。最近，Raines等人[35]检查了细胞信号转导通路的激活nNOS转染细胞在有或无L-精氨酸。他们的结果表明，nNOS可以产生差异调节ERK（细胞外信号调节激酶）信号转导途径取决于L-精氨酸和NO的生产。

一氧化氮代谢

严格调控NO的生物活性对于维持血管张力，抑制血小板活化。有几种机制似乎对NO.Liu等人[36]显示红细胞氧合血红蛋白的分离及其流动特性红细胞减少NO与血红蛋白的反应。尿酸是自由基生成酶的产物，黄嘌呤氧化酶被证明是NO的汇活动[32]. 在高血压状态下，超氧阴离子与NO反应并形成ONOO⁻，哪些帐户用于删除NO。还有报告显示存在一些NO的酶清除剂。例如，阿布·苏德和哈森[37]观察到NO作为哺乳动物多肽过氧化物酶的底物家庭。NO的另一种可能酶机制分解代谢是通过前列腺素H的催化消耗合成酶[38].

一氧化氮靶向

平滑肌是NO的目标由内皮细胞产生，但其途径和化学形式关于NO的说法一直存在争议。假设单靠扩散运动NO是不可行的。Pawloski等人铝[39]表明NO通过红细胞通过一系列精确协调的事件发生。Pawloski等人[39]已经证明红细胞不消耗NO通过与血红蛋白结合而不可逆转。无再次出现以生物活性S-亚硝基硫醇的形式从红细胞中分离出来防止与Hb反应。捕捉到一些NO按Fe²⁺血红蛋白可以在分子内穿梭到保守的巯基，产生S-亚硝基血红蛋白NO可能被转移到其他含硫分子，从而使NO活动离开RBC。这个有已证明优先发生在缺氧组织中，其中Hb改变构象。

一氧化氮作用机理

各种刺激物，如5-羟色胺、乙酰胆碱、，凝血酶、钙离子载体A23187和花生四烯酸引起动脉压和电刺激的变化并能从内皮细胞中释放NO[40]. NO的稳定性低于其他强大的内皮血管扩张剂，如前列环素与NO一起引起血小板不同药物的抗聚集和血管舒张作用机制[41]. 已知NO容易结合某些过渡金属离子及其许多生理效应由于其与铁的初始结合而施加²⁺哈姆鸟苷酸环化酶中的基团。因此，酶变得活跃并催化更多cGMP的生产全球贸易伙伴关系。这种cGMP降低细胞内钙²⁺和放松肌肉，扩张血管，降低血液压力。内皮衍生NO也可以扩散到血管内腔，可防止血小板聚集以及通过cGMP依赖机制粘附到内皮细胞。NO及其受体sGC正在成为协调ATP供求的关键介质。这个将此途径与代谢和能量耦合的机制信令仍未定义。Ruiz-Stewart等人[26]有证明sGC是一种核苷酸传感器，其对NO的反应受ATP调节。它已观察到NO刺激许多可溶性和膜结合蛋白，包括G蛋白血管平滑肌。这导致激活腺苷酸环化酶活性及其对磷脂酶C的抑制作用导致血管舒张的活动[42]. 他们假设在高血压状态下NO导致G蛋白核糖基化减少，导致血管收缩。

NO调节分子机制的最新研究进展它的产生及其机制的丰富多样性传播信号揭示了这种简单气体作为氧平衡系统集成的主要中介。NO通过以下途径可逆调节蛋白质功能半胱氨酸巯基的翻译后修饰类似于蛋白质的S-亚硝化磷酸化。S-亚硝基化可由NO介导包括亚硝化过渡金属、NO的衍生物载体，如硝基硫醇，或通过直接相互作用在电子受体存在的情况下，使用NO[43].与磷酸化一样，S-亚硝基化的目标是根据特定结构选择半胱氨酸残基蛋白质中的基序。目标半胱氨酸位于酸性物质之间和支持一般酸碱化学的基本氨基酸潜在的S-亚硝基化赋予鸟嘌呤核苷酸交换对p21Ras的类因子效应并激活CNG通道大脑[4]. 此外，S-亚硝基化创造了机会用于可能影响成分的新型蛋白质相互作用细胞内信号网络[4].

在内皮细胞中，NO的产生被特异性受体激动剂、剪切应力或缺氧调节局部诱导血管平滑肌松弛的血流动力学[44]. 肉豆蔻酰化共翻译修饰棕榈酰化将eNOS分隔在小窝中，专门化富含小窝蛋白的质膜域控制时间和空间属性的分子信号的[44,45]. 在静息状态下，联想小窝蛋白通过阻止钙调素使eNOS失活关联。控制空间和亚细胞NO信号转导的时间特征与选择的协同调节分子的分隔是NO激活对方的能力突出同一细胞中的分子机制[4]. 因此，心肌细胞离子变性反映eNOS的整合小窝内的信号传导，通过阻止共定位肾上腺素能受体介导的钙进入肌浆L型钙通道与nNOS信号转导网织物，通过S-亚硝基化促进收缩ryanodine受体，促进钙释放[4,45].

一氧化氮的药理作用

NO的许多药理作用已被报道。我们只描述了几个重要角色。一代心血管系统中的NO依赖于一个常数积极的血管扩张。甘油的血管舒张作用三硝酸盐（GTN）早先被认为是由于其转化循环中为NO₂，这与不_三具有一定的血管扩张作用。然而，在1940年，Kranz等人[46]证明了有效血管扩张剂剂量的血液转化GTN不会产生足够的NO₂来解释观察到血管舒张。众所周知硝基血管扩张剂和NO激活sGC增加平滑肌中的cGMP水平，进而诱导与平滑肌相关的蛋白质磷酸化序列肌肉放松。Feelisch等人[47]已经证明了硝基血管扩张剂也能在非酶制剂中生成NO与半胱氨酸反应。前列环素与NO作用协同抑制血小板聚集[48],表明NO和前列环素的释放血管内皮在其抗血栓形成中发挥作用。

NO与阴茎勃起有关。这个神经源性NO被认为是阴茎血管和海绵体松弛。正在勃起功能障碍，NO供体对阴茎有直接作用促进阴茎平滑肌松弛的组织[49].eNOS驱动的NO合成缺陷导致胰岛素小鼠的阻力、动脉高血压和血脂异常，以及胰岛素抵抗人类的特征。另一方面，刺激小鼠iNOS和NO过度产生也可能导致代谢性胰岛素抵抗，表明NO调节葡萄糖稳态。烹饪和谢勒[50]回顾了这个新概念的证据并为使用非递送药物和调节药物内源性NO的生物利用度胰岛素抵抗的治疗。一种药物，白藜芦醇（反式-3,4′，5-三羟基二苯乙烯），最近描述葡萄衍生多酚抗氧化剂，已被发现具有保护作用心脏缺血再灌注损伤。服部等铝[51]已经证明白藜芦醇可以以非依赖性方式对心脏进行药理学预处理。

NO在青光眼神经元变性中的作用是以及抑制NO生成的药物已引入临床前研究。Giuffrida等人[52]研究了非选择性NOS抑制剂的局部配方，硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME），在实验模型中兔青光眼的发病率。他们提供了第一个证据局部L-NAME可显著降低高眼压。Pearse等人[53]已经表明急性抑制iNOS有助于减少脊髓损伤后的病理生理过程。此外，他们证明了反义抑制iNOS比目前可用的药理学更有效代理人。众所周知，NO还可以调节许多药理作用乙醇的作用。Boyadjieva等人[54]已确定NO在乙醇调节β-内啡肽中的作用大鼠胚胎中胚叶原代培养物中β-EP的释放下丘脑细胞。酒精治疗受阻硝普钠诱导的细胞水平升高环状一磷酸胍。非特异性NO阻滞剂NG-L-NAME，但不是非活性异构体N-硝基-d-精氨酸甲酯（d-NAME），抑制乙醇对β-EP释放的抑制作用。这些结果表明环磷酸胍/NO途径是参与下丘脑β-EP释放的乙醇改变。

NO调节许多行为和神经内分泌反应。合成酶的遗传或药理抑制能在神经元中产生NO，引起兴奋和持续雄性小鼠的攻击性。NO似乎起着重要作用在正常大脑中的作用5-羟色胺（5-HT，血清素）功能和可能对治疗有重要意义具有攻击性和冲动行为[55]. 发明后不久发现这种物质能够引起剧烈的头痛。只是最近知道这是由于NO的释放NTG公司。偏头痛的分子机制仍有待研究经测定，作为NO前药的NTG已被用于研究偏头痛的病因和病理生理学。此类研究NTG引起的头痛以及组胺引起的头痛NO可能是偏头痛。NO作为一种潜在物质的重要性偏头痛发作的始作俑者为偏头痛和其他血管性头痛的药物治疗[56].

一氧化氮保护作用的机制胰岛素生成细胞是一个有争议的问题。是的之前的研究表明，c-Src的药理抑制可以消除低浓度和持续浓度的外源NO最近，Tejedo等人[57]有表明NO触发PI3K/Akt在通过激活Src激活IRS-1，产生胰岛素的RINm5F细胞。精神分裂症样症状可由以下因素诱发苯环利定（PCP），一种具有明显拟精神病性的药物属性。PCP干扰声惊吓的预脉冲抑制在啮齿动物中，这一措施也被证明受到干扰在精神分裂症患者中。NOS阻止此效果抑制剂，表明NO在PCP的这种影响。亚甲蓝、鸟苷酸环化酶和NOS抑制剂作为佐剂对传统抗精神病药物治疗精神分裂症。最近，Klamer等人[58]建议NOS/鸟苷酸环化酶途径参与药理和PCP的行为效应。由于PCP也发挥了作用拟心理特征，干扰NOS/鸟苷酸环化酶途径在精神分裂症的治疗[58].

NO、氙气和环丙烷是具有独特的药理学特征。而分子基础因为他们的麻醉作用还不清楚，他们表现得很好与大多数其他全身麻醉药不同的是，它们具有对GABA（A）受体几乎没有影响，但强烈抑制谷氨酸受体的N-甲基-d-天冬氨酸亚型。它是证明了双核域K的某些成员⁺通道超家族可能代表一个重要的新目标这些气体麻醉剂[59].

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂抑制缓激肽的降解和促进缓激肽和NO，两者都可能对有病的心脏。由于ACE在心脏中产生血管紧张素II，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）可防止冠状动脉收缩和增加冠状动脉血流量。另一方面，由于ACE也抑制激酶II，从而减少缓激肽、ACEIs可能通过以下途径增加心脏NO水平缓激肽受体的刺激和缓激肽在缺血心肌中的作用[60]. Kitakaze等人[61]也表明ACEIs可以减弱可逆性和通过缓激肽/NO依赖机制造成的不可逆心肌细胞损伤。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统起关键作用在心血管疾病发展中的作用疾病和ACEI已证明对治疗这些疾病。因为血管紧张素II受体拮抗剂可以通过ACE依赖性抑制血管紧张素II的作用途径，例如乳糜酶，它们被认为是比ACEI有效。另一方面，ACEI可以增加缓激肽，因此，NO，可能导致强效心脏保护、平滑肌增殖抑制和炎症机制的减弱。看起来血管紧张素II受体拮抗剂和ACEIs可能介导不同方式的心脏保护[62]. ACEI已经广泛用于心力衰竭，导致全身性血管扩张，并且它们也被证明可以减少缺血心肌梗死后的事件冠状动脉循环的作用机制不太好理解。ACEI，依那普利拉，改善跨壁心肌静息和变时应激后的灌注，并恢复心内膜下冠状动脉血流和血管舒张剂储备受损扩张型心肌病（DCM）。依那普利拉的作用是缓激肽介导和NO依赖由AT1拮抗剂氯沙坦概括。这些数据表明血管紧张素转换酶抑制剂对扩张型心肌病冠状动脉循环的有益影响AT1受体拮抗剂不共享[63].

一氧化氮在高血压中的作用

在研究高血压中的NO途径。高血压患者有一些人（但不是全部）显示血管舒张功能降低对各种NO释放刺激的反应。在高血压，血管形态改变影响内皮、内膜和血管平滑肌细胞产生。因此，内皮细胞大小和形状的变化细胞，以及内皮细胞复制，已经被注意到。内皮细胞的异常被认为是主要的影响全身系统功能增强的因素血管阻力，导致动脉血增加压力[64]. 基因改变可以产生内皮源性收缩因子和丝裂原的形成，增强血管收缩剂引起的收缩减小管腔面积。在合同物质中由内皮细胞产生 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ ，血栓素A₂和名为内皮素的肽[65]. 内皮素-1是一种有效的血管收缩剂，由活性较低的中间体，前内皮素[65]. 显著增加内皮素-1血浆浓度在原发性高血压与正常人比较。A确定自由活动之间已经建立了相关性自由基生成酶和NO水平。高血压中描述的有丝分裂激活是由（1）交感神经活动增强[66]和（2）释放血管活性物质，如内皮素、血管紧张素II、，前列腺素、血栓素、转化生长因子β,和血小板衍生生长因子，可能会额外调节血管生长[67].

在不同的高血压动物模型中以及在高血压患者内皮依赖性降低有报道称放松了[68]. 以下各项的减值内皮依赖性舒张似乎是继发于持续性高血压的强度和持续时间高血压是糖尿病程度的决定因素减值[69]. 卢瑟[70]已经表明内皮功能障碍是高血压，尽管一些研究描述了内皮细胞早年的改变。在隔离血管和体内研究表明，NO的基础释放量已通过分析NOS抑制剂诱导的收缩反应。他们的结果表明NO的基本形成是高血压减少[71]. 据描述高血压和单纯收缩期高血压的发病率老年人高血压加重。年纪较大的高血压患者患高血压的风险是正常人的两倍心血管功能障碍比年轻的高血压患者更严重。变化粘弹性和增强血管僵硬导致两条收缩动脉的增加血压和血压随年龄变化[71]. 协会高血压随着年龄增长而增加血管内皮调节中撕裂的风险语气，这表明年龄是内皮功能障碍[69].

硝普钠（一种NO）和NG-单甲基-L-精氨酸（L-NMMA），一种特异性NOS抑制剂对血小板进行了研究，并观察到高血压患者对L-NMMA，这可以用NO减少来解释合成[72]. L-精氨酸给药对原发性和继发性高血压患者通过测量血流动力学参数、神经内分泌进行研究激素和NO释放指标。在给药，平均动脉压降低，心脏心率增加，心输出量增加，总外周血阻力降低[73]. 原发性高血压也有遗传基础。累积证据，包括发现缺铁小鼠的动脉血压升高电子NOS基因，强烈表明NO代谢与高血压有关。Glu格鲁298天冬氨酸错义变异体与高血压提示它是一种遗传易感性原发性高血压因素[74].

最近，Das[75]完美地总结了NO和 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ 高血压患者。在一般来说，据报道原发性高血压患者体内超氧阴离子( ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ )，小时₂O（运行）₂,脂质过氧化物、内皮素和转化生长因子-β（TGF-β）同时降低内皮NO（eNO）、SOD、维生素E和长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）。血管紧张素II的生理浓度激活NAD（P）H氧化酶并触发自由基生成（尤其是 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ ). 正常情况下，血管紧张素II诱导的氧化应激通过适当的eNO的生产和释放，淬火 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ 恢复血压正常。血管紧张素II也刺激内皮素和TGF-β的生成。TGF-β增强NO生成，进而抑制转化生长因子β生产。因此，NO对TGF-β有调节作用是内皮素的生理拮抗剂。抗高血压药物抑制 ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ 和TGF-β并增强eNO合成实现其有益作用。LCPUFA抑制ACE活性，减少血管紧张素II的形成，增强eNO生成，并抑制TGF-β表达。产前补充LCPUFAs会降低胰岛素成人高血压的抵抗与预防生命，而产前缺乏LCPUFAs导致晚年血压升高。患有以下疾病的患者原发性高血压患者各种LCPUFA的浓度较低在他们的血浆磷脂部分。基于此，它是建议LCPUFA作为ACE的内源性调节器活动， ${O（运行）}_{2}^{- \cdot}$ 和eNO生成，和TGF-β表达。建议在生长的关键时期有足够数量的LCPUFA预防成年期高血压的发展[75].

肺动脉高压（PAH）是一种导致血管收缩和重塑的肺血管系统肺动脉。由此产生的权利增加心室负荷后导致右心室衰竭死亡[76]. NO给药恢复了中风PAH和肺血管对全身阻力的改善血管阻力比。系统血压和冠状动脉灌注未受影响。这种选择性影响肺循环应被视为吸入一氧化氮治疗右心室急性肺动脉高压的功能障碍[76]. 严重肺动脉高压与右侧循环衰竭代表了发病率和死亡率不断增加的原因接受高危心脏手术的患者[77].肺血管阻力增加体外循环（CPB）可能会进一步导致血液减少流经肺血管床；从而减少左侧心室充盈和心输出量。当前管理层RSCF的技术包括非特异性血管扩张剂和肌力药物（通常受到全身性低血压的限制）和放置右心室辅助装置（与围手术期发病率增加）。吸入NO（NOi）代表了一种新型、特异性肺血管扩张剂在这些临床环境中证明有效[77].

NO途径在健康和疾病中的作用Michelakis描述了肺循环[78]. 这个治疗选择有限、昂贵，并且与显著的副作用。肺中的NO途径流通为新产品的发展提供了几个目标治疗这种疾病的方法。然而，NO途径是在包括转录和的表达式网络操作系统基因，调节NOS活性，调节cGMP的产生通过磷酸二酯酶、NO的合成后氧化，等等。这使得对NO途径作用的研究成为可能非常困难，除非使用多种互补技术。此外肺循环和体循环，由此推断数据从一个循环到另一个循环非常困难。在此外，NO在肺发育中的作用高血压在不同的疾病模型中各不相同[78]. 最近，Huang等人[79]已经建议慢性NO抑制改善门体分流提高侧支血管对精氨酸的反应性门脉高压大鼠的血管加压素。

结论和展望

根据本文中的调查，我们可以说NO是一种“通用信使分子”行动范围令人担忧。这个分子起着至关重要的作用在多种病理生理生化中的作用反应。总之，NO参与调节身体不同部位的血液流动，血液调节压力、防止血小板聚集和粘附，帮助免疫系统杀死多种病原体阻止病毒复制，促进某些类型的癌症，促进阴茎生长勃起和精子生成，以及促进分娩。常见的血管疾病状态包括高血压、，动脉粥样硬化和糖尿病与内皮细胞相关功能障碍，特征是NO的生物活性降低。NO血管保护作用的丧失有助于疾病进展，但内皮机制功能障碍仍不清楚。超氧化物生成增加血管疾病动物模型有助于减少NO生物利用度、内皮功能障碍和氧化应激。在人体血管中，NAD（P）H氧化酶系统是主要的超氧化物的来源，在功能上与临床有关危险因素与全身内皮功能障碍。

NO是生理和病理反应。在过去十年中，证据表明累积，表明NO在代谢和心血管稳态的调节。释放NO的药理化合物很有用评估NO在生理学中广泛作用的工具和治疗学。没有任何缺陷与几种疾病状态的发生和演变。两者都有医疗需求和商业机会促成了尝试调节人体中的NO以获得治疗效果。NO调节策略包括抗炎、，性功能障碍和心血管适应症。最近见解表明，原始模型中NO生产反映了具有不同的细胞特异性同工酶功能属性，无法充分捕获复杂性NOS调节。相反，所有三种NOS亚型都是在多种细胞中组成性共存并存在于多亚细胞隔室[4]. 事实上NOS亚型的表达是转录和翻译是受控制的，他们经历了翻译后修饰，导致它们在特定的细胞和亚细胞隔室共同表达的监管合作伙伴，精确控制NO的时空生成和信号传递[4]. 有趣的是，在植物中，硝酸还原酶也是负责NO生产[80]. 各种遗传多态性电子NOS基因已经被报道为许多心血管疾病的易感基因疾病。这些多态性的功能意义有尚未演示。

虽然人们对NO的不同方面了解很多，有许多方面尚未完全理解；进一步的探索某些方面可能有助于缓解许多病理生理障碍。（i） NO在心肌尚不完全清楚，目前正在加紧研究。预计对这一行动有更多的了解将有助于解释心脏的一些过程疾病。（ii）到目前为止精氨酸逆转血管反应性的变化并诱导动脉粥样硬化的内部厚度也可能减少血液压力和平滑肌细胞过度增殖高血压。可能还有其他方法来增加活跃度内源性NO浓度，如延长其其作用的半衰期或持续时间。此外，不捐赠化合物可作为替代疗法来治疗其生产受损。（iii）选择性抑制NO可能是一种有用的治疗方法，如在脑缺血和神经系统的慢性退行性疾病。（iv）生物中L-精氨酸-NO途径产物的水平液体可作为临床标记物用于监测某些病理状况及其治疗进展。（v）NO的免疫调节作用似乎以Th1/Th2为靶点免疫反应的平衡。NO可诱导Th2相关细胞因子IL4而IFNγ和IL2抑制。研究还表明，细胞凋亡促进NO的活性也主要影响Th1细胞。这些可以利用观察来调节免疫系统通过选择性激活/抑制NOS。（vi）NOS在多种人类癌症中的表达增强。的规定在这种情况下，NOS活性可能具有治疗潜力。这方面需要认真探索，为某些癌症的治疗铺平道路。

我们初步扫描了一些NO发挥作用的病理生理学/生物化学领域直接或间接的作用。这个分子的简单性，与它的普遍存在和复杂性相比行动令人惊讶。关于监管的进一步知识其产生和信号转导以及治疗潜力将非常有趣。深入了解调节NO生成和信号传导的机制，以及它们与调节体内平衡位置的反应的整合特异性缓解这些过程在病理生理学中的作用。此外，这种在病理生理学中的中心作用确定NO信号作为新型治疗的关键靶点减少相关不可逆组织损伤的干预措施患有缺血性心血管疾病。没有治疗实验性用于成功治疗特发性肺部疾病与心脏相关的高血压和肺动脉高压和呼吸道疾病。然而，长期利益尚待研究。他们远非理想，因为相关副作用主要是由于有毒物质中NO的分解代谢不₂一种更安全的体内调节技术通过基因操纵合成NO将是一个受欢迎的举措。

工具书类

1Moncada S、Palmer R.M、Higgs E.A.一氧化氮作为内源性硝基血管扩张剂的发现。高血压。1988;12(4):365–372.[公共医学][谷歌学者]

2Moncada S、Radomski M.W、Palmer R.M.内皮衍生舒张因子。一氧化氮的识别及其在控制血管张力和血小板功能。生物化学药理学。1988;37(13):2495–2501.[公共医学][谷歌学者]

三。Ignarro L.J.一氧化氮作为血管中一种独特的信号分子系统：历史概述。生理药理学杂志。2002;53(4):503–514.[公共医学][谷歌学者]

4Gong L、Pitari G.M、Schulz S、Waldman S.A.《一氧化氮信号：保护细胞完整性中氧平衡的系统整合》。当前操作血液。2004;11(1):7–14.[公共医学][谷歌学者]

5Moncada S，Erusalimsky J.D.一氧化氮是否调节线粒体能量生成和凋亡？Nat Rev摩尔细胞生物学。2002;三(3):214–220.[公共医学][谷歌学者]

6Snyder S.H，Bredt D.S.一氧化氮的生物作用。《科学与Am》。1992;266(5):68–71.[公共医学][谷歌学者]

7Toda N.一氧化氮与脑动脉张力的调节。作者：文森特·S，编辑。神经系统中的一氧化氮。佛罗里达州奥兰多：学术出版社；1995年，第207-225页。[谷歌学者]

8Nathan C.F，Hibbs J.B.Jr.一氧化氮合成在巨噬细胞抗菌活性中的作用。当前Opin免疫。1991;三(1):65–70.[公共医学][谷歌学者]

9Nussler A.K、Billiar T.R.炎症、免疫调节和诱导型一氧化氮合酶。白细胞生物学杂志。1993;54(2):171–178.[公共医学][谷歌学者]

10Kanner J，Harel S，Granit R.一氧化氮作为抗氧化剂。生物化学与生物物理学Arch Biochem Biophys。1991;289(1):130–136.[公共医学][谷歌学者]

11小科尔文·J·F、小兰卡斯特·J·R·R、费尔德曼·P·L·一氧化氮：第二信使的新范式。医学化学杂志。1995;38(22):4343–4362.[公共医学][谷歌学者]

12Welch G，Loscalzo J.一氧化氮与心血管系统。J Card外科。1994;9(3):361–371.[公共医学][谷歌学者]

13Romero-Puertas M.C，Delledone M.植物与土壤相互作用中的一氧化氮信号。IUBMB寿命。2003;55(10-11):579–583.[公共医学][谷歌学者]

14Correa-Aragunde N，Graziano M，Lamattina L.一氧化氮在番茄侧根发育中起着重要作用。普兰塔。2004;218(6):900–905.[公共医学][谷歌学者]

15Huang X，Stettmaier K，Michel C，Hutzler P，Mueller M.J，Durner J.受伤后会诱发一氧化氮并影响茉莉酸拟南芥中的信号传导。普兰塔。2004;218(6):938–946.[公共医学][谷歌学者]

16Matsuoka H、Nishida H、Nomura G、Van Vliet B.N、Toshima H。一氧化氮合成抑制引起的高血压是肾神经依赖性的。高血压。1994;23(6):971–975.[公共医学][谷歌学者]

17Tuteja N，Singh M.B，Misra M.K，Bhalla P.L，Tutejia R.DNA损伤和修复的分子机制：植物的进展。生物化学与分子生物学评论。2001;36(4):337–397.[公共医学][谷歌学者]

18Ghosh M，Wang H.D，McNeill J.R.氧化应激和一氧化氮在调节DOCA盐性高血压大鼠主动脉的自发张力。英国药理学杂志。2004;141(4):562–573. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

19Dzeja P.P、Terzic A.磷转运网络和细胞能量学。实验生物学杂志。2003;206（第12部分）：2039-2047。[公共医学][谷歌学者]

20Griffith T.M，Edwards D.H.动脉网络中的一氧化氮。收录：Moncada S，Higgs E.A，编辑。L-精氨酸中的一氧化氮：一种生物调节系统。阿姆斯特丹：爱思唯尔；1990年，第397-408页。[谷歌学者]

21Drexler H、Zeiher A.M、Wollschlager H、Meinertz T、Just H、Bonzel T。人类血流依赖性冠状动脉扩张。循环。1989;80(3):466–474.[公共医学][谷歌学者]

22Fisher C.M、Kistler J.P、Davis J.M.脑血管痉挛与蛛网膜下腔血流量的相关性动脉瘤术后头颅ct检查。作者：威尔金斯·R·H，编辑。脑动脉痉挛。巴尔的摩：Williams&Wilkins；1981年，第397-408页。[谷歌学者]

23Houston D.S、Shepherd J.T、Vanhoutte P.M.腺嘌呤核苷酸、血清素和内皮依赖性血小板松弛。美国生理学杂志。1985;248（3）：H389–H395。[公共医学][谷歌学者]

24Sinzinger H，Fitscha P，O’Grady J，Rauscha F，Rogatti W，Vane J.R.前列腺素E1和硝酸异山梨酯治疗外周血管疾病。柳叶刀。1990;335(8690):627–628.[公共医学][谷歌学者]

25Khan S.A，Hare J.M.一氧化氮在Ca2+循环生理调节中的作用。当前药物发现进展。2003;6(5):658–666.[公共医学][谷歌学者]

26Ruiz-Stewart I、Tiyyagura S.R、Lin J.E等。鸟苷酸环化酶是一种ATP传感器耦合一氧化氮信号细胞代谢。美国国家科学院程序。2004;101(1):37–42. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

27.Wallerath T，Gath I，Aulitzky WE，Pollock J.S，Kleiner H，Forstermann U。人类一氧化氮合酶亚型的鉴定中性粒细胞、巨核细胞和血小板。血栓止血。1997;77(1):163–167.[公共医学][谷歌学者]

28Lin S、Fagan K.A、Li K.X、Shaul P.W、Cooper D.M、Rodman D.M.内皮一氧化氮合酶的持续激活需要电容性钙²⁺条目。生物化学杂志。2000;275(24):17979–17985.[公共医学][谷歌学者]

29谢建生，王建英，林世瑞，等。诱导型一氧化氮合酶在胃中的过度表达门脉高压大鼠胃粘膜：与胃粘膜损伤的关系。外科研究杂志。2003;115(1):24–32.[公共医学][谷歌学者]

30Miljkovic D，Trajkovic V.白介素-17诱导的一氧化氮合酶激活。细胞因子生长因子评论。2004;15(1):21–32.[公共医学][谷歌学者]

31Wang Y，Shin W.S，Kawaguchi H，et al.Ca2+持续升高对一氧化氮的贡献内皮细胞的生成和钙瞬变的后续调节血管平滑肌细胞共培养。生物化学杂志。1996;271(10):5647–5655.[公共医学][谷歌学者]

32Liu D，Liman E.R.细胞内Ca2+和磷脂PIP2调节味觉转导离子通道TRPM5。美国国家科学院程序。2003;100(25):15160–15165. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

33Liu S，Premont R.T，Kontos C.D，Huang J，Rockey D.C.内皮素-1通过以下途径激活内皮细胞一氧化氮合酶异三聚体G蛋白β亚基向蛋白激酶B/Akt发出信号。生物化学杂志。2003;278(50):49929–49935.[公共医学][谷歌学者]

34Ou J，Fontana J.T，Ou Z.热休克蛋白90和酪氨酸激酶调节eNOS NO^⋆生成，但不是NO^⋆生物活性。美国生理学杂志心脏循环生理学。2004;286（2）：H561–H569。[公共医学][谷歌学者]

35.Raines K.W，Cao G.L，Porsuphatana S，Tsai P，Rosen G.M，Shapiro P.一氧化氮对表达ERK1/2的细胞中ERK1/2活性的抑制神经元一氧化氮合酶。生物化学杂志。2004;279(6):3933–3940.[公共医学][谷歌学者]

36Liu X、Miller M.J、Joshi M.S、Sadowska-Krowicka H、Clark D.A、Lancaster J.R.Jr.游离一氧化氮与红细胞的扩散限制反应。生物化学杂志。1998;273(30):18709–18713.[公共医学][谷歌学者]

37Abu-Soud H.M，Hazen S.L.一氧化氮是哺乳动物过氧化物酶的生理底物。生物化学杂志。2000;275(48):37524–37532.[公共医学][谷歌学者]

38O'Donnell V.B、Coles B、Lewis M.J、Crews B.C、Marnett L.J、Freeman B.A.前列腺素H对一氧化氮的催化消耗合成酶1调节血小板功能。生物化学杂志。2000;275(49):38239–38244.[公共医学][谷歌学者]

39Pawloski J.R、Hess D.T、Stamler J.S.通过具有一氧化氮生物活性的红细胞导出。自然。2001;409(6820):622–626.[公共医学][谷歌学者]

40Palmer R.M、Ferrige A.G、Moncada S.一氧化氮释放是内皮衍生舒张因子。自然。1987;327(6122):524–526.[公共医学][谷歌学者]

41Chabaud F，Danna M，Beny J.L.血管平滑肌一氧化氮舒张机制钙变化明显。生命科学。1994;54(19):1449–1458.[公共医学][谷歌学者]

42Kanagy N.L、Charpie J.R、Webb R.C.一氧化氮对高血压患者G蛋白ADP-核糖基化的调节。医学假设。1995;44(3):159–164.[公共医学][谷歌学者]

43Stamler J.S、Lamas S、Fang F.C.硝基化。基于氧化还原的原型信号机制。单元格。2001;106(6):675–683.[公共医学][谷歌学者]

44Shaul P.W.内皮型一氧化氮合酶的调节：位置，位置，位置。《生理学年鉴》。2002;64:749–774.[公共医学][谷歌学者]

45Kone B.C，Kuncewicz T，Zhang W，Yu Z.Y.蛋白质与一氧化氮合酶的相互作用：控制合适的时间、合适的地点和适量的一氧化氮。美国生理学杂志肾生理学。2003;285（2）：178至190财年。[公共医学][谷歌学者]

46.Kranz J.C.Jr、Carr C.J、Forman S.E、Cone N.有机硝酸盐的作用机理。药理学实验与治疗杂志。1940;70:323–327. [谷歌学者]

47Feelisch M，Noack E，Schroder H。有机物程度差异的解释硝酸盐分解、亚硝酸盐形成和鸟苷酸环化酶刺激。欧洲心脏杂志。1988;9（补充A）：57–62。[公共医学][谷歌学者]

48Radomski M.W，Esplugues J.V.血管内皮的调节特性：重点前列环素和内皮衍生舒张因子。方法寻找实验临床药理学。1988;10(8):537–541.[公共医学][谷歌学者]

49Andersson K.E.阴茎勃起药理学。药理学修订版。2001;53(3):417–450.[公共医学][谷歌学者]

50Cook S，Scherrer U。胰岛素抵抗，一氧化氮递送药物的新靶点。Fundam临床药理学。2002;16(6):441–453.[公共医学][谷歌学者]

51Hattori R、Otani H、Maulik N、Das D.K.白藜芦醇的药理预处理：一氧化氮的作用。美国生理学杂志心脏循环生理学。2002;282（6）：H1988–H1995。[公共医学][谷歌学者]

52.Giuffrida S，Bucolo C，Drago F。局部应用一氧化氮合酶抑制剂可减少实验性青光眼兔的眼压。《Ocul药理学与治疗杂志》。2003;19(6):527–534.[公共医学][谷歌学者]

53Pearse D.D、Chatzipanteli K、Marcillo A.E、Bunge M.B、Dietrich W.D.脊髓损伤后反义和药理抑制剂对iNOS抑制作用的比较脊髓损伤。神经病理学实验神经学杂志。2003;62(11):1096–1107.[公共医学][谷歌学者]

54Boyadjeva N.I，Chen C.P，Sarkar D.K.一氧化氮在β-内啡肽酒精转化中的作用在原代培养中下丘脑细胞释放。酒精临床实验研究。2003;27(11):1813–1818.[公共医学][谷歌学者]

55Chiavegatto S，Nelson R.J.一氧化氮和血清素在攻击行为中的相互作用。霍尔姆·贝哈夫。2003;44(3):233–241.[公共医学][谷歌学者]

56van der Kuy P.H，Lohman J.J.一氧化氮在血管性头痛中的作用。制药世界科学。2003;25(4):146–151.[公共医学][谷歌学者]

57Tejedo J.R、Cahuana G.M、Ramirez R等。一氧化氮触发磷脂酰肌醇胰岛素分泌型RINm5F细胞中的3-激酶/Akt生存途径通过激活Src激活胰岛素受体底物-1。内分泌学。2004;145(5):2319–2327.[公共医学][谷歌学者]

58Klamer D、Engel J.A、Svensson L.Phencyclidine诱导的小鼠行为被亚甲基蓝阻止。药物毒理学。2004;94(2):65–72.[公共医学][谷歌学者]

59Gruss M、Bushell T.J、Bright D.P、Lieb W.R、Mathie A、Franks N.P.双孔域K+通道是麻醉剂的新靶点气体氙气、一氧化二氮和环丙烷。摩尔药理学。2004;65(2):443–452.[公共医学][谷歌学者]

60Kitakaze M、Node K、Minamino T等。抑制血管紧张素转换酶会增加硝酸盐犬缺血心肌中的氧化物水平。分子细胞心血管杂志。1998;30(11):2461–2466.[公共医学][谷歌学者]

61Kitakaze M、Asanuma H、Takashima S等。硝苯地平诱导的缺血心脏冠状动脉舒张作用归因于犬体内的缓激肽和一氧化氮依赖机制。循环。2000;101(3):311–317.[公共医学][谷歌学者]

62Magen E，Viskoper R.J.血管紧张素转换酶、激肽和一氧化氮的相互作用循环中的氧化物和ACE抑制剂对心血管疾病。以色列医学协会。2000;2(12):929–934.[公共医学][谷歌学者]

63Nikolaidis L.A、Doverspike A、Huerbin R、Hentosz T、Shannon R.P.血管紧张素转换酶抑制剂改善冠状动脉血流缓激肽介导的一氧化氮在扩张型心肌病中的储备作用氧化依赖机制。循环。2002;105(23):2785–2790.[公共医学][谷歌学者]

64Shepherd J.T.Franz Volhard演讲。增加全身血管阻力和原发性高血压：复杂性不断扩大。高血压杂志增刊。1990;8（7）：S15–S27。[公共医学][谷歌学者]

65Doherty A.M.内皮素：一个新的挑战。医学化学杂志。1992;35(9):1493–1508.[公共医学][谷歌学者]

66.Marin J.高血压血管阻力增加的机制。《汽车药理学杂志》。1993;13(2):127–176.[公共医学][谷歌学者]

67Harris E.L、Grigor M.R、Millar J.A.对血管紧张素II、小牛血清促有丝分裂反应的差异和佛波酯在两株遗传性高血压大鼠。生物化学与生物物理研究委员会。1990;170(3):1249–1255.[公共医学][谷歌学者]

68Panza J.A、Quyyumi A.A、Brush J.E.Jr、Epstein S.E原发性高血压。N英格兰医学杂志。1990;323(1):22–27.[公共医学][谷歌学者]

69Sunano S，Moriyama K，Shimamura K正常血压和中风自发性高血压大鼠。微血管研究。1991;42(2):117–124.[公共医学][谷歌学者]

70Luscher T.F.内皮源性一氧化氮：内源性人体心血管系统中的硝基血管扩张剂。欧洲心脏杂志。1991;12（补充E）：2-11。[公共医学][谷歌学者]

71Wadsworth R.M.衰老和高血压中的钙和血管反应性。超级高血压杂志。1990;8(11):975–983.[公共医学][谷歌学者]

72Cadwgan T.M，Benjamin N.原发性高血压患者血小板一氧化氮合成改变的证据。超级高血压杂志。1993;11(4):417–420.[公共医学][谷歌学者]

73Hishikawa K、Nakaki T、Suzuki H、Kato R、Saruta T。L-精氨酸-一氧化氮途径在高血压中的作用。超级高血压杂志。1993;11(6):639–645.[公共医学][谷歌学者]

74Miyamoto Y、Saito Y、Kajiyama N等。内皮型一氧化氮合酶基因正相关患有原发性高血压。高血压。1998;32(1):3–8.[公共医学][谷歌学者]

75Das联合国龙链多不饱和脂肪酸与一氧化氮相互作用，超氧阴离子和转化生长因子β预防人类感染原发性高血压。欧洲临床营养学杂志。2004;58(2):195–203.[公共医学][谷歌学者]

76Girard C、Fargnoli J.M、Godin-Ribuot D等。吸入一氧化氮：对血流动力学、心肌收缩力和机械性肺损伤犬的局部血流动脉高血压。心肺移植杂志。1996;15(7):700–708.[公共医学][谷歌学者]

77Beck J.R、Mongero L.B、Kroslowitz R.M等。吸入一氧化氮改善急性期患者的血流动力学高危心脏手术后肺动脉高压。灌注。1999;14(1):37–42.[公共医学][谷歌学者]

78Michelakis E.D.NO轴的作用及其在肺动脉高压。心脏衰竭版本。2003;8(1):5–21.[公共医学][谷歌学者]

79黄海川，王春生，陈春川，等。慢性抑制一氧化氮增加侧支循环门脉高压大鼠血管对加压素的反应性。肝素杂志。2004;40(2):234–238.[公共医学][谷歌学者]

80Desikan R，Griffiths R，Hancock J，Neill S.旧酶的新作用：硝酸还原酶介导的硝酸盐脱落酸诱导的气孔关闭需要产生氧化物拟南芥.美国国家科学院程序。2002;99(25):16314–16318. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]

文章来自生物医学与生物技术期刊由以下人员提供威利