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国际实验病理学杂志。2017年4月；98(2): 52–66.
2017年4月24日在线发布。 数字对象标识：10.1111/iep.1222
预防性维修识别码：PMC5485369
PMID：28439920

了解人类巯基双加氧酶：结构到功能，生物学到病理学

比比卡南达·萨卡尔,1 马赫什·库哈里亚,2和阿尼尔·K·曼塔通讯作者1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

总结

氨基酸代谢是人类的一项重要代谢活动，尤其是含硫氨基酸、蛋氨酸和半胱氨酸（Cys）的代谢。Cys具有细胞毒性和神经毒性；因此，哺乳动物细胞保持细胞内Cys的恒定水平。半胱氨酸的代谢主要受两种巯基加氧酶调节：半胱氨酸加氧酶(CDO公司)和2-氨基乙硫醇双加氧酶(ADO公司).CDO公司和ADO公司是唯一被报道在Cys代谢中起作用并定位于线粒体的人类巯基双加氧酶。这种代谢途径在各种人类疾病中都很重要，因为它负责合成抗氧化剂谷胱甘肽，也负责合成次黄嘌呤和牛磺酸。CDO公司是研究最广泛的蛋白质，其高分辨率晶体结构已得到解决。与相比CDO公司,ADO公司尽管它在半胱胺代谢中起关键作用，但研究较少。为了进一步了解ADO公司的结构和功能，从I‐流苏和瑞士‐型号服务器并通过验证PROCHECK检查软件。使用的结构叠加方法iPBA公司web服务器进一步证实了预测的蛋白质模型的几乎相同的结构（包括活性位点）ADO公司与相比CDO公司此外，蛋白质-蛋白质相互作用及其在病理生理学中的关联对于理解蛋白质功能至关重要。两者都有ADO公司和CDO公司交互伙伴配置文件已使用字符串数据库。在本研究中，我们预测了ADO公司并总结了与基因表达和功能改变相关的生物学作用和病理后果ADO公司和CDO公司以防癌症、神经退行性疾病和其他人类疾病。

关键词：2-氨基乙硫醇加氧酶、癌症、铜家族、半胱氨酸加氧酶和神经退行性疾病

介绍

蛋氨酸（Met）和半胱氨酸（Cys）被认为是主要的含硫初级氨基酸。含硫氨基酸的代谢是细胞内的一个关键过程。在哺乳动物细胞中，许多过程都会导致巯基氧化，而巯基加氧是一个不可逆的过程。哺乳动物巯基双加氧酶家族仅包含两种已知蛋白质：半胱氨酸双加氧酶类（CDO，EC 1.13.11.20）和半胱胺（2-氨基乙硫醇）双加氧糖酶类（ADO，EC 11.3.11.19）（多肽等.2007; 斯蒂帕努克等.2011). 这两种线粒体蛋白是铜蛋白超家族的成员，包含一个具有果冻卷拓扑结构的β-三明治中心结构域和两个共有序列（Domini等.2007). 半胱氨酸双加氧酶于20世纪60年代首次被描述，证明粗大鼠肝脏提取物含有一种从L-半胱氨酸产生L-半胱氨酸亚硫酸的酶（Lombardini等.1969; 山口等.1971). 1966年，卡瓦里尼及其同事证明了另一种蛋白质ADO存在于动物组织中，可以将半胱胺转化为次黄嘌呤等.1966). ADO的组织表达范围比CDO广得多。ADO在大脑和肌肉中的表达水平较高，而CDO的表达更为特异，存在于器官中，尤其是肝脏、脂肪组织和肺部，而在大脑中几乎没有表达（西蒙斯等.2005; Ueki和Stipanuk2009). ADO将两个氧原子添加到游离半胱胺（2-氨基乙硫醇）中，形成次黄嘌呤。次牛磺酸进一步氧化为牛磺酸（图1和​和2）2)（斯蒂帕努克等.2011). 作为对膳食蛋白质或硫氨基酸摄入的响应，CDO浓度可能会改变45倍，催化效率可能会改变10倍。总的来说，动态效率变化高达450倍（Stipanuk等.2006,2009). 在哺乳动物中，Cys水平由肝脏维持；在大鼠中，即使硫氨基酸的摄入量可以变化（Stipanuk等.2006). 半胱胺是一种氨基硫醇化合物，在10时具有细胞毒性−4到10−3M浓度。实验证明10−4M浓度的半胱胺通过凋亡杀死细胞。对3T3-L1细胞的研究表明，CDO、CSDO和ADO蛋白水平在脂肪分化过程中增加，当这些细胞达到成熟脂肪细胞表型时也显著增加。这些变化伴随着次黄嘌呤和牛磺酸生成的增加，尤其是当细胞被Cys和半胱胺（Ueki和Stipanuk）处理时2009). 对大鼠和小鼠模型的研究表明，ADO最可能的途径是辅酶A生成半胱胺，最后生成次黄嘌呤。

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半胱氨酸加氧酶催化半胱氨酸代谢(CDO公司). 半胱氨酸在氧气存在下转化为半胱氨酸磺酸，牛磺酸是途径的最终产物，然而牛磺酸生物合成存在三条途径CDO公司和ADO公司介导途径是牛磺酸生物合成的主要途径。

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两种半胱氨酸加氧酶催化硫醇加氧酶反应的比较(CDO公司)和半胱胺加氧酶(ADO公司)酶。这两种酶是半胱氨酸代谢中的限速酶。

人硫醇加氧酶：铜超家族成员

硫醇在调节细胞氧化应激、信号翻译和转录过程中至关重要。半胱胺、谷胱甘肽、次黄嘌呤和牛磺酸是广为人知的含硫化合物，具有抗氧化作用。半胱胺被认为是OH的清除剂，可以保护细胞免受电离辐射（盖林等.2001). 哺乳动物中只有两种巯基双加氧酶：CDO和ADO（Domini等.2007; 斯蒂帕努克等.2011). 这两种蛋白质被归入铜蛋白超家族，因为它们包含保守的铜蛋白基序。这些家族蛋白广泛分布于古菌、细菌和真核生物。这个超家族有两个非常短的特征序列基序，Gx5 H（H）xH（H）x3‐6 E类x6G（cupin motif‐1）和Gx5‐7PxGx公司2 H（H）x三N（cupin基序-2），由一个不太保守的相互作用隔开，由大约15-50个氨基酸残基隔开。这两个基序结构并不像之前认为的那样保守。铜蛋白超家族非常多样，包括糖结合金属非依赖性酶以及具有双氧酶、脱羧酶、水解酶和异构酶活性的金属依赖性酶。在这个家族中，还存在其他非酶功能，如结合生长素、转录因子和种子贮藏蛋白（Woo等.2000; 阿达奇等.2001; 多明尼等.2007). 根据蛋白质的结构分类（SCOP），铜蛋白是双链β螺旋（DSBH）多催化折叠（Giraud等.2000; 富塞蒂等.2002). DSBH（也称为果冻卷）拓扑由八条β链组成，形成由两个四股反平行β板组成的β三明治结构。然而，有四种类型的果冻卷拓扑结构是可能的，但右手I类形式只是自然存在的（Uberto和Moomaw2013).

最近对CDO的研究表明，功能酶是一种分子量为23 KDa、长200个氨基酸的单体（Joseph&Maroney2007). 人类CDO的晶体结构显示出与小鼠和大鼠起源的高度结构相似性。CDO中的保守残基包括Tyr58、Arg60、Trp77、His86、His88、His140、His155和Tyr157，而Tyr五十八存在于活性位点的入口（McCoy等.2006). 在活性中心的核心，催化重要的亚铁离子由His86、His88和His140的N原子配位（Ye等.2007). 残基Cys93和Tyr157之间的活性位点之间有一个硫醚键，这是一种交联因子，被命名为Cys-Tyr辅因子（Arjune等.2015). 已发现该Cys-Tyr辅因子参与翻译后修饰（McCoy等.2006). 半胱氨酸双加氧酶催化L-半胱氨酸转化为L-半胱胱氨酸磺酸，CSA（图1 )CSA成为支点，而一个支点通过次黄嘌呤生成牛磺酸，另一个支线生成3-硫丙酮酸，最终生成硫酸盐。在这个过程中，牛磺酸和次黄嘌呤的合成是一个重要的过程，因为牛磺酸是第二丰富的氨基酸（维维茨基等.2011). 牛磺酸在维持心脏功能、保护神经细胞免受兴奋性毒性和缺血损伤等各种代谢活动中发挥作用。牛磺酸被认为是一种神经递质，因为它是中枢神经系统中含量第二丰富的氨基酸（磺酸），CNS（Saransaari&Oja2008). 牛磺酸在稳定哺乳动物骨骼肌方面起着关键作用。维维茨基进行的一项研究等.，细胞暴露于胱氨酸或半胱胺会导致细胞内低血压升高，而牛磺酸水平没有相应增加。此外，还表明，次黄嘌呤的氧化限制了细胞中牛磺酸的合成。牛磺酸的合成与其作为有机渗透剂的作用一致，是由神经元中的高渗条件刺激的（维维茨基等.2011).

哺乳动物中另一种显示巯基双加氧酶活性的蛋白质是半胱胺双加氧酶类（ADO），它是CDO（Domini等.2007). Domini Jr.及其同事报告称，ADO具有巯基双加氧酶活性，与CDO（Domini）具有某些序列相似性（14.2%相同性）等.2007). 在ADO中，cupin基序-1中保守的谷氨酸（Glu）残基被甘氨酸（Gly）或缬氨酸（Vale）取代。这两种蛋白质（CDO和ADO）代表了铜蛋白超家族中的独特分支。这两种蛋白质和许多其他蛋白质也被称为未知功能域1637（DUF1637）家族。ADO与过渡金属（即Fe）结合2+)这对其巯基双加氧酶活性是必不可少的（多明尼等.2007). 这两种蛋白质也没有交叉利用，因为ADO从不使用Cys作为底物，CDO也不使用半胱胺作为底物（Dominy等.2006). 在大脑中，牛磺酸被合成，但它几乎没有CDO的表达（Domini等.2004)相比之下，ADO的表达非常高（Domini等.2007). 可以说，ADO途径主要负责大脑中的次黄嘌呤和牛磺酸的生物合成（Domini等.2007)用于大脑的代谢功能。

失调区域负责蛋白质功能和相互作用

各种蛋白质中的无序区域已被实验证实；人们经常发现它们对蛋白质功能至关重要（Hegde等.2008,2010). 内在无序区是指缺乏稳定的二级或三级构象的区域，30%的人类蛋白质被认为含有较大的连续无序区（沃德等.2004). 有趣的是，内在紊乱似乎与功能本体论中的某些术语和特定功能基序显著相关（Hegde等.2010). 蛋白质中的无序区域参与各种功能，如转录调控、信号转导、细胞周期控制、DNA损伤传感和修复、翻译后修饰，如磷酸化或蛋白质与蛋白质相互作用的位点，在不同的、生物相关的情况下，通常会落入局部无序或经历有序-无序转变的区域（赫格德等.2008). 蛋白质中的紊乱区域显示出较高的突变率，可能是因为其蛋白质序列的变化很少像有序区域那样严重影响蛋白质的稳定性和功能（Brown等.2002; Mittag公司等.2010). 最近的研究表明，“hub”蛋白复合物广泛存在于高等真核生物中，其形成主要涉及与无序区域的相互作用。对已知蛋白质相互作用的生物信息学分析表明，在人类蛋白质中，无序结构之间的这种相互作用是显著优先考虑的。

常用的无序区域预测工具包括PONDR、DisEMBL、MeDor、PrDOS、RONN、FoldIndex、GlobPlot、IUPred和FoldUnFold，这些工具在公共领域可用。其中，PONDR是应用最广泛和最先进的版本，它可以预测单个序列上的信息。PONDR是典型的前馈神经网络，使用9–21个氨基酸窗口上的序列属性。这些属性，如特定氨基酸的部分组成、水病或序列复杂性，在这些窗口上取平均值，并在预测器构建过程中使用这些值来训练神经网络（Obradovic等.2003). PONDR中的VSL预测因子利用这些差异来产生更准确的预测。PONDR得分为0.5或更高表示任何给定蛋白质的结构紊乱。

为了了解有序和无序区域在ADO和CDO功能中的作用，进行了多序列比对（MSA）分析（图三a、 b）。进行MSA以观察ADO（His112、His114和His194）和CDO（His86、His88和His140）（McCoy等.2006). 在本研究中，我们使用PONDR预测CDO和ADO无序区域（Vucetic等.2003). ADO占无序区的43.70%，CDO占29%。ADO和CDO的MSA表示全长ADO和CDMO中无序区域的长度和位置守恒。它还证明了ADO（His112、His114和His194）和CDO（His86、His88和His140）中的内在守恒修正功能重要残基。这些无序区域定位于ADO和CDO蛋白的中间蛋白段（图4). ADO共有270个氨基酸，并在七个区域中分布有无序区域。ADO中137到182个氨基酸构成了46个氨基酸残基中最长的无序区域，该区域的平均强度最高，为0.6627。在CDO中，无序区分布在五个区域，最长的无序区位于115到128个氨基酸之间，平均强度为0.7634。

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多序列对齐ADO公司和CDO公司.（a）的多序列比对ADO公司通过Clustal Omega算法。所示颜色显示以下颜色编码。红色：小[小+疏水（包括芳香族-Y）]，蓝色：酸性，马根塔：基本‐H，绿色：羟基+巯基+胺+G和灰色：异常氨基酸/亚氨基酸；和（b）的多序列比对CDO公司Clustal Omega算法。

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PONDR软件预测了来自三种不同物种（大鼠、小鼠和人类）蛋白质的（CDO和ADO）巯基双加氧酶中存在的无序区域的比较。

生物信息学ADO的结构预测

迄今为止，人类ADO还没有X射线晶体结构的报道。三维（3D）结构是理解蛋白质结构和功能的基本要求。3D结构由I‐TASSER网络服务器（Yang）预测等.2015). I‐TASSER是一种基于二级结构增强的Profile‐Profile线程对齐（PPA）和线程装配优化（TASSER）的迭代实现的层次化蛋白质结构建模方法。生成的ADO最可能的预测结构通过Ramachandran图进行了验证（Yang和Zhang2015). 蛋白质的PROCHECK分析显示，大约3%的氨基酸残基在Ramachandran图中不允许φ/psi角，只有大约55%的氨基酸残基位于最有利区域，Verify_3D程序显示残基的3D_1D剖面得分良好，约86%的残留物的3D‐1D平均得分>0.2（Bowie等.1991; 拉斯科夫斯基等.1993). 根据I‐TASSER预测，预测结构的C‐score为2.14，估计RMSD为10.9±4.6º。使用模板（PDB ID-3ussA），该预测结构的最大覆盖率为0.70，标准化Z得分为1.06。根据Ramachandran图，该模型中只有大约55%的氨基酸位于有利区域。预测的活性位点具有与四个氨基酸残基（His112、His114、His193和Leu208）配位的铁中心。为了理解详细图片并确定更准确的3D模型，使用了SWISS‐model服务器。PROCHECK对预测的3D蛋白结构进行了分析，对该蛋白的Ramachandran分析显示，大约2%的氨基酸残基在不允许的区域具有phi/psi角。该模型中约84%的氨基酸位于最有利区域，约12%的氨基酸位于附加允许区域，约3%的氨基酸位于慷慨允许区域（图5和​和66 )Ramachandran图表明该蛋白质高度稳定。这两个模型都有8.4μRMSD，与完整模板（CDO）的主链原子有大约91%的相似性，但两个模型的活性位点与中心的三个His分子相似。这些铁协调中心在模型中以相同的几何形状和位置组织。来自SWISS‐model服务器的模型有一个松散的活动站点，His114和His193之间的距离为6.45°；His193和His112之间的距离为5.80°；His112和His114之间为6.07Ω。I‐TASSER预测的模型具有紧凑的活动中心，His114和His193之间的距离为5.59º；6.07º在His193和His112之间；His112和His114之间为5.68Å。预测的ADO的3D结构并不完全相似；然而，这两个模型的核心结构是相同的，不同之处在于环路区域以及N端和C端区域。为了进一步了解ADO的巯基双加氧酶活性和SWISS‐MODEL服务器的正确性，进行了预测蛋白质模型的结构重叠。模型主链原子和相应模板之间的均方根偏差（RMSD）（PDB Id:2IC1，图7 )，通过使用iPBA web服务器（Tyagi等.2008). iPBA web服务器对ADO模型及其CDO模板（PDB Id:2IC1）的比较研究表明，RMSD为0.16 Au。图中显示了I‐TASSER和SWISS‐MODEL模型8，CDO和ADO的拓扑模型如图所示9.

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（a）半胱胺加氧酶的模型结构(ADO公司) [瑞士‐型号服务器（拉斯科夫斯基，2009)];（b）2‐D结构ADO公司从PDB公司总和建模自瑞士‐型号建模软件；和（c） PROCHECK检查3‐D结构的分析和Ramachandran图ADO公司蛋白质模型中83.6%的氨基酸位于最有利区域，11.7%的氨基酸位于附加允许区域，2.9%的氨基酸位于慷慨允许区域，1.8%的氨基酸处于不允许区域。蛋白质结构分析（Pro沙特阿拉伯‐web）预测ADO公司蛋白质的Z值为-5.79。

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（a）建模结构ADO公司根据I‐预测TASSER公司服务器；（b）2‐D结构详图ADO公司从PDB公司总和模型来自I‐TASSER公司建模软件；和（c） PROCHECK检查3‐D结构的分析和Ramachandran图ADO公司蛋白质模型在最有利区域有54.5%的氨基酸，额外允许区域有33.3%的氨基酸，慷慨允许区域有8.9%的氨基酸，不允许区域有3.3%的氨基酸。蛋白质结构分析（Pro‐沙特阿拉伯‐web）预测ADO公司蛋白质的Z评分为−5.15。

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（a）2‐D结构详图(PDB公司半胱氨酸加氧酶总量(CDO公司); 和（b）3‐D结构CDO公司(PDB公司编号：2集成电路1).

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预测的三维结构的叠加结构ADO公司in（绿色）和CDO项目开发银行编号：2集成电路1个模型，共个CDO公司由iPBA公司webserver（基于结构对齐和结构字母表的预测）。

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的拓扑模型/图的比较CDO公司(PDB公司编号：2集成电路1);（a）拓扑模型/预测模型图ADO公司; 和（b）从PDB公司总和.

在CDO中，活性中心Fe（II）离子由His86、His88和His140残基的N原子配位（McCoy等.2006). 在ADO中，预测的Fe（II）离子由His112、His114和His193残基协调（图10). 这些氨基酸位于两种蛋白质的有序区域，并且是保守的。ADO由四个螺旋组成，包括三个α螺旋（H1、H2和H3）和一个单圈310螺旋和十二条β链，形成两个反平行β板。CDO是一种结构保守的cupinβ-桶蛋白，由所有三个β片组成，其活性中心位于螯合铁2+被包围了（麦考伊等.2006). 人类、小鼠和大鼠CDO序列之间的结构相似性高达92%（Ye等.2007). 与CDO相比，ADO在人类、小鼠和大鼠中也显示出90-95%的序列相似性，并且在进化过程中也保持不变，这可以在ADO蛋白的MSA中观察到(图三a） ●●●●。ADO和CDO结构及其活性位点之间也有许多相似之处。Sallmann和小组最近的一项研究报告称，一种新型复合物Tp我，博士铁（SCH2中国2全日空航空公司2)他们已经合成的模型可以作为ADO的推测模型。他们还报道了它与O的反应2导致S原子的氧合，从而产生了次黄嘌呤，因此支持了CDO和ADO的活性位点非常相似的假设（Sallmann等.2015).

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活动场地预测ADO公司使用PDB公司总和：活动站点几何体的球杆表示ADO公司（预测结构瑞士‐型号服务器）。（紫色）中的铁金属中心被三种组氨酸（His 114、His 112和His 193）残基螯合。

人巯基双加氧酶与其他蛋白质的串扰

蛋白质是细胞的主要原料；蛋白质控制着细胞的所有生物功能和过程。细胞的反应是一个动态的过程，蛋白质的表达会随着它遇到的反应而改变。蛋白质-蛋白质相互作用受指导与各种靶蛋白的特定相互作用的结构域的相互作用、伙伴蛋白的相对亲和力及其通过共价修饰的调节（Thakur等.2015). 有许多途径受蛋白质-蛋白质相互作用的调节。人巯基双加氧酶（CDO和ADO）与不同蛋白质相互作用，调节不同的生理过程。基于数据库检索相互作用基因/蛋白质（STRING）的搜索工具生物信息学表中列出了CDO和ADO蛋白质的相互作用和已知相互作用1和2图中也有图解说明11和​和1212.

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蛋白质-人类蛋白质相互作用网络CDO公司图中显示了信心视图CDO公司相关蛋白质相互作用；使用显示/预测字符串数据库。较粗的线条表示蛋白质之间的关联性更强。与CDO公司表中列出了1.

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蛋白质-人类蛋白质相互作用网络ADO公司图中显示了信心视图ADO公司相关蛋白质相互作用；使用显示/预测字符串数据库。较粗的线条表示蛋白质之间的关联性更强。各种蛋白质与ADO公司表中列出了2.

表1

CDO的预测功能合作伙伴

S.编号蛋白质相互作用蛋白质的详细信息字符串得分预测工具
1 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g013.jpgCTH公司胱硫酶（胱硫醚γ裂解酶）催化蛋氨酸到半胱氨酸（405 aa）反式硫化途径的最后一步0.942字符串
2 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g014.jpgGOT1公司可溶性谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1（天冬氨酸氨基转移酶1）；从L-天冬氨酸或L-半胱氨酸合成L-谷氨酸。（413 aa）0.922字符串
三。 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g015.jpg政府2谷氨酸-草酰乙酸转氨酶2，线粒体（天冬氨酸转氨酶2中）催化L-色氨酸代谢物L-犬尿氨酸的不可逆转氨作用形成犬尿酸（KA）。（430 aa）0.919字符串
4 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g016.jpgCSAD公司半胱氨酸磺酸脱羧酶（520 aa）0.907字符串
5 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g017.jpgGAD1公司谷氨酸脱羧酶1（大脑，67kDa）催化GABA（594个氨基酸）的产生0.903字符串
6 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g018.jpgGAD2型谷氨酸脱羧酶2（胰岛和大脑，65 kDa）催化GABA（585 aa）的产生0.901字符串
7 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g019.jpgCDON公司Cdon同源物（小鼠）：细胞表面受体复合体的组成部分，介导肌肉前体细胞之间的细胞-细胞相互作用并促进肌原细胞分化（通过相似性）（1264 aa）0.860字符串
8 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g020.jpgGCLC公司谷氨酸半胱氨酸连接酶，催化亚基（637 aa）0.829字符串
9 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g021.jpgGCLM公司谷氨酸半胱氨酸连接酶，修饰亚基（274 aa）0.825字符串
10. 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g022.jpgPPCS公司磷戊烯酰半胱氨酸合成酶；催化维生素B5生物合成辅酶A的第一步，其中半胱氨酸与4′-磷酸泛酸结合形成4′-磷酸泛酸酰基半胱氨酸（311个氨基酸）0.800字符串
11 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g023.jpgCYP17A公司类固醇17-α-羟化酶/17–生物网格
12 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g024.jpgUBC公司多泛素-C；泛素–I2D公司
13VHL（甚高频）Von Hippel–林道病肿瘤抑制物–生物网格
14地图14有丝分裂原活化蛋白激酶14–生物网格
15JIP‐4C-Jun‐氨基末端激酶相互作用蛋白4–生物网格

表2

ADO的预测功能合作伙伴

S.编号蛋白质相互作用蛋白质的详细信息字符串分数预测工具
1 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g025.jpgCSAD公司半胱氨酸磺酸脱羧酶（520 aa）0.913字符串
2 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g026.jpgGAD1公司谷氨酸脱羧酶1（脑，67kDa）；催化GABA（594个氨基酸）的产生0.900字符串
三。 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g027.jpgGAD2型谷氨酸脱羧酶2（胰岛和脑，65kDa）；催化GABA的生产（585 aa）0.900字符串
4 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g028.jpgCDON公司CDON同源物（小鼠）；细胞表面受体复合体的组成部分，介导肌肉前体细胞之间的细胞-细胞相互作用。促进肌细胞分化（1264 aa）0.785字符串
5 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g029.jpgADK公司腺苷激酶；腺苷和其他相关核苷类似物对单磷酸衍生物的ATP依赖性磷酸化。作为细胞外腺苷和细胞内腺嘌呤核苷酸（362 aa）浓度的潜在调节器0.648字符串
6 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g030.jpgRPIA公司核糖5-磷酸异构酶A（311 aa）0.655字符串
7 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g031.jpgC3类补体成分3；C3在补体系统的激活中起着核心作用。C3转化酶对其的处理是经典补体途径和替代补体途径中的中心反应。活化后，C3b可以通过其反应性硫酯共价结合到细胞表面碳水化合物或免疫聚集体（1663 aa）0.610字符串
8 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g032.jpgTRIM33阀内件包含33的三部分基序：作为E3泛素蛋白连接酶，通过泛素蛋白酶体途径促进SMAD4泛素化、核排斥和降解。（1127 aa）0.583字符串
9 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g033.jpgADORA2B公司腺苷A2b受体；腺苷受体。该受体的活性由激活腺苷酸环化酶（332 aa）的G蛋白介导0.581字符串
10. 保存图片、插图等的外部文件。对象名称为IEP-98-52-g034.jpgADORA1公司腺苷A1受体；腺苷受体。该受体的活性由抑制腺苷酸环化酶（326 aa）的G蛋白介导0.525字符串
11UBC公司多泛素-C；泛素–I2D公司
12KCNJ10型钾内向整流通道亚家族J成员10–生物网格
13FAM67B型序列相似的家族76，成员B–生物网格
14C50RF245号染色体开放阅读框24–生物网格

CDO与其他蛋白质的相互作用

STRING是一个已知和预测蛋白质相互作用的数据库。相互作用包括直接（物理）和间接（功能）关联（Szklarczyk等.2015). 它们来源于基因组研究、高通量实验微阵列分析和以前的资源。CDO与不同蛋白质的相互作用具有不同的活性，如图所示11表中列出了和1; 胱硫酶（胱硫醚γ裂解酶）催化从蛋氨酸到半胱氨酸的转硫途径的最后一步等.2009)产生内源性信号分子硫化氢（H2S） 有助于调节血压（Chiku等.2009). 谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOT）是一种磷酸吡哆醛依赖酶，分别以细胞质和线粒体形式存在，GOT1和GOT2。GOT在氨基酸代谢以及尿素和三羧酸循环中起着关键作用。半胱氨酸磺酸脱羧酶（CSAD）在牛磺酸生物合成中起到限速酶的作用，催化半胱氨酸亚硫酸酯脱羧为二氢黄嘌呤（Skoldberg等.2004). 谷氨酸脱羧酶（GAD）是一种催化谷氨酸脱羧生成GABA和CO的酶2GAD有两种形式，67kDa和65kDa形式（GAD1和GAD2），一种存在于大脑中，另一种分别存在于胰岛和大脑中（Burbaeva等.2014). 这种酶的缺乏已被证明会导致吡哆醇依赖性癫痫发作。该GAD1基因的选择性剪接产生两种产物，主要的67‐kDa形式和较少出现的25‐kDa形式（Curley等.2011). 细胞粘附相关癌基因调控（CDON）编码一种蛋白质，该蛋白质包含三个纤维连接蛋白III型结构域和五个免疫球蛋白样C2型结构域。这种蛋白质是细胞表面受体复合体的成员，它介导肌肉前体细胞之间的细胞-细胞相互作用并积极调节肌肉发生（Gibert等.2014). 谷氨酸-半胱氨酸连接酶，也称为γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，是谷胱甘肽合成的第一限速酶。该酶由两个亚基组成，一个重催化亚基和一个轻调节亚基（Lim等.2015). CDO还与磷酸泛酸半胱氨酸合成酶（PPCS）相互作用，催化维生素B5合成辅酶A的第一步，其中Cys与4′-磷酸泛酸结合形成4-磷酸泛酸半胱氨酸（Nakamura等.2012). 因此，预测的蛋白质-蛋白质相互作用提倡进一步研究CDO与各种生物功能的关系。

ADO与其他蛋白质的相互作用

基于STRING数据库的ADO与其他蛋白质的相互作用如图所示12表中列出了和2ADO还与CSAD、CDON、GAD1和GAD2蛋白相互作用，这些蛋白与CDO相互作用（在章节中描述CDO与其他蛋白质的相互作用). 此外，ADO与腺苷激酶（ADK）、腺苷的ATP依赖性磷酸化以及其他与单磷酸衍生物相关的核苷类似物相互作用（Mathews等.1998)作为细胞外腺苷和细胞内腺嘌呤核苷酸浓度的潜在调节器（马修斯等.1998). 腺苷对心血管、神经、呼吸和免疫系统有广泛的影响，酶抑制剂在增加血管内腺苷浓度方面可发挥重要的药理作用，并可作为抗炎剂。ADO还与核糖5-磷酸异构酶A（RPIA）相互作用；RPIA将核糖-5-磷酸和核酮糖-5-磷酸盐相互转化。这种酶在碳水化合物合成代谢和分解代谢中也起着重要作用；它无处不在，在进化上高度保守（张等.2003).

根据STRING预测，ADO还与补体成分3（通常称为C3）相互作用，C3是免疫系统的蛋白质，在补体系统中起重要作用，有助于先天免疫。这种C3蛋白对激活补体系统至关重要。外来入侵者的存在触发C3蛋白被切割（切割）成两个更小的片段。C3转化酶在经典补体途径和替代补体途径中都参与中心反应。活化后，C3b可以通过其反应性硫酯共价结合到细胞表面碳水化合物或免疫聚集体（Suresh等.2003). 含有33的三部分基序作为E3泛素蛋白连接酶，通过泛素蛋白酶体途径促进SMAD4泛素化、核排斥和降解。腺苷A1、A2b受体的活性由激活腺苷酸环化酶（Okada）的G蛋白介导等.1996). 钾内向整流通道亚家族J成员10（KCNJ10）是钾选择性离子通道的一个特定子集。在各种哺乳动物细胞类型中已鉴定出七个亚科，在植物中也发现了这些亚科。KCNJ10是多种毒素的靶点，通道的功能失常与多种人类疾病有关。ADO还与序列相似性76、成员B（FAM76B）和5号染色体开放阅读框24（C50RF24）蛋白家族相互作用。然而，与ADO或CDO相互作用的许多蛋白质的生物学后果/功能影响需要在这方面进行进一步研究。

巯基双加氧酶在人类健康中的作用

氧化应激可导致许多疾病，如动脉粥样硬化、癌症、阿尔茨海默病（AD）和年龄相关性黄斑变性。硫以多种氧化状态稳定存在，这使其成为生物系统中的多功能成分。生物分子中活性最强、还原性最强的硫是硫醇，存在于氨基酸半胱氨酸中（莫里亚蒂-克雷格和琼斯2004). 胱氨酸存在于许多蛋白质中，特别是活性部位，这使得这种氨基酸成为许多疾病研究的关键靶点。

癌症

近年来，Cys在各种人类癌症中的代谢引起了极大的兴趣，主要集中在其在生成抗氧化剂谷胱甘肽（Prabhu等.2014). Cys代谢途径的研究证明了该轴在胶质瘤模型中的重要性（Chung等.2005; Ogurninu&Sontheimer公司2010). 山口及其同事报告称，恶性肿瘤细胞中缺乏CDO活性，例如大鼠肝癌细胞（AHZ440和AH1009A）和小鼠艾氏腹水肿瘤细胞；研究表明，CDO在癌症（山口1980). Dietrich进行的一项研究等确定半胱氨酸双加氧酶1（CDO1）是雌激素受体阳性、淋巴结受体阳性的乳腺癌患者经含蒽环类佐剂治疗后的强DNA甲基化生物标志物（Dietrich等.2010). 人类CDO1公司晚期肺癌（上野等.1998). 布雷特进行的一项研究等确定了CDO的启动子甲基化，CDO是多种人类癌症的特异标记物。他们还发现CDO1型来自结肠、乳腺、食道、肺、膀胱和胃的正常组织和肿瘤组织之间的启动子甲基化。此外，CDO1还通过使用在体外细胞培养和体内小鼠模型研究。这些研究为新的肿瘤抑制活性CDO1公司作为人类癌症的表观遗传调节剂（布雷特等.2012; 杰斯克等.2013).CDO1公司在人类致癌过程中也起到抑癌作用；它是在使用了利用药理揭开微阵列（Minatani等.2016). 在这项研究中，启动子DNA甲基化状态CDO1型172例原发性乳腺癌组织中的基因，与CDO1公司基因启动子DNA甲基化在原发性乳腺癌患者中表现出预后不良，尤其是三阴性乳腺癌（Minatani等.2016).

普拉布等. (2014)已确定一种新的代谢途径与胶质母细胞瘤中的癌症发展有关。CDO1/半胱氨酸磺酸（CSA）通路是脑内常见的通路，CSA是Cys代谢的副产物。CSA抑制线粒体中的丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，随后减弱氧化磷酸化、线粒体膜电位和ATP生成。这种细胞状态抑制了胶质瘤细胞的凋亡并增强了肿瘤发生（Prabhu等.2014).

神经退行性疾病

据报道，Cys水平升高既有神经毒性，也有细胞毒性，这是由于在铁（Stipanuk等.2009). 据观察，运动神经元病（MND）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）患者的胱氨酸与硫酸盐比值升高。Cys巯基过量可能会干扰神经元蛋白功能（Heafield等.1990). Hallervorden-Spatz病是一种罕见的进行性锥体外系功能障碍和痴呆，在苍白球中CDO活性降低。结果表明，Cys在Hallervorden-Spatz病的苍白球局部积聚。Cys的积累可能会进一步螯合铁，导致Hallervorden–Spatz病（Perry等.1985). Cys和亚铁的联合过量可能会产生自由基，破坏神经元膜，导致这种疾病中观察到的典型形态学改变（佩里等.1985). 库斯蒂等首先在肿瘤衍生细胞系中开发了CDO表达的人髓母细胞瘤细胞培养模型，该细胞系具有较短的倍增时间和较低的培养基要求（Qusti等.2000). 使用探针药物S‐羧甲基半胱氨酸观察硫代谢，并测量亚砜的生成；这是一种具有高遗传力的S‐氧化反应，涉及将Cys转化为硫酸盐的酶CDO。帕金森病、AD和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病患者的这种反应都很差，AD患者是迄今为止最差的（Williams等.1991). 研究表明，阿尔茨海默病患者大脑中氧化与还原谷胱甘肽（GSH）的比率发生了变化（欧文和巴特菲尔德2010). 阿尔茨海默病患者的胱氨酸水平升高，阿尔茨海默氏病患者胱硫比的增加支持硫代谢缺陷（Stipanuk等.2006). 因此，CDO和ADO都是与神经系统疾病易感性相关的易感靶点。此外，AD患者严重关注金属引起的毒性；尤其是铝（Al2+)和镁（Mg2+)据报道，与对照组相比，AD患者的大脑水平发生了变化（梅纳德等.2005; 川原加藤2011).

其他人类疾病

线粒体是许多重要生物分子合成的关键环境，对通过氧化磷酸化（OXPHOS）（Scheibye‐Knudsen等.2015). CDO通过抑制PDH活性直接调节线粒体膜电位。有两条途径：一条通向牛磺酸合成，另一条通向谷胱甘肽合成。细胞色素水平较低c（c）肝线粒体中的氧化酶活性、组织（肝、胰腺和肺）中不耐酸的硫化物含量较高以及血液中C4、C4羟基、C5、C5羟基和C3二羧基肉碱含量较高CDO公司 −/−小鼠与CDO公司 +/+小鼠（Ueki等.2011). 异常表现为CDO公司 −/−小鼠与人类罕见疾病乙基丙二酸脑病的报告有一些相似之处，这种疾病是由种族1基因以及乙醚1 −/−小鼠模型。乙醚1最近发现编码线粒体硫双加氧酶，该酶催化线粒体途径中硫化物氧化为硫代硫酸盐的一步（Depew2008; 曼卡迪等.2009; 乌基等.2011).

间充质干细胞（MSCs）是一种多能干细胞，可以产生多种细胞类型，包括脂肪细胞和成骨细胞。CDO抑制小鼠骨髓基质细胞的成骨作用。赵等确认CDO调节原代小鼠骨髓基质细胞中的Wnt信号通路，并在细胞分化过程中调节成骨（Zhao等.2016). 在类风湿关节炎（RA）中，硫氧化不良和无机硫酸盐形成减少是导致这种情况的原因（布拉德利等.1994). Cys通过泛素-26S蛋白酶体介导的降解调节CDO1的周转，高水平的Cys被发现具有细胞毒性，导致RA、PD和AD，增加心血管疾病（CVD）和不良妊娠结局的风险（Heafield等.1990; 布拉德利等.1994; 布雷特等.2012). Roman和同事的研究表明，在CDO中−/−小鼠，生产H2S/HS公司−组织中的硫化物氧化成硫酸盐的能力可能超过动物的能力。此外，他们还表明，肺和胰腺更容易受到内源性H的毒性影响2S/HS公司−生产量超过肝脏和肾脏（罗马等.2013). 越来越多的证据支持对这两种人类巯基双加氧酶进行进一步的研究，尤其是ADO，这只是最近才发现的研究。

结论和未来展望

半胱氨酸代谢成为正常细胞活动以及各种人类疾病的发展和进展的关键途径。胱氨酸代谢途径产生第二丰富的氨基酸，牛磺酸。ADO和CDO是负责Cys代谢的人巯基双加氧酶。这两种是线粒体酶，间接负责氧化应激管理。牛磺酸和低牛磺酸是人体中最丰富的氨基酸，它们也起着抗氧化剂的作用。在人体内，ADO和CDO在所有组织中的可用性并不相似。ADO在大脑、心脏、肾脏骨骼肌和脾脏中最为丰富，而CDO主要在脂肪细胞、肺和肝脏中丰富。这两种巯基双加氧酶主要存在于线粒体中；然而，它们也可能定位于细胞核，这需要进一步研究。我们的研究报告了基于生物信息学利用现有文献进行研究。然而，晶体结构研究需要对其结构进行分析，并与生物功能进行关联。此外，应该研究这些巯基双加氧酶功能中无序区域的作用。此外，CDO和ADO蛋白可能与具有与Cys代谢相关的关键生物学功能的各种蛋白质发生串扰相互作用，因此可能在人类健康中发挥重要作用。牛磺酸在不同的代谢途径中发挥作用，两种巯基双加氧酶CDO和ADO与癌症、神经退行性疾病、类风湿性关节炎和各种代谢疾病等人类疾病的发病相关。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

资金来源

这项工作得到了美国阿尔茨海默病协会（NIRG‐11‐203527）和印度政府科学技术部[SR/CSI/288/2012（G）]的资助。B.S.获得了印度新德里印度医学研究理事会（ICMR）以高级研究奖学金（SRF）形式提供的财政支持。

致谢

本文提供的CUPB机构编号为P‐002/16。由于这篇文章的重点有限，许多相关和适当的参考文献都没有包括在内，对此作者深表歉意。

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文章来自国际实验病理学杂志由以下人员提供威利