学习记忆。2004年11月；11(6): 697–704.
海马尖波爆发与新皮质的“向上”转换相一致
美国亚利桑那州图森市亚利桑纳大学神经系统、记忆和衰老研究室，邮编：85724
1现住址：法国巴黎75005，法国科勒日11 Pl.Marcelin Berthelot，CNRS-Laboratoire de Physiologie de la Perception et de l'Action。
收稿日期：2003年12月22日；2004年7月7日接受。
摘要
睡眠中的新皮质在不同的频率范围内表现出嵌套的振荡活动，其特征是“上升状态”和“下降状态”之间的波动现在，大鼠的高密度神经元集合记录揭示了海马体和新皮质同步活动之间的相互作用：海马体中的脑电图尖波在低潮状态下比在高潮状态下更可能出现，并且往往与低潮状态到高潮状态的转变相吻合。皮层活动波动的形式及其与尖锐波的相互作用取决于睡眠深度：在较深的睡眠阶段，以δ范围内或较慢（～0.8-4 Hz）的强烈新皮层振荡为特征，尖锐波触发的事件周时间直方图（PETH）这与下行状态下的持续时间比上行状态下的更长一致。在较轻的睡眠中，尖锐波触发的PETH提示上升状态比下降状态长。这些结果突出了海马/新皮质环的相互作用：在下降状态下，新皮质输入的减少可能是产生尖锐波的一个因素。反过来，尖锐的波浪可能会促进从下到上的过渡。这种相互作用可能反映了海马体和新皮质中联合记忆痕迹的重新激活，可能有助于巩固长期记忆：海马体中最近神经活动模式的离线重新激活发生在50-100毫秒的脑电图尖波期间，对应于金字塔细胞群爆发。与尖波相对应的新皮质向上状态可能受到海马尖波所携带的再激活信息的影响。
睡眠或空闲期间的大脑活动可能对记忆过程至关重要(1999年出生于普利哈尔;Stickgold等人，2000年;萨瑟兰和麦克诺顿2000;2001年5月). 从大卫·马尔的记忆理论衍生出的假设(1970年3月)假设清醒时获得的信息在睡眠期间在海马体中重新激活，导致新皮质记忆痕迹的重新激活和随后的巩固（即重组和加强）(Pavlides and Winson 1989年;威尔逊和麦克诺顿1994;Skaggs和McNaughton，1996年;Kudrimoti等人，1999年;路易和威尔逊2001;霍夫曼和麦克诺顿2002;Ribeiro等人，2004年). 这种痕迹再激活过程产生的皮层内连接将提供存储在不同皮层区域的记忆项目之间的联系(1970年3月)并以独立于海马的方式支持长期记忆。
在慢波睡眠期间，新皮质参与基本上同步的活动模式，交替出现全身活动增强（“上升状态”）和活动减弱（“下降状态”）（例如。，斯特里亚德和布兹萨基1990;Cowan和Wilson 1994年;Timofeev等人，2001年;Petersen等人，2003年). 这一过程似乎是一种起源于新皮质的网络现象。兴奋性皮质内连接支持直立状态(Steriade等人，1993年;桑切斯·维维斯和麦考密克2000)通过抑制性中间神经元活性的增加来平衡(Timofeev等人，2001年). 这些反复连接所诱导的正反馈使皮层网络能够在几个时间尺度上维持连贯的活动波动，而在氯胺酮麻醉动物中观察到的缓慢（<1 Hz）的规则振荡(Steriade等人，1993年;Destexhe等人，1999年)至未麻醉动物中出现的更不规则、缓慢（～1 Hz）波动(Timofeev等人，2001年;Petersen等人，2003年)也在人体表面脑电图中(Achermann和Borbely 1997年)在更快的增量频率范围（2-4 Hz，例如。，Ball等人，1977年). 该频率范围的较慢端通常被称为“上升/下降状态波动”。不同频率域中的此类活动实际上可以以协调方式共存：例如，在上升状态期间，增量振荡尤其突出，每个上升状态包含几个增量周期，三角洲的振幅从上升期的开始到结束都在下降。
伴随的海马EEG模式称为大不规则活动（LIA），其特征是短（50-150毫秒）的相干突发放电，伴有树突尖波（SPW）LFP和CA1锥体层的高频LFP振荡（100-200赫兹，纹波振荡）(O'Keefe和Nadel 1978年;Buzsaki等人，1992年;Csicsvari等人，2000年)在相对抑制的活动中。在LIA期间，SPW以随机间隔出现，平均频率为～1 Hz，似乎在CA3中生成，CA3是海马体中最丰富的反复连接部分(石冢等人，1990年).
SPW影响内嗅皮层（海马的主要皮层传出）神经元的放电（Chrobak和Buzsaki1994,1996)和与丘脑皮质纺锤体振荡的发生弱相关(Siapas和Wilson 1998)也与上流社会的发生有关(斯特里亚德2000). Sirota等人(2003)结果表明，体感皮层的皮层振荡与海马活动在短时间尺度上相关：纹波事件与50-100毫秒之前发生的皮层放电有关。此外，他们还表明，纺锤波和三角波振荡都会影响海马活动，海马突触输入与皮层振荡相锁定，可能会影响SPW的生成。
SPW期间海马记忆轨迹再激活最强(Kudrimoti等人，1999年)，这表明痕迹再激活可能确实反映了CA3突触矩阵中存储的信息(麦克诺顿1983;Buzsaki 1989年;沈和麦克诺顿1996). 因此，海马SPW可能是将重新激活的记忆转移到新皮质，以及组织协调的皮层提取和巩固的机制(霍夫曼和麦克诺顿2002). 这些考虑促使研究慢时间尺度下的整体皮层活动与海马尖波之间的关系，这是本工作的主题。
其中一些结果以抽象格式呈现(Battaglia等人，2001年).
结果
为了建立SPW与新皮质活动之间的关系，从三只大鼠长期植入的144个独立定位电极阵列中记录了多个单单位活动。电极阵列跨越大约三分之二的新皮质背表面，包括前扣带区、初级和次级运动区、体感区、背顶叶区、脾后区和视觉区(). 同时，左CA1锥体层脑电图()由一个电极记录。
从特别成功的录音会话中记录隔离单元的位置和产量。每次治疗的平均产量约为50个神经元。(A类)植入大鼠1和2的电极阵列跨越的皮层结构轮廓。大鼠3上的阵列在中线上对称放置。电极位置用黑点表示。颜色表示新皮质区；（紫色）视觉；（绿色）体感；（黄色）脾后；（橙色）运动和前扣带。校准杆，1 mm。（此图改编自齐勒斯1985获得Springer©1985的许可。）(B类)96个同时记录的新皮质单单位波形图，绘制在相应记录电极的位置。校准棒，150μV。
同时记录海马LFP和84个新皮质单个单位的示例。这是休息期的10秒摘录，显示：CA1金字塔层的LFP轨迹，带通（100-300 Hz）滤波，SPW/波纹复合物(顶部); 全球平均皮层放电率(中间的); 以及包含来自同时记录的细胞的尖峰序列的光栅图(底部). 皮层放电显示在所有取样皮层区域同步的δ范围（2-3 Hz）内的振荡。在这些振荡的低谷期，神经元的活动常常被完全抑制。
在记录过程中，大鼠1和2睡眠或休息了两个时间段（休息1和休息2），每次25-40分钟。在这两个时间期间，它们执行一项行为任务。大鼠3只在每次训练的25-40分钟休息期间被记录下来，没有执行行为任务。本报告仅分析了剩余期间的数据。同时记录多达96个细胞(; 共2812个细胞，共61个疗程；2298来自大鼠1，288来自大鼠2，226来自大鼠3）。考虑到并非所有电极每天都移动（放电率：平均值：1.94±2.89 Hz；最小值：0.005 Hz，最大值：31.06 Hz），某些细胞可能在整个疗程中不止一次被记录。
新皮质神经元的活动在所有记录的区域都表现出一致的波动。对总尖峰活动的频谱分析揭示了在大多数记录的休息会话期间在纺锤体范围和delta/慢速范围中的离散振荡（例如。，). 这些振荡事件占总记录时间的35%。
皮层活动和海马锐波的全球波动。(A类)700秒皮层活动的功率谱密度分析。使用5秒滑动窗口估计了84个记录细胞的组合瞬时放电率的功率谱。主轴范围（由s表示）和增量/慢速范围（由d表示）中的协调振荡片段可见。(B类)放大中白色虚线之间的100秒周期A类，显示三角洲振荡。(C类)同一间隔内的平均瞬时皮层放电率。两条红线之间的间隔与注意，燃烧率的绝对值不同于因为使用了更大的平滑参数。(D类)记录的新皮质人群总活动的自相关图。在每个记录会话中，来自所有记录单元格的峰值汇集到一个单一的二进制时间序列中，用于计算自相关函数。选择归一化，使自相关的渐近值与每个细胞的总体平均放电率一致。所示数据为跨期平均值。自相关图的下降与一个时间常数为2.4±0.5秒的指数函数拟合。时间段，200毫秒。(E类)SPW发生时间的自相关图。有一个衰变t吨=0到基线，可以用时间常数为5.5±0.06秒的指数函数近似。这表明SPW在整个记录过程中不会以恒定速率发生泊松过程。
在缓慢/δ振荡波谷期间，通常观察到神经元普遍沉默持续约200-400毫秒（图。和). 在主轴振荡期间，在采样记录区域内观察到相同程度的同步性（数据未显示）。全球人口活动的自相关图也反映出较长时间尺度上的波动，其衰减时间常数为2.4±0.5秒(). “上升状态”被任意定义为“活动”细胞数量（一个或多个峰值）超过95%置信阈值的1秒周期，该置信阈值是根据所有细胞的随机和独立洗牌间隔序列计算得出的（见材料和方法）。总的来说，休息1和休息2的间隔分别有15.2%±4.3%和13.0%±3.0%超过了这一阈值，至少有58.3%±5.0%和57.5%±5.1%的神经元活动。影响最小的记录会话产生了7.6%的阈值以上的间隔(第页< 0.0001).
全球皮层活动的尖锐波触发的事件周边时间直方图（PETH）表明，SPW事件伴随着新皮质的短暂放电爆发(). 在确定的增量/缓慢振荡期间计算的PETH与在不存在增量/缓慢振动期间计算的不同。增量/缓慢振荡期间()在尖波事件之前，平均皮层放电下降持续约500msec。就在下潜之前，平均皮层放电处于基线水平。尖锐波事件后，平均皮层放电增加，并缓慢衰减至基线，时间常数约为3秒。在不包括δ/慢振荡的时期，尖锐波触发的皮层放电PETH表现出不同的特征()：尽管在激波事件发生时仍有短暂的增加（尽管没有三角洲/慢振荡期间的强），但在激波之前没有观察到“快速”下降。相反，在巨浪之前观察到平均活动呈指数级下降，时间常数为秒级。激浪过后不久，基线射击又恢复了。相反，SPW事件的发生受新皮质状态的影响()“低潮期”尖波出现频率较高（1.12±0.22Hz；第页< 10-6)而不是在“升级”期间（0.77±0.20 Hz）。SPW事件中以“向下/向上”转换为中心的PETH也显示了转换时SPW频率的增加，在转换前1-2秒开始。
SPW与新皮质神经活动的相互作用。(A类)在以海马尖波事件为中心的δ/慢范围内确定的整体振荡期间，皮层群体活动的围事件时间直方图（PETH）。在激波发生时，射速出现了短暂的增加。在长时间尺度上，激波事件后的射速较大。就在SPW之前（200-400 msec），点火率显示出一个短暂的持续下降，可能与δ振荡的同相发生有关，并且在那之前不久处于基线水平。SPW事件后，平均皮层放电率显示出更长的衰减时间，持续数秒（误差条=扫描电镜；箱子大小，100毫秒）。(B类)相同的PETH，具有扩展的刻度，说明SPW前的快速下降和SPW时的瞬时增加（箱子大小，20毫秒）。(C类)在δ/慢范围内没有振荡的期间，皮层放电的尖锐波触发PETH（箱子大小，100毫秒）。SPW时间的瞬态增加仍然存在，尽管幅度较小，但SPW之前没有快速下降。观察到持续数秒的负调制逐渐增加，直至出现尖锐波。SPW后，恢复到基线的速度相对较快。(D类)相同的PETH以放大比例显示（箱子大小，20毫秒）。注意，由于PETH函数的形状代表了许多SPW事件的平均值，因此它们不一定反映单个事件的形状（参见进一步解释）。(E类)SPW事件发生的PETH，集中于总皮层棘波活动中的从下到上状态转换，表明围绕此类转换的SPW概率增加。请注意，上的基线值较高左边-PETH的手侧比正确的-手侧，表明在下行状态下，尖波比上行状态下更为频繁。
为了估计SPW周围表现出统计显著调制的单个细胞的比例，将每个SPW事件之前、期间和之后的放电率与SPW无关放电率的估计值进行比较(;)，适用于增量/慢周期和非增量/慢时段。对于所有区间t吨-测试，第页<0.05）上调或下调（或两者）细胞。在大多数情况下，上调和下调细胞的比例与偶然性不同；这些差异的显著性通过二项式符号检验进行了检验，其结果见三角洲/慢周期显示，在尖锐波之前，上调和下调的细胞数量相似（尖锐波之前在PETH中观察到的与基线一致的偏差），在锐波时间和随后的时间间隔内，有更多的上调制细胞（与PETH中记录的基线持续增加一致）。在出现尖锐波的时候，下调的细胞明显少于正常细胞。在非三角洲/慢速期，SPW前间期下调细胞数量增加，锐波时上调细胞普遍存在，锐波后间期上调和下调细胞数量相似。每个实验动物的模式都相似(). 为了评估这些影响是否仅局限于部分记录的皮层区域，将12×12电极阵列分为九个方形区域（3×3）。在德尔塔/慢速时期和非德尔塔/慢速时期研究的所有区域中，SPW调制细胞的数量都高于机会，尽管存在区域差异(第页< 0.02, χ2测试）。这种效应在跨越中线的皮层区域似乎最强，但需要进一步研究，以排除产生这种效应的区域以外的变量。这个z（z）-在两个休息期内，单个细胞的尖锐波调制得分只有中度相关(第页=0.48（对应于SPW的间隔，其他间隔更低），表明不同的信号群在不同的SPW事件中被激活。
SPW对单个单位放射性的调节。(A类)具有显著放电速率的细胞百分比(第页<0.05）以SPW为中心或围绕SPW的间隔中的上调制（白色条）或下调制（黑色条），因为它们是在确定的整体δ/缓慢皮层振荡期间通过阈值算法检测到的。SPW前1500至1000毫秒（第一对棒）、SPW前700至200毫秒（第二对棒）和SPW后500毫秒（第四对棒）以及SPW开始和结束之间的间隔内500毫秒的射速，与每次SPW后10秒开始的相同长度的间隔进行比较。大部分细胞在SPW时被上调，之后500毫秒被上调。在SPW发生时，下调细胞的数量实际上显著低于2.5%的概率值。在SPW之前的间隔中，上调和下调细胞的比例相似。(B类)没有整体增量/缓慢振荡的时间段的相同比较。在SPW之前，大部分细胞被下调。大部分细胞在SPW时被上调，而类似比例的细胞在+500毫秒间隔内上调和下调。此处和内部的虚线A类表示2.5%的机会级别。如果尖锐波和皮层放电之间没有统计关系，那么接近该概率水平的一部分调制细胞将获得，因为在这种情况下，考虑的间隔和10秒后的对照可以被视为与皮层放电有关的随机时间间隔(*：不同于机会水平的调制细胞的比例；第页< 0.00001). (C类)用于比较的间隔示意图A类。将显示-1000毫秒（500毫秒）、-200毫秒（500 ms）、SPW（通过阈值检测的开始和结束）和+500毫秒（500秒）所用的间隔，以及相应的控制间隔。
表1。
增量/慢和非增量/慢时段上下调制单元数量的详细信息
| −1000毫秒 | −200毫秒 | SPW公司 | +500毫秒 |
|---|
| 大鼠1，N个= 2298 | | | | |
| 增量/慢速向上调制 | 135 (5.9%,第页< 0.00001) | 152 (6.6%,第页< 0.00001) | 333 (14.5%,第页< 0.00001) | 376 (16.36%,第页< 0.00001) |
| 增量/减速-调制 | 118 (5.1%,第页< 0.00001) | 168 (7.3%,第页< 0.00001) | 32 (1.4%,第页< 0.001) | 97 (4.2%,第页< 0.00001) |
| 非增量/慢速向上调制 | 48（2.0%，不另作说明） | 90 (3.9%,第页< 0.00005) | 139 (6.0%,第页< 0.00001) | 100 (4.45,第页< 0.00001) |
| 非增量/慢降调制 | 188 (8.1%,第页< 0.00001) | 203 (8.8%,第页< 0.00001) | 59（2.6%，不另作说明） | 140 (6.0%,第页< 0.00001) |
| 大鼠2，N个= 288 | | | | |
| 增量/慢速向上调制 | 14 (4.9%,第页< 0.02) | 8（2.8%，不另作说明） | 13 (4.5%,第页< 0.05) | 28 (9.7%,第页< 0.00001) |
| 增量/减速-调制 | 17 (5.9%,第页< 0.0005) | 26 (9.0%,第页< 0.00001) | 5（1.7%，不另作说明） | 18 (6.2%,第页< 0.00005) |
| 非增量/慢速调制 | 18 (6.2%,第页< 0.00005) | 12（4.1%，不另计） | 19 (6.6%,第页< 0.00001) | 16 (5.5%,第页< 0.001) |
| 非增量/慢降调制 | 8（2.8%，不另作说明） | 27 (9.4%,第页< 0.00001) | 7（2.4%，不另作说明） | 11（3.8%，不另计） |
| 大鼠3，N个= 226 | | | | |
| 增量/慢速向上调制 | 5（2.2%，不另作说明） | 1 (0.04%,第页< 0.05) | 30 (13.2%,第页< 0.00001) | 34 (15.0%,第页< 0.00001) |
| 增量/减速-调制 | 8 (3.5%) | 12 (5.3%,第页< 0.01) | 0 (0.0%,第页< 0.02) | 1 (0.04%,第页< 0.05) |
| 非增量/慢速向上调制 | 5（2.2%，不另作说明） | 15 (6.6%,第页< 0.00001) | 21 (9.3%,第页< 0.00001) | 25 (11.0%,第页< 0.00001) |
| 非增量/慢降调制 | 10（4.4%不另作说明。，第页= 0.06) | 8（3.5%，不另作说明） | 2（0.09%，不另作说明） | 5（2.2%，不另作说明） |
| 总计，N个= 2812 | | | | |
| 增量/慢速向上调制 | 154 (5.5%,第页< 0.00001) | 161 (5.7%,第页< 0.00001) | 376 (13.4%,第页< 0.00001) | 438 (15.6%,第页< 0.00001) |
| 增量/减速-调制 | 143 (5.1%,第页< 0.00001) | 206 (7.3%,第页< 0.00001) | 37 (1.3%,第页< 0.00001) | 116 (4.1%,第页< 0.00001) |
| 非增量/慢速向上调制 | 71（2.5%，不另作说明） | 117 (4.1%,第页< 0.00001) | 179 (6.3%,第页< 0.00001) | 141 (5.0%,第页< 0.00001) |
| 非增量/慢降调制 | 206 (7.3%,第页< 0.00001) | 238 (8.4%,第页< 0.00001) | 68（2.4%，不另作说明） | 156 (5.5%,第页< 0.00001) |
SPW发生的概率在时间尺度上也有微弱波动，与新皮质慢振荡的时间尺度相比，如SPW时间的自相关图所示，SPW时间以5.51±0.06秒的时间常数衰减().
讨论
这项研究的三个主要结果是观察到几乎整个新皮质的δ/慢频率范围内神经元放电的深度同步波动，这一观察扩展了先前发表的结果(Destexhe等人，1999年)非麻醉动物存在较长的时间尺度波动，最重要的是，这些皮层现象与海马锐波之间的关系。Sirota等人之前证明了皮层δ节律和尖锐波之间的耦合(2003)在体感皮层。这里的研究表明，皮层活动中较长时间尺度的连贯波动，即所谓的“向下状态”和“向上状态”之间的转换，与海马体出现尖锐波的概率增加相关()，与向上状态相比，向下状态更有可能发生尖锐波。由于皮层活动和海马活动之间的耦合是概率性的，因此皮层转换和尖锐波之间没有一一对应，这解释了为什么在PETH中观察到的调制相对较小。这种影响的小规模可能阻止了Pelletier等人的研究(2004)从观察内嗅皮层的新皮层放电与尖锐波之间的关系来看，内嗅皮质与海马的尖锐波密切相关(Chrobak和Buzsaki，1996年)，因为他们的样本量较小。然而，在大部分细胞中观察到了这种效应，因此不能将其归因于对一小部分细胞的调节(). 这两个事实综合起来表明，每一次尖锐波发作都会招募不同的、相对较小的细胞群。这一群体的较小可能反映了新皮质模块中信息编码的稀疏，部分原因可能是内嗅皮层的高抑制压力(Pelletier等人，2004年). 当考虑到与皮质活动状态相关的尖锐波频率变化时，海马和新皮质动力学之间的相关性也很明显：与基线相比，尖锐波事件与从下到上的转换相对应的可能性增加了20%-30%(). 相比于上升状态，下降状态下更有可能出现尖锐波。
细胞内生理学文献引入了“向上”和“向下”状态的概念，即两个明确水平之间的膜电位波动。事实上，在某些区域或实验条件下，膜电位波动本质上是双峰的（例如，通过威尔逊和格罗夫斯1981). 在麻醉和自然睡眠动物的细胞内记录中观察到膜电位的双峰波动(Timofeev等人，2001年;Petersen等人，2003年)在delta范围内，其频率与此处显示的种群发射率振荡的频率相对应。然而，种群激发率的情况有所不同：德尔塔/慢速振荡期间的种群激发率没有表现出双峰性，因为振荡的特征是突然向上转变和缓慢下降（例如。，). 这可能是由于新皮质细胞之间的一致性逐渐丧失（可能是因为不同新皮质网络中的上升状态持续时间不同），或者是由于放电率适应，当皮层保持在上升状态时，可能会减缓细胞的放电。然而，数据与结论一致，即尖锐波与活动状态从相对较低到相对较高的离散转变相关。尖锐波触发的PETH的精确形状取决于新皮质的当前动力学状态：在增量/缓慢振荡期间，PETH保持在基线，直到距尖锐波数百毫秒，而在尖锐波之后，它从一个更高的值开始，在几秒钟内衰减回基线。在没有增量/缓慢振荡的时期，PETH在尖锐波之后基本平坦，但显示出缓慢增加的凹陷，导致尖锐波上升（2-3秒）。
产生这种模式的一个可能场景如所示在这个过于简化的方案中，上状态和下状态之间的转换是用马尔可夫过程描述的，因此状态持续时间服从指数分布，并且至少有一部分尖锐波与下状态转换一致，其他的尖锐波在时间上是随机分布的。如果向上状态的平均持续时间比向下状态短得多，则皮层活动的尖锐波触发PETH的形状与在δ振荡期间观察到的形状类似。如果下行状态比上行状态短，则PETH类似于在无增量/慢速周期中观察到的PETH。因此，尽管在这两种情况下都观察到了激波事件发生时射击的突然增加（在模型中，因为假设激波和向下/向上跃迁重合），但这两种动力状态下PETH形状的差异似乎反映了向上和向下状态的不同相对持续时间，正如在深度或浅层睡眠阶段所预期的那样，可能是因为胆碱能调节K泄漏+电导率(Compte等人，2003年).
皮层放电和海马锐波中的上状态和下状态转换之间相互作用的定性图片，以及平均PETH功能的明显逐渐趋势如何显示在可以通过对具有可变持续时间的离散状态中的波动进行平均来解释。在这些数值模拟中，大脑皮层的状态转换是随机发生的，根据两状态马尔可夫过程，其参数表示每个状态的平均寿命，并且假设大脑皮层的放电率在给定状态内是恒定的。(A类)在这种情况下，向上状态的平均寿命（3秒）比向下状态的平均持续时间（20秒）短得多。如果SPW中至少有一部分与从下到上的转换相对应，则SPW触发的皮层放电的PETH看起来就像B类，这与在以增量/缓慢振荡为主的周期内观察到的情况类似，至少在长时间尺度行为方面是如此（SPW后的长期下降，之前大多是平缓的；参见). (C类)在下行状态（3秒）比上行状态（20秒）短得多的情况下，SPW触发的皮层PETH看起来像D类这让人想起在没有增量/缓慢振荡的时期所观察到的情况（导致SPW的长期指数低谷，SPW之后的小调制）。校准棒在A类和C类表示20秒。
目前，没有明确证据表明这些现象之间存在因果关系，尽管新皮质脑电图中的调制已被证明先于尖锐波事件50-100毫秒(Sirota等人，2003年). 与缓慢波动相关的新皮质输入的细微变化可能会影响海马体触发SPW的概率。更具体地说，皮层输入的减少可能导致CA3细胞超极化和低峰率，并导致钙的去激活++通道(Buzsaki等人，1992年)导致海马神经元的高兴奋性。然后，海马输入的一些波动可能会触发尖波事件（例如，由新皮质向上状态的转变）。另一方面，已经观察到(刘易斯和奥唐纳2000)刺激海马体或腹侧被盖区可以触发上状态。因此，描述海马/新皮质相互作用的合适框架可能是一个闭环，因果关系实际上是双向的。在低潮状态下，大脑皮层可能在调节海马体兴奋性增加中发挥作用，这可能会导致尖锐波，这可以解释为什么低潮状态时尖锐波频率增加。与CA3网络中的锐波相关联的突发放电可能会汇聚在存储的记忆状态上，使新皮质可以使用存储的信息(Shen和McNaughton 1996年). 两种新皮质，尤其是在低落状态结束时(Compte等人，2003年)海马体处于极度兴奋状态，容易在连贯的、自我维持的激活中爆炸。因此，他们可以很容易地跟踪来自其他结构的输入：在尖锐波期间，海马的驱动力可能会增加从低级状态向高级状态过渡的概率。相反，如上所述，新皮质向下/向上转换可能提供触发输入，导致尖锐波。来自其他大脑结构的共同输入可能会影响海马体和新皮质中这些相关事件的产生。
本研究中强调的一组网络关系可能与记忆巩固过程有关：尖锐波，反映海马活动的存储模式(Kudrimoti等人，1999年)，可以协调检索存储在新皮质中的相应活动配置，这些活动配置由海马线索索引（有关综述，请参阅McNaughton等人，2003年). 新皮质的输入可能反过来影响海马体当时检索到的记忆内容。
材料和方法
电极阵列和手术程序
根据NIH指南和批准的IACUC方案对动物进行治疗。用戊巴比妥钠（40 mg/kg）麻醉大鼠，并打开方形开颅术以容纳8 mm方形、12×12导向套管阵列(霍夫曼和麦克诺顿2002). 硬脑膜完好无损，阵列由一层生物相容性硅橡胶（道康宁）从硬脑膜表面分离出来。坐标为前角AP+2.6 mm（前侧），AP-5.2 mm（后侧），DL-2.4 mm（左侧），DL+5.4 mm（右侧）(). 套管包含75μm不锈钢电极，电极逐渐变细，形成细尖端（FHC）。电极的未绝缘后部与套管电接触，套管又连接到电路板上，该电路板提供套管和缓冲前置放大器（Neuralynx）之间的连接。植入物用珠宝商的螺钉和牙胶固定在颅骨上。手术后，通过一个0.006英寸的金属丝推杆将电极穿过绝缘层和硬脑膜推到大脑表面，该推杆连接到一个插入插管顶端的数字微操作器。每隔几次录音，一部分电极就会被移到新的位置，在新皮质中寻找新的单位，而一个定制的程序会跟踪电极的深度。将几个电极推进到CA1金字塔层以进行LFP记录。
电生理记录程序
对于单单元录音，来自缓冲前置放大器的信号被差分放大，即白质中安静位置的电极，带通在600 Hz和6 kHz之间过滤。当信号超过阈值时，以25 kHz（持续1.3毫秒）的频率采集尖峰波形并记录在硬盘上（猎豹记录系统；Neuralynx，Inc.）。LFP在1 Hz至475 Hz之间过滤，并在1.6 kHz下连续记录。使用基于波形振幅和波形主成分的半自动聚类算法（BBClust，P.Lipa，unpubl.）对采集的波形进行离线分类，然后使用定制软件（MClust，a.D.Redish，unpulb.）手动逐一细化。
录制会话协议
对于大鼠1和2，在每个记录会话期间，允许大鼠休息和/或睡眠25/40分钟的两个会话，同时记录电生理数据。在这些训练之间，老鼠在一条环形轨道上来回奔跑寻找食物。这两个奖励部位被一道屏障隔开，因此大鼠不得不在赛道上交替方向。沿着轨道，放置了许多多模态的感官线索：气味、不同质地的地板覆盖物、老鼠经过时触碰胡须的棒子，以及播放音乐的耳机。本研究仅使用休息时段的数据。在电生理记录期间，允许大鼠3休息和/或睡眠25/40分钟，并且不执行任何行为任务。
最新状态检测
在这项分析中，只考虑了28个疗程，记录了40个或更多的细胞。尖峰列车以1秒的间隔进行装箱。对于每个间隔，计算活动细胞的数量（即在间隔中激发至少一个峰值的细胞）。如果该数字超过阈值，则检测到升级状态。阈值被计算为分布的第95个百分位，由随机和独立洗牌的尖峰序列计算得出。因此，阈值代表了具有相似放电率的棘波序列中总活动的预期波动量，但在该值中，细胞间的连贯性被破坏。
锐波检测
在纹波振荡频域（100-300 Hz）中过滤CA1金字塔层LFP。SPW事件通过阈值算法检测。合并彼此距离小于100毫秒的超阈值事件，并丢弃小于50毫秒的事件。对于新皮质活动PETH计算，SPW时间戳被计算为SPW事件中纹波振荡最高峰值的时间。
皮层活动的光谱分析
每个疗程中所有记录的皮层细胞的合并棘波序列通过5毫秒时间窗binning转换为时间序列。通过多纸分析估计了所得时间序列的功率谱(Mitra和Pesaran 1999;珀西瓦尔和瓦尔登2002)在宽度为～10秒的滑动时间窗口中。0.8-4 Hz的总功率作为时间的函数被用作增量/慢速范围内振荡活动的指标。该指数超过手动定义的阈值区域的周期被视为增量/慢振荡周期。
致谢
我们感谢K.Bohne、K.Poneta、L.Gronenberg、J.Lammers、S.Cowen、M.Tatsuno和K.Hoffman对运行实验的帮助；K.Stengel（Neuralynx，Inc.）提供技术援助；以及A.Fuglevand、K.Gothard和K.Hoffman对手稿提出建议。这项工作得到了美国国立卫生研究院、MH46823和MH01565的支持。F.P.B.的部分资金来自HFSP LT150/99B。G.R.S.的部分资金来自NIH NIGMS 5 T32 GM08400。
笔记
文章和出版物位于http://www.learnmem.org/cgi/doi/10.1101/lm.73504。
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