核心提示：Toll样受体（TLR）是已知的模式识别受体，可识别病原体和损伤相关的分子模式分子，从而参与天然免疫系统的激活。TLR信号在肝脏疾病中起着重要作用，而针对不同肝细胞的炎症或免疫病理是基于复杂的免疫反应。在此，我们回顾了TLR信号转导、TLR及其相关配体在肝脏的表达以及TLR在肝脏疾病病理生理学中的作用的最新数据。
简介
肝脏是主要的过滤器官，起着第一道防线的作用，持续暴露于大量肠道源性抗原负荷中通过门静脉，而正常情况下会出现炎症症状，这是由于高度特异的免疫特性导致免疫耐受[1-7].
病原体相关分子模式（PAMP）是对所有类别的微生物至关重要的特定特征分子[8-11]. 先天免疫系统识别PAMP通过模式识别受体[7-9,12,13]以及相应的下游信号级联，以正确识别宿主并防止免疫系统过度激活[7-9,14].
Toll样受体（TLR）是一个PRR家族，通过识别PAMP和损伤相关分子模式分子（DAMP）诱导先天免疫系统[15-18]. 虽然PAMP的识别能够迅速有效地防止病原体入侵[5,11,12]TLR也有助于激活适应性免疫反应、上皮再生、致癌和调节无菌炎症[5,19,20].
与它们广泛的异体细胞表达一致[7,18,21,22]，TLRs最近被认为是肝脏免疫系统的主要成分，在肝脏生理学和病理生理学中也发挥着至关重要的作用[11,15,23]. 尽管经常接触肠源性PAMP，但由于存在TLR信号调节也起作用的“肝脏耐受性”，健康肝脏没有炎症风险[5,15,23-25]. TLR激活的严格调控发生在受体本身、信号级联和TLR的明显分区等多个层面[24,26,27]. 急性和慢性肝病与肠道微生物群在破坏受损细胞的耐受性和无菌绝缘相关产物中触发TLR信号密切相关[28].
配体介导的TLR刺激激活下游适配器分子，包括髓系分化初级反应蛋白88（MyD88）、髓系toll/白细胞介素-1受体（TIR）-域相关适配器诱导干扰素-β（TRIF）和TRIF-相关适配器分子（TRAM）。这触发了信号级联，这些信号级联集中于核因子κB（NF-κB）、干扰素（IFN）反应因子（IRF）和有丝分裂原活化蛋白（MAP）激酶[23,29-32]. 因此，包括IL-6、IL-12、IL-23和肿瘤坏死因子α（TNF-α）在内的某些促炎症因子的转录被诱导[23,29-32].
TLR介导的炎症信号通路与各种肝病有关，从肝炎、肝纤维化和肝硬化到酒精性和非酒精性肝病、缺血/再灌注损伤、肝再生和肝细胞癌[4,5,7,8,15,18,23,33].
在此，我们回顾了TLR信号传导、TLR及其相关配体的肝脏表达以及TLR在肝脏疾病病理生理学中的作用的现有文献。
TLR系列、分销、配饰
TLR是一组进化上保守的I型跨膜蛋白，负责先天免疫和炎症反应[34-38]. 它们包括一个具有受体特异性富含亮氨酸重复序列基序的细胞外结构域和一个与IL-1受体类似的高度保守的细胞溶质结构域，称为TIR[13,29,36,37].
在哺乳动物中存在的13种TLR中，只有1-10种TLR存在于人类中[9,26,39-41]. 多种广泛表达的TLR的存在能够识别不同的病原体，从而启动先天免疫系统的适当免疫反应[30,42,43]. PAMP包括微生物分子结构，如革兰氏阴性相关脂多糖（LPS）；革兰氏阳性菌相关脂磷壁酸和肽聚糖（PGN）；分枝杆菌中的脂多糖、阿拉伯脂蛋白聚糖、脂肽和脂甘露聚糖；酵母酵母多糖；病毒和细菌的DNA[34,44].
DAMP包括细胞外基质和质膜成分、核蛋白和细胞溶质蛋白以及受损细胞器的元素[9,34,45,46].
每个TLR都能够识别特定的分子模式[29]. TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6结合细菌膜相关分子，如LPS、脂蛋白和PGN，而TLR3、TLR7、TLR8和TLR9检测病毒和细菌或内源性核酸，包括ssRNA、dsRNA和非甲基化磷酸胞嘧啶鸟嘌呤（CpG）DNA[29]. TLR4和TLR2可以识别来自细菌、真菌、寄生虫、病毒和DAMP的抗原[47,48]. TLR10是人类中唯一没有明确配体、功能或定位的家族成员[9,13].
由于TLR能够检测广泛的非微生物宿主衍生刺激物，并在各种细胞类型中广泛表达，因此被认为参与了几种非感染性炎症和免疫疾病的发展、进展和解决[37,49].
TLR信号通路
健康肝脏中TLR的mRNA水平较低，TLR信号通路未激活[5,50,51]. 然而，在病理条件下TLR对内源性配体的耐受性崩溃的情况下，TLR相关的免疫反应诱导TLR配体复合物激活的促炎/抗炎细胞因子和干扰素的表达[7,9,27,52].
TLR配体刺激后宿主细胞的差异反应与TLR选择性地使用四种主要衔接分子有关，包括MyD88、TIR结构域相关衔接蛋白（TIRAP或MyD88类似衔接蛋白）、TIR区域相关衔接蛋白诱导干扰素-b（TRIF）和TRAM[7,9,27,30,52].
配体诱导受体二聚化后的信号转导途径涉及一个或多个含有TIR的衔接分子，如IL-1受体相关激酶（IRAK）-1、IRAK-4、TNF受体相关因子（TRAF）-6和TANK结合激酶（TBK）-1、MAP激酶和IκB激酶（IKK）。这导致核转录因子κB（NF-κB）、干扰素（IFN）调节因子3（IRF-3）和激活蛋白（AP）-1的激活[37,53].
在与配体结合后，除TLR3外的所有超家族受体都使用MyD88启动信号传导，在TLR4、TLR1/2和TLR2/6诱导的反应中，MyD88也可能与其他适配器（如TIRAP）一起作用。TLRs 5、7、8和9的激活也会导致NF-κb和AP-1的产生，而不需要TIRAP刺激MyD88。TLRs 7和9通过IRAK-1、4和TRAF-6作用，磷酸化IRF-7并导致1型干扰素mRNA表达。TLR3-mediated signaling仅使用TRIF适配器分子，TLR4也会与另一个名为TRAM的适配器一起招募该分子[9,12,23,32,39,54]（图).
Toll样受体信号通路。TLR：类Toll受体；LPS：脂多糖；NF-κB：核因子；干扰素：干扰素；LBP：LPS结合蛋白；TIRF：含Toll/Ileukin-1受体域的适配器诱导干扰素-β；MyD88：髓系分化初级反应蛋白88；TRAM:TRIF相关衔接分子；TIRAP：含TIR结构域的衔接蛋白；IRAK：IL-1受体相关激酶；TRAF：肿瘤坏死因子受体相关因子；TBK1：TANK结合激酶-1；IKK：IκB激酶；AP：激活蛋白；JNK：c-Jun N末端激酶。
因此，虽然细胞内信号相似，但TLR激活的最终结果因PAMP的性质、伴随激活的TLR和PRR、细胞因子水平和细胞刺激的不同而不同[13,27,55-57]. 此外，慢性激活的信号通路可能会诱导致癌因子的转录，这进一步增加了这些受体的细胞内信号的复杂性[13,27,58].
肝细胞中TLR的表达及信号转导
在持续暴露于肠道微生物群的情况下，严格调节TLR信号通路在肝脏中至关重要，否则可能会导致促炎细胞因子和干扰素的不当产生，从而导致一些自身免疫性和慢性炎症疾病[9].
肝细胞分为实质细胞和非实质细胞。肝细胞占实质细胞的60%-80%，而剩余的非实质细胞包括枯否细胞（KCs）、窦状内皮细胞（SECs）、肝星状细胞（HSCs）、树突状细胞（DC）、胆道上皮细胞（BECs）和肝内淋巴细胞[1,9,33].
除了具有高度特异性TLR分布的肝细胞的独特功能外[1,33]，肝脏由许多具有免疫能力的细胞组成，这些细胞可能对TLR信号作出反应，表明与肝细胞相关的炎症或免疫病理的免疫反应的复杂性[10].
肝脏中TLR1、TLR2、TLR4、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10以及MD-2和MyD88等信号分子的mRNA水平低于其他器官中的水平[50,51,59]. 这种差异表明肝脏中肠道菌群对TLR配体的高度耐受性[11]虽然TLR介导的病理学中没有特定的肝细胞群，但TLR结扎的作用因细胞而异[10]（表).
表1
| TLR子家族 | 成员 | 肝脏中细胞群的表达（蛋白质水平） | 位置 | 配体（来源） | 信号 | 最终产品效果 |
| TLR2亚家族 | TLR1/2级 | NK细胞，DC（h） | 质膜 | 细菌脂蛋白三酰化脂肽 | TIRAP-MyD88-NF-κB/AP-1/IRF5途径 | 不包括1型干扰素的促炎和抗炎细胞因子；凋亡级联通过招募FADD导致caspase-8激活 |
| TLR2/6级 | 肝细胞、枯否细胞、NK细胞、B细胞、活化T细胞、DC（m）、胆道上皮细胞 | | 革兰氏阳性菌真菌酵母菌支原体脂肽的二酰化脂肽LPS | TIRAP-MyD88-NF-κB/AP-1途径 |
| TLR10级 | 未知 | | ND（无损检测） | |
| TLR3亚家族 | TLR3型 | 肝细胞、LSEC、Kupffer细胞、NK细胞、NKT细胞、活化T细胞、cDC（m）、胆道上皮细胞 | 内吞体 | 双链RNA（病毒） | PI3K/TRIF-IRF3通路TRAM-TRIF-NF-κB通路PI3K/TRIF-RIP1-NF-κB途径 | 生产1型干扰素；凋亡级联通过招募FADD导致caspase 8激活；DC成熟 |
| TLR4亚家族 | TLR4级1 | 肝细胞、LSEC、Kupffer细胞、NK细胞、B细胞、活化T细胞、DC（m）、胆道上皮细胞、HSC | 质膜 | 革兰阴性菌脂多糖；融合蛋白（呼吸道合胞病毒）、包膜蛋白（小鼠乳腺癌病毒）；HMGB1、透明质酸、HSP60、游离脂肪酸（内源性配体）；HSP72（应激和损伤时的细胞）表面活性蛋白A；纤维蛋白原；纤维连接蛋白超结构域A | TIRAP-MyD88-NF-κB/AP-1途径TRAM-TRIF-NF-激酶B/IRF3途径 | 不包括1型干扰素的促炎和抗炎细胞因子；凋亡级联通过招募FADD导致caspase 8激活；DC成熟；适配器分子凋亡相关speck-like蛋白激活caspase-12 |
| TLR5亚家族 | TLR5级 | 胆道上皮细胞 | 质膜 | 鞭毛蛋白（细菌） | MyD88-NF-κB/IRF5途径 | 除1型干扰素外的促炎和抗炎细胞因子 |
| TLR9亚家族 | TLR7/8型 | NK细胞、B细胞、DC（h）、DC（m） | 内吞体 | 单链RNA（病毒）、双链、短干扰RNA（siRNA） | MyD88与胞内酸化（成熟）-IRF7途径；MyD88-NF-κB途径 | pDC中高水平的1型干扰素生产；促炎细胞因子的产生 |
| TLR9级 | LSEC、Kupffer细胞、NK细胞、mDC和巨噬细胞中的B | | 含咪唑喹啉CpG的病毒或细菌DNA内源性宿主DNA |
肝实质细胞
肝细胞占肝细胞的60%，是PRR产生的主要场所[5,33]. 它们表达所有TLR的mRNA，对多个PAMP反应，而对TLR2和TLR4配体反应相当弱[5,9,33]. 虽然促炎介质不会上调肝细胞TLR4的表达，但肝细胞在炎症条件下对TLR2配体的反应性增加，导致LPS、TNF-α、细菌脂蛋白和IL-1β以NF-κB依赖的方式上调TLR2的表达[5,11,33,60,61].
库普弗细胞
KC约占非实质细胞的20%，通过协调炎症反应在宿主防御中发挥重要作用通过功能特性，包括吞噬作用、抗原处理和呈递，以及分泌促炎介质，如细胞因子、前列腺素、一氧化氮和活性氧中间产物[5,9,11,33,62].
KCs表达TLRs 2、3、4和9，与其他免疫细胞相比，在其环境中具有更高的激活阈值[5,9,33,63].
KC在生理环境中对“LPS耐受性”的反应较低，但一旦激活，它们会产生多种促炎（IL-6、IL-12、IL-18和TNFα）和抗炎（IL-10）介质[33,64-66]. 此外，KCs产生IFN-β，上调MHC-II/共刺激分子的表达，促进T细胞增殖和IFN-γ的产生；当用TLR3/TLR4配体刺激时；分别为TLR1/TLR8配体和TLR1/2/4/6配体[22,33].
肝星状细胞
HSC构成<1%的非实质细胞，在肝损伤后经历活化过程，成为产生细胞外基质的主要肝细胞类型，导致肝纤维化的发生[67-70].
HSC表达TLRs 4和9，而TLR2的表达是由HSC中TLR4刺激诱导的[68-70]. 活化的HSC表达TLR4和CD14，并在激活IKK/NF-κB和c-Jun N末端激酶（JNK）以及分泌促炎细胞因子如转化生长因子（TGF）-β、IL-6、IL-8和几种趋化因子如MCP-1、MIP-2、细胞间粘附分子1、，血管细胞粘附分子1和E-选择素[9,33,70]. TLR4增强TGF-β信号传导，星状细胞活化被证明促进肝纤维化[71]. 在HSC或KCs TLR4突变的嵌合C3H/HeJ小鼠中，LPS对肝纤维化的改善表明KCs和HSC在肝脏炎症和纤维化中起着重要作用[9,72]. LPS可以下调静止HSC中的TGF-β假受体BAMBI，从而诱导TGF-[71]. 此外，TLR9信号被激活通过凋亡肝细胞的DNA被证明调节肝纤维化通过通过增加胶原蛋白生成和抑制HSC迁移对HSC分化的影响[73]. 因此，LPS和其他TLR配体被认为可以促进肝脏的纤维化反应通过它们对HSC的直接影响[9,11,33].
胆道上皮细胞
BEC约占肝脏非实质细胞总数的5%，通常与几种肠道微生物接触[74,75]. BEC主要表达TLRs 2、3、4和5，这些TLRs通过IFN-γ刺激上调[74,75]. TLR2和TLR4激活导致人肝内BEC IRAK-M表达增加并提供负反馈[76].
在正常情况下，IRAK-M表达增加对防止TLR信号级联的意外诱导至关重要，而在炎症情况下，BEC-相关TLR的上调导致IFN-c和TNF-α暴露，参与胆道致病反应[9,75].
窦状内皮细胞
SECs占非实质细胞的50%，在肝脏灌注和营养供应中发挥作用[66,77-79]. 它们表达TLR3、4和9，并显示NF-κB活化和CD54表达增加，同时LPS刺激后触发白细胞粘附的能力有限[66,77-79]. 尽管这些作用表明SEC具有清除作用，因此可能作为抗原提呈细胞发挥作用，但TLR信号在SEC炎症过程中的确切作用尚不明确[9,11,33,66,77-79].
从WT小鼠分离的SEC对TLR1、2、6和9配体有反应通过产生TNF-α；通过产生TNF-α、IL-6和IFN-β与TLR3配体结合；和TLR4配体通过TNF-α和IL-6的产生[22,33]. 在TLR8配体结合后，SECs导致TNF-α的产生，同时上调主要组织相容性复合体（MHC）-II和共刺激分子。根据混合淋巴细胞反应评估，TLR1、2或6配体刺激SECs与激活异基因T细胞有关[22,33]. SEC免疫反应也受到LPS耐受性的调节，LPS耐受似乎是基于前列腺素的表达，而不是TLR4表面表达水平的调节[78]. 虽然在一些研究中，SEC被认为参与了LPS在肝脏的摄取，但一些研究尚未证实其作用[33,80,81].
肝树突状细胞
由<1%的非实质细胞组成的肝树突状细胞在炎症期间被征募到肝窦，然后可能迁移到门脉周围和中央周围区域[5,33,82,83]. 浆细胞样DC（pDCs）、髓细胞样DC、淋巴DC、混合淋巴+髓细胞样DCs和自然杀伤DC属于DC亚群，而淋巴和髓细胞型DC被视为常规DC[33,82,83].
在TLR1、7和9表达的人类中，每个DC亚群显示出不同的TLR表达模式通过pDC，而其他DC亚群表达除TLR9以外的所有TLR[20,33,84]. 细胞因子TNF-α、IL-6和IL-12 TLR7由肝脏pDC在TLR7和TLR9激活时产生，而TNF-[50,85].
TLR在肝脏疾病病理生理中的作用
越来越多的证据表明，TLRs对几种肝脏疾病的发病机制和进展有显著贡献，即.、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、酒精性肝病（ALD）、病毒性肝炎、自身免疫性肝病和肝炎症-纤维化-癌（IFC）序列，包括肝纤维化和/或肝硬化和肝癌[9,11,13,15,23,33].
LPS/TLR4和TLR2信号被认为是与病毒性慢性肝炎相关的人类肝脏IFC序列的主要参与者[86]而最近的研究也表明TLR3参与了几种肝脏疾病的病理生理学[11,15,23,87]（图).
慢性肝病中脂多糖/toll样受体4信号增强。诱导抗病毒反应、炎症、脂肪变性、纤维化和肝癌通过LPS/TLR4信号与肝纤维化介导的门脉高压一起，进一步增加细菌过度生长和肠道通透性，形成正反馈过程。TLR4：类Toll受体4；LPS：脂多糖。
NAFLD与脂肪性肝炎
NAFLD和脂肪性肝炎的特征是病理谱从脂肪肝（肝脂肪变性）到肝硬化伴非酒精性脂肪性肝炎（NASH），通常与肥胖和胰岛素抵抗相关[13,72,88-90].
在实验模型和NAFLD患者中均观察到血清PAMP水平升高[9,18,91-96]. NAFLD中微生物种群向“肥胖”表型的转变被称为“代谢性内毒素血症”，其中高脂肪饮食与LPS易位水平升高有关[27,90,97].
虽然TLR2、TLR4和TLR9参与了NASH和NAFLD的发展，但LPS-TLR4被认为是NAFLD进展的主要途径[98-100]. 细菌过度生长的作用也与NASH的发生有关，强调了细菌过度生长、肠道通透性和肝脏损伤之间的相互作用[90,101,102].
虽然脂肪组织巨噬细胞在NAFLD发展中的作用尚不清楚，但已知KC在NAFLD的发展中起着关键作用，并伴随着肝脏炎症和相关并发症[18,98].
当NAFLD发生炎症时，NF-κB和转录因子AP1被激活，刺激TNF-α和IL-10的产生，特别是KCs[23,103]. 动物模型研究表明TLRs 2、4和9参与NAFLD发病或进展的可能性[9,18,91,104]. KC中的LPS/TLR4和TLR9信号分别通过诱导活性氧物种（ROS）依赖性激活X-box结合蛋白-1和IL-1b而与NAFLD的发生和发展相关，而肝脂肪变性的诱导与KC中TLR2信号无关[18,104-106]（图).
虽然游离脂肪酸和变性宿主DNA被认为是激活TLR2、TLR4和TLR9信号的潜在候选者，但没有明确的证据证实它们在NAFLD中激活TLR的能力[18]. TLR4信号被认为在NAFLD的发病机制中起主要作用通过KCs刺激和ROS和TNF-α生成增加[13].
ALD公司
ALD的疾病谱包括脂肪变性和脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化以及肝细胞癌（HCC）的潜在发展[90,107].
尽管酒精和肝毒性之间有着密切的联系，但确切的发病机制尚未阐明[90]. 肠道微生物群的参与通过ALD的发展过程中出现了“渗漏”肠道[18]而酒精也被认为通过破坏紧密连接来增加肠道通透性[108,109]. 血浆LPS水平和肝内毒素水平升高，导致KCs、HSC、LSEC和肝细胞TLR4信号增加，因此促炎细胞因子的释放与炎症和肝损伤有关[9,107,108,110].
最近的研究表明TLR4信号的重要作用，因此KC和HSC在ALD内脏源性内毒素相关作用的发展中起着关键作用[18]. 长期饮酒还与TLR1、TLR2、TLR4和TLR6-TLR9的表达增加有关，这进一步增强了对LPS反应时促炎性TNF-α的分泌[111].
在LPS后介导的TLR4依赖性刺激下，KCs产生促炎细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8，趋化因子）和促纤维化因子（TGF-β），继而肝脏炎症和星状细胞活化诱导肝纤维化[9,15,112,113]. ALD中依赖TLR4的下游信号级联被证明继续进行通过MyD88依赖性途径，可能通过适配器分子TRIF[114]. 然而，在一个实验性慢性酒精模型中，不仅TLR4的表达增加，而且其他TLRs如TLR1、2、6、7、8和9的表达也增加[115].
尽管KC激活通过TLR4信号传导是酒精性肝损伤发病机制中的一个关键事件[18]最近的数据也强调了HSC中TLR4信号的激活，表明它们在酒精诱导的肝细胞损伤、脂肪变性、炎症和纤维化中的作用[18,116]. 在HSC中，激活的TLR4信号下调TGF-β假受体BMP和激活素膜结合抑制剂（BAMBI），导致TGF-α信号增强，而BAMBI下调依赖于MyD88而非TRIF[18,110]. 与包括KC在内的骨髓源性细胞相关的TLR4-TRIF-IRF3依赖性途径被认为在酒精性脂肪性肝炎的发展中比TLR4-MyD88依赖性途径更重要[18,110,114].
通过上调TLR4和MD-2并诱导Th1型免疫反应，TLR9对细菌DNA的识别也与LPS诱导的肝损伤有关[117]表明TLR9信号可能参与ALD的发病机制[18].
肝纤维化和肝硬化
任何类型的慢性肝损伤，包括病毒性肝炎、酒精、自身免疫性疾病和代谢性疾病，均可因持续肝损伤而发生肝纤维化和肝硬化[9,67].
长期或反复的肝损伤导致肝细胞、HSC和KCs与TLR表达的不适应相互作用，最终导致肝细胞异常的细胞外基质蛋白沉积[35,67,118].
LPS-TLR4的激活被认为是肝纤维化形成的必要条件，而TLR4在KCs和HSC上表达，KCs和hsC是肝纤维化的关键介质[27,75,80,81].
KCs表达最高水平的TLR4，并作为LPS的主要靶点，导致释放多种促炎症和促纤维化介质[5,27,71,114,119]. 然而，鉴于HSC的肌成纤维细胞表型和产生胶原（纤维化组织的主要成分）的能力，HSC在纤维化和肝硬化的发病机制中至关重要[9,120].
HSC激活通过LPS-TLR4刺激KCs分泌的促炎细胞因子和生长因子，或直接分泌通过LPS-TLR4依赖性HSC刺激[9,71]. HSC中LPS/TLR4信号通路对肝纤维化的发生和作用至关重要通过通过KCs衍生的促纤维化细胞因子TGF-β刺激趋化因子的产生，招募KCs，同时实现HSC的无限制激活[11,13,103,121]（图).
HSC中TLR4的激活被认为是胶原蛋白生成的主要步骤，也是纤维化和肝硬化的主要介质[9,11,67,70,71].
KCs通过分泌促炎和促纤维化细胞因子诱导纤维化，而HSC是纤维化肝脏细胞外基质产生的主要来源[11,67].
TLR9信号相关代谢途径在肝纤维化的发生中也很重要体内通过上调促纤维生成基因，如I型前胶原和组织抑制剂金属蛋白酶-1，激活IL-1生成等途径，从而激活HSC[16,69,103,104].
此外，TLR3介导的NK细胞依赖性HSC凋亡的缺乏与酒精诱导的肝纤维化的进展有关[122,123]. TLR2上调可促进NASH的肝脏炎症和纤维化[106]四氯化碳诱导肝纤维化过程中HSC的激活和炎症反应通过MAPK和NF-jB信号通路[124]而TLR5也被证明直接参与了纤维化的进展通过NF-κB和MAPK信号通路的激活[52].
乙型肝炎
乙型肝炎病毒（HBV）是一种引起急性肝炎的DNA病毒，在80%-90%的成人中具有自限性，在10%-20%的病例中具有慢性性[5,125]. 乙型肝炎与肝硬化、肝失代偿和肝癌的发病风险增加有关，但预后显示人际差异取决于病毒敏感性和抗病毒免疫反应的诱导[126,127].
TLR3、TLR7和TLR9以及TLR4和TLR5的激活与阻断病毒复制有关，表明TLRs在HBV感染中的作用通过干扰素依赖性抑制HBV[76,128,129]. 此外，HBV导致TLR下调，同时限制受体活性，增加持续感染的可能性[27].
体外HBV对HepG2细胞TLR表达的研究表明，配体结合后TLRs 2、3、4、5、6、7和9 mRNA的表达增加，诱导IFN反应，HBV DNA复制和RNA转录被阻断，而TLRs 1、8和10的表达没有或非常有限[9,130]. 此外，用TLR适配器分子转染HBV阳性细胞系与TLR活性升高以及HBV DNA和mRNA水平的降低有关[131]而向HBV转基因小鼠注射TLR3、TLR4、TLR5、TLR7和TLR9配体后，HBV复制被完全消除[129].
HBV感染的外周血单核细胞中TLR1、TLR2、TLR4和TLR6表达下调，同时对TLR2和TLR4配体的细胞因子反应降低[132]. 在HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者中，肝细胞和肝KCs上的TLR2下调，而在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者中，TLR2和细胞因子表达上调[133]. 因此，HBeAg诱导TLR2下调通过前核蛋白被指控加速HBeAg阳性患者的疾病进展[9,133].
虽然HBV能够下调TLR，从而避免抗病毒途径，但长期感染和HBeAg丢失可能会上调TLR信号通路，如TLR2，这些信号通路并不主要参与抗HBV反应，同时引发肝脏炎症和疾病进展[11].
体外对HBV-Met细胞的分析表明，TLR处理的KCs和SECs对HBV复制具有调节作用[134]. TLR3-和TLR4-刺激的KCs和TLR3-激活的SECs被证明影响HBV复制通过MyD88依赖性途径[66]. 在TLR3配体激活的情况下，HBV抑制作用由IFN-β介导，而在TLR4激活的KCs情况下，则由性质不明的细胞因子介导[66].
HBV是一种隐形病毒，因此在感染的早期不会诱导IFN反应，而肝脏常驻细胞对其的识别被认为可能会激活先天性免疫反应而无需IFN诱导[107,135]. 值得注意的是，HBV被肝NPC识别，主要由KC识别，导致NF-κB依赖性诱导炎症细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α和IL-1β的释放，以及HBV基因表达和复制所必需的转录因子的表达减少，包括肝细胞核因子（HNF）1α和HNF4α[136].
丙型肝炎
丙型肝炎病毒（HCV）是一种嗜肝病毒，可引起慢性肝炎和相关并发症，如肝硬化、肝衰竭或HCC[137,138].
与乙型肝炎病毒类似，目前的证据表明，丙型肝炎病毒选择性地削弱了控制丙型肝炎病毒复制的TLR信号传导的激活，同时它同时刺激TLR通路，产生慢性炎症状态，导致持续的肝损伤[11,27,139,140].
HCV诱导的TLR信号的抑制导致其与病毒传播、炎症和最终进展为纤维化和肝硬化相关的慢性反应[9,11].
非实质性肝细胞通过在TLR3和TLR4刺激下产生IFN-β来调节HCV复制[141]. HCV蛋白对TLR7和TLR9的抑制作用也可能阻止病毒清除[27]. 此外，HCV核心蛋白和NS3激活TLR2、TLR1和TLR6，可能还有TLR4，会促进肝脏炎症和损伤[142-145].
在HCV的存在下，TLR7表达显著降低，IRF-7通路的TLR7非依赖性激活被证实在体外和体内[146].
HCV的NS3/4A丝氨酸蛋白酶、HCV NS3蛋白和HCV NS5A作用通过三种信号通路，包括TLR3-TRIF-TBK1-IRF-3、TLRMyD88和RIG-I/MDA5-IPS-1通路，使HCV能够逃避先天免疫信号[33]. 此外，LPS、HCV核心蛋白和IFN-γ被认为可以增强炎性单核细胞/巨噬细胞的激活通过MyD88 IRAK复合物的形成，增加NF-κB的活化和TNF-α的产生，导致TLR耐受性的丧失[147].
基于这些发现，在慢性HCV感染期间，宿主和病毒衍生因子都被认为可能作用于巨噬细胞以诱导持续炎症[53,107].
肝癌
与肝脏TLR配体暴露相关的非受控固有免疫相关的疾病（纤维化、乙型和丙型肝炎感染、ALD和NASH）也是HCC的病因之一。因此，TLR可能在炎症相关肝癌的发展中发挥作用，并参与HCC的进展[18,107]. 因此，在大约10%的肝硬化患者中，TLR激活调节的慢性肝脏炎症和纤维化促进了HCC的形成[9,54].
TLRs，尤其是TLR4，被认为在肝脏慢性炎症和肝癌的相关性中起着重要作用[13]. TLR4和MyD88缺陷小鼠肝肿瘤的显著消退表明TLR信号对肝癌发生的显著贡献[23,148].
HCC已被指示提升通过肠道微生物群和TLR4与促炎细胞因子（TNF-α，IL-6）的产生增加、肝丝裂原表雄激素的表达和细胞凋亡的预防有关，而HCC的发生减少通过肠道消毒、无菌状态或TLR4灭活[18,149,150].
KC的激活通过TLR被认为参与了肿瘤的发生过程[18]通过诱导促炎细胞因子和肝有丝分裂原促进肝癌的发展[150,151]而TLR4在非骨髓来源的常驻肝细胞上的表达被认为是促进HCC的必要条件[149].
TLR4显著促进肝脏炎症和纤维化，而TLR4和TLR衔接蛋白Myd-88上调COX-2和NF-κB等炎症因子在肝癌发生中也很重要[148,152-155]. TLR3的表达可能与肝癌有关通过促凋亡活性，同时激活TLR9通过HBV的CpG DNA与肝细胞的恶性转化有关[27,156,157].
虽然TLR2与HMGB1和HSPA1A等配体结合与肿瘤增强有关，但TLR2活化的效果可能因肝癌发生的不同阶段而不同，抗癌潜力可减缓早期肝癌的发生和发展，而在后期促进炎症和纤维化进展的致癌潜能[158].
NF-κB和JNK通路的激活以及IKKα和IKKβ的高表达水平被认为在TLR诱导的肝损伤和HCC进展相关细胞因子的产生中至关重要[107].
最近，在肝细胞特异性TAK1缺失（TAK1DHEP）小鼠中发现了自发HCC的形成，同时出现了对HCC形成的抵抗通过删除MyD88、TLR4或TLR9信号[159].
酒精和丙型肝炎病毒相互作用导致肝脏疾病和恶性肿瘤的进展，而TLR4、TLR4下游基因Nanog和活化的LPS-TLR4也被认为有助于这种协同作用通过对非骨髓来源的常驻肝细胞触发增殖和抗凋亡信号，从而导致HCC进展[9,149,150,160].
缺血/再灌注损伤与肝移植排斥反应
部分肝切除和肝移植中的缺血再灌注（I/R）损伤与肝组织TLR的各种内源性配体释放有关，从而激活诱导中性粒细胞和T淋巴细胞组织炎症和损伤的复杂信号通路[53,161,162].
在肝脏I/R中研究最多的TLR中，TLR4被证明通过在检测到内源性配体时动员免疫系统参与某些急性无菌损伤模型，包括肝脏I/R，而关于TLR2和TLR9的数据有限[163,164].
DAMP对TLR4的MyD88依赖性激活被认为是I/R损伤中观察到的炎症过程的核心[165-167]而已知HSP、硫酸乙酰肝素、纤维连接蛋白、纤维蛋白原、透明质酸和HMGB1是肝脏I/R损伤中TLR4激活的内源性配体[5,163].
HMGB1的释放激活KC上的细胞表面TLR4，并导致随后释放细胞毒性介质（TNF-α、IL-6和趋化因子IP-10），同时不适当地激活促凋亡蛋白激酶JNK和应激反应NF-κB，所有这些都是细胞损伤的介体[5,163,168,169]. TLR4的细胞表达进一步上调通过新合成的介质，如TNF-α，导致形成促炎细胞因子生成的恶性循环[61,163,170].
I/R损伤中下游TLR4信号通路似乎独立于MyD88信号通路，而依赖TRIF的干扰素反应激活和IRF1表达被认为是通过释放危险信号HMGB1介导肝细胞I/R损伤的关键[164,171,172]. 因此，TLR4、IRF1和HMGB1被认为是I/R损伤的三种重要且相互作用的介质[164].
尽管不一致，但现有数据表明，除了TLR4缺乏外，供体器官中TLR2表达下调也抑制I/R损伤[27,165,173]. 因此，考虑到I/R中肝损伤的改善通过某些分子如双环醇或N-乙酰半胱氨酸对TLR2和TLR4激活的非选择性抑制，TLR在I/R损伤中的作用已被强调[27,174,175].
TLR9对病原衍生和内源性宿主DNA都具有亲和力，被认为通过引起中性粒细胞活化、肝脏坏死和炎症细胞因子释放，在非病原体诱导的肝脏I/R损伤中发挥关键作用[163,176,177].
尽管在I/R损伤中，TLR信号依赖性的先天免疫系统早期激活一直被报道，但还需要进一步的研究来充分探讨其他TLR和TLR信号通路在I/R伤害中的作用[163,164].
肝部分切除术后肝再生
认识肝再生机制不仅对治疗急性肝衰竭和移植后肝功能障碍很重要，而且对NASH或NAFLD患者肝再生障碍和晚期肝纤维化也很重要[178]. 纤维肝再生能力的相关因素包括细胞外基质过度沉积、持续炎症、SECs和HSC的转化、门脉血流量减少和JNK活性增加[178,179].
TLR/MyD88介导的通路与部分肝切除术后肝再生的开始有关通过NF-κB的激活、TNF-α和IL-6的释放以及肝细胞中细胞复制的即刻早期基因的表达，而负责启动过程的不同TLR配体尚未阐明[33,178]. 对于PH后的肝再生，没有报道TLR2、TLR4或TLR9对MyD88介导的通路的贡献，也没有报道TLR2或TLR4对促炎细胞因子的产生或基因复制的影响[33,180,181].
事实上，考虑到再生过程的抑制通过PH后注射LPS产生过多的TLR信号，TLR信号的大小被认为对完整的肝再生至关重要[178,182].
TLR3信号，利用一种独特的衔接蛋白TRIF，被认为可以减弱肝再生的启动通过肝细胞中TLR3依赖性NF-κB激活，TLR3通过STAT1诱导IFN-γ，继而诱导IRF-1和p21通路[178,183,184].
此外，虽然IL-1和IL-18的非TLR MyD88依赖性通路在移植排斥反应中起作用，但在半胱氨酸蛋白酶1缺陷小鼠PH后存在正常肝再生的研究结果表明，IL-1β和IL-18在肝再生中的参与并不显著[178].
肝脏自身免疫性疾病
尽管针对自身抗原的抗体形成是自身免疫性肝病发展的关键，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）[185]最近，肠道微生物群对这些疾病传播的影响已被指出[90].
鉴于肝脏被认为是一个经典的免疫特权位点，TLR信号可能是克服这种免疫特权和导致肝脏自身免疫性疾病的重要启动子[11,13,186].
先前的研究表明，肠道衍生产品对肝脏内T细胞功能具有调节作用[90]基于TLR4信号与小鼠肝脏中CD8+T细胞的捕获之间的联系[187]以及TLR9对肝NKT细胞归巢和刺激的贡献通过KC和IL-12依赖性过程[188]. LPS/TLR4信号通路在PBC和PSC发病机制中的作用已被证实[13]. PBC患者的单核细胞对选择性TLR（TLR2、TLR4、TLR3、TLR5和TLR9）的激活表现出更高的敏感性，而随后释放的促炎细胞因子与自我耐受和自身免疫进展的发展有关[189]（图).
LPS在PBC患者的胆道上皮细胞中大量积聚，而64%的PBC血清中证实了针对脂类A（LPS的免疫原性和毒性成分）的IgM抗体阳性[190,191]. PBC患者的BECs、门周肝细胞和血单核细胞中TLR4的表达显著升高[192,193]而LPS/TLR4信号传导与促炎细胞因子释放增加有关，如IL-1b、IL-6、IL-8和TNF-α[189]. 在PBC患者中存在TLR3配体激活的单核细胞时，TLR4配体刺激的NK细胞被认为与BEC损伤有关[194]. 尽管患者和对照组肝脏分离的BEC中TLR水平相似通过TLR3激动剂poly I:C和与肝滤过性单核细胞共培养导致患者肝脏中趋化因子水平升高[195]. 此外，与自身免疫性肝炎和丙型肝炎患者相比，PBC患者的门脉和肝实质中TLR3和IFN-α/β水平较高[196]. 此外，刺激PBC患者外周血单核细胞的TLR9配体（CpG）可激活产生IgM的B细胞，并增加这些细胞上TLR9的表达[197,198]. 这些发现强调了先天免疫不仅在PBC发病和进展中的作用，而且在调节适应性免疫反应中的作用[9].
TLR在PSC中的作用尚未得到广泛研究[11]. PSC的BECs中显示LPS异常积聚[190]. 用PSC患者的抗BEC抗体刺激分离的BEC，可导致TLR4的表达增加，并在LPS的存在下产生较高水平的炎性细胞因子[199].
因此，通过对具有关键作用的选择性促炎细胞因子的刺激作用，提示BEC中LPS积累增加和TLR4表达增加可导致PBC和PSC的自我耐受能力下降和胆管损伤的发生[13]. 考虑到大多数PSC患者存在炎症性肠病的症状，以及肠道因素导致反应发生的可能性，而之前没有免疫细胞功能障碍，未来需要结合PSC和PBC对肠道微生物群的作用进行研究，以更好地了解这些复杂疾病的机制和治疗[90].
