药物的疗效和安全性纳布-紫杉醇联合吉西他滨治疗进展期胰腺癌转移患者：来自3期临床试验（MPACT）的亚分析

摘要

背景

全球胰腺癌死亡率和发病率几乎相等[1]. 在美国和欧洲，胰腺癌是癌症相关死亡率的第四大原因，所有疾病阶段的患者的5年生存率为7%至8%[2–4]. 手术切除是胰腺癌唯一的治疗方法；然而，只有15%至20%的患者在诊断时需要手术[5]. 即使实现了R0切除术，许多患者也会在2年内复发，很可能在大约15%至20%的手术候选患者中已经确定了远处微转移[6,7]. 根据监测、流行病学和最终结果计划，52%的胰腺癌患者被诊断为转移性疾病，这预示着五年生存率为2.6%[4]。

在转移期，治疗的目标是减轻症状和延长生存期[7]. 自近20年前第三阶段试验以来[8]这导致了吉西他滨（Gem）的批准，在转移性胰腺癌患者中，许多Gem联合方案的3期临床试验与Gem单药治疗相比，未能证明具有临床和统计意义的生存益处[9–16]. 最近，FOLFIRINOX（亚叶酸+5-氟尿嘧啶[5-FU]+伊立替康+奥沙利铂）和纳布-紫杉醇(纳布-P） +Gem，与单独Gem相比，存活时间显著延长[17–19]. MPACT第3阶段试验（ClinicalTrials.gov{“类型”：“临床试验”，“属性”：{“文本”：“NCT00844649”，“term_id”：“ncT0084464”}}编号00844649)证明了纳布-P+Gem与Gem单独比较所有试验终点，包括主要终点，总生存率（OS；中位数，8.7 vs 6.6个月；危险比[HR]，0.72；P（P） < 0.001）在转移性胰腺癌患者中，Karnofsky表现状态≥70[18,19]. 在MPACT试验中，通过剂量减少和延迟有效地控制了≥3级的不良事件（AE）。

尽管第3阶段PRODIGE和MPACT试验的结果令人鼓舞[17,19]，并非所有转移性胰腺癌患者都建议使用该方案。回顾性分析发现，75%的转移性胰腺癌患者不符合PRODIGE试验纳入标准，表现状态、年龄和胆红素水平升高是不合格的主要原因[20]. MPACT试验的入选标准[18]允许用于纳布-P+Gem适用于更广泛的患者，包括老年患者或表现较差的患者。因为纳布-P+Gem现已成为美国转移性胰腺癌患者最常用的一线化疗方案[21]，重要的是要更好地了解如何使用此方案实现最佳效益。根据方案，对MPACT患者进行治疗，直到出现进展性疾病（PD）或不可接受的毒性。目前的探索性分析调查了通过放射成像评估的帕金森病治疗前患者的特征和结果。

方法

结果

功效

总体生存率

在治疗至PD队列中，接受治疗的患者的总体生存期明显更长纳布-P+Gem与单独服用Gem的患者相比（中位数，9.8个月vs 7.5个月；HR，0.69；P（P） < 0.001；图1). 随机化24个月后，Kaplan-Meier估计OS发生率为8%纳布-在治疗至帕金森病队列中，P+Gem与单独使用Gem的4%相比。治疗至帕金森病队列中的OS数据基于419例事件（92%），包括206例和213例纳布-P+Gem（92%）和Gem-alone（91%）武器。

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图1

接受疾病进展治疗的患者的总生存率。吉西他滨；HR、危害比；纳布-P、，纳布-紫杉醇

接受AEs治疗的患者的总体生存期在数字上有所延长，但无显著性差异纳布-P+Gem与单独接受Gem的患者相比（中位数为7.7个月vs 6.0个月；HR为0.87；P（P）=0.466; 表2[基于136个事件；87%]）。随机分组后24个月的OS发生率Kaplan-Meier估计为14%纳布-在治疗至不良事件队列中，P+Gem与单独使用Gem的11%相比。

表2

接受疾病进展治疗的患者的疗效、无疾病进展时的不良事件以及意向治疗人群

疗效变量	接受PD治疗的患者		接受不良事件治疗的患者		ITT人群[18,19]
	纳布-P+宝石 (n个= 224)	宝石 (n个= 233)	纳布-P+宝石 (n个= 98）	宝石 (n个= 58)	纳布-P+宝石 (n个= 431)	宝石 (n个= 430)
总生存期，中位数，月	9.8	7.5	7.7	6	8.7	6.6
危害比（95%CI）	0.69 (0.56–0.84)		0.87 (0.60–1.27)		0.72 (0.62–0.83)
P（P）价值	<0.001		0.466		<0.001
无进展生存期，中位数，月	6	3.8	5.5	5	5.5	3.7
危害比（95%CI）	0.62 (0.50–0.79)		0.63 (0.40–1.01)		0.69 (0.58–0.82)
P（P）价值	<0.001		0.053		<0.001
总体响应率，%	27	9	19	10	23	7
完整的响应	<1	0	0	0	<1	0
部分响应	26	9	19	10	23	7
稳定疾病	33	35	30	34	27	28
响应率（95%CI）	3.12 (1.95–5.00)		1.87 (0.79–4.42)		3.19 (2.18–4.66)
P（P）价值	<0.001		0.137		<0.001
疾病控制率一	57	40	43b条	42c（c）	48	33
疾病控制率（95%CI）	1.42 (1.17–1.72)		1.03 (0.71–1.49)		1.46 (1.23–1.72)
P（P）价值	<0.001		0.896		<0.001

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不良事件不良事件，宝石吉西他滨，国际电话电报公司意向治疗，nab-P-nab-紫杉醇，局部放电进行性疾病

^一疾病控制率包括16周以上完全或部分缓解或病情稳定的患者

^b条基于99名可评估患者

^c（c）基于59名可评估患者

无进展生存

在接受PD治疗的患者中，使用纳布-P+Gem与仅接受Gem的患者相比（中位数，6.0个月vs 3.8个月；HR，0.62；P（P） < 0.001；图2). 在接受不良事件治疗的患者中，接受不良事件处理的患者的PFS在数字上更长纳布-P+Gem与单独服用Gem的患者相比，尽管这种差异没有达到统计学意义（中位数，5.5个月vs 5.0个月；HR，0.63；P（P）=0.053).

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图2

疾病进展患者的无进展生存率。吉西他滨；HR、危害比；纳布-P、，纳布-紫杉醇

总体响应率

在治疗到帕金森病队列中，接受过纳布-P+Gem组与单独使用Gem组相比（27%对9%；有效率比[RRR]，3.12；P（P） < 0.001；表2). 一名患者（<1%）纳布-P+Gem组和0例Gem-alone组患者均获得完全缓解（CR）。该队列中接受治疗的患者的疾病控制率（DCR；CR+部分缓解+≥16周的稳定疾病）也显著较高纳布-P+Gem与单独Gem相比（57%对40%；RRR，1.42；P（P） < 0.001).

在接受治疗至不良事件队列的患者中，接受独立评估的ORR数值较高纳布-P+宝石vs宝石单独（19%vs 10%；RRR，1.87；P（P）=0.137; 表2). 在这一队列中，两个治疗组的患者均未达到CR。DCR与该队列中接受纳布-P+Gem与单独使用Gem相比（43%对42%）。

讨论

该子分析提供了证据表明纳布-P+Gem联合治疗是一种积极的一线治疗方案，对转移性胰腺癌患者具有显著的临床疗效，因为大多数患者在PD前接受治疗，这与ITT患者相比，生存期更长。PD之前的治疗具有更好的疗效（根据OS和疾病控制评估），这可能是因为与ITT人群相比，这些患者接受的治疗持续时间更长，治疗暴露量更大[18]. 此外，一半以上接受PD治疗的患者接受了后续治疗，这表明纳布-P+Gem也是一个可行的一线方案，可据此制定治疗计划。相反，约20%的受试者在没有PD的情况下因AE而停止治疗，这限制了他们的治疗暴露和潜在疗效。

一项详细的检查显示，两种治疗方案在停药原因、治疗暴露和疗效之间的关系存在有趣的差异。在接受治疗的患者中纳布-P+Gem，与ITT人群相比，PD前接受治疗的患者在OS、PFS和ORR方面的疗效更高。相反，尽管在帕金森病之前接受治疗的患者与ITT患者相比，Gem-alone组的存活率有所提高，但这两个队列之间的PFS和ORR差异不大。在帕金森病之前接受治疗的患者与接受治疗的总体人群之间的治疗持续时间差异在数字上更长纳布-P+Gem与单独使用Gem相比（1.4个月vs 0.8个月）。PD队列中的累积Gem剂量分别比接受治疗的总体人群高14%和11%纳布-分别为P+Gem和Gem-alone手臂；然而，累积纳布-帕金森病组的P剂量比联合组的整体治疗组高22%（表三). 这些数据提出了一个有趣但充满猜测的问题：纳布-P vs Gem具有更大的相对治疗益处。

与化疗相关的不良事件通常通过剂量调整进行管理。对MPACT试验中接受剂量减少或延迟的患者进行的事后分析表明，与未进行剂量调整的患者相比，OS明显更长[22]. 因此，缓解与以下因素相关的不良事件纳布-P+Gem通过剂量调整不会损害治疗效果。本分析表明，与ITT人群相比，在PD之前接受治疗的患者的剂量减少和延迟更多，这表明有效的治疗管理可能使他们能够继续接受治疗并从中受益。

联合用药组因AE而停药的最常见原因是周围神经病变、疲劳和血小板减少。在接受PD或AEs治疗的患者和接受总体治疗的人群中，3级周围神经病变的发生率相对相似，2级周围神经疾病的发生率也相似。通过暂停治疗或减少治疗剂量来完成周围神经病变的管理。有趣的是，在MPACT试验中，发生3级周围神经病变的患者与未发生周围神经病变患者相比，OS明显更长[23]. 此外，剂量调整经常用于发生3级周围神经病变的患者（≥1剂量延迟[80%]和/或减少[41%]）。这种治疗周围神经病变的方法延长了治疗时间，最终增加了治疗暴露，这可能会影响生存结果。总之，这些结果强调了通过剂量调整进行AE管理的重要性。

该亚分析显示纳布-P+Gem，不仅在接受PD和AEs治疗的患者中，≥3级周围神经病变的发生率相似（分别为19%和21%），而且≥3级中性粒细胞减少症（39%和40%）和血小板减少症（13%和14%）的发生率也相似。因此，在因帕金森病而停药的患者中，≥3级不良事件的发生率不低于因不良事件而停药患者，这可能进一步强调了管理毒性以最大限度延长治疗时间的重要性。

ORR对治疗效果的分析是对抗肿瘤活性的直接测量，与OS不同，后者可能会被后续治疗所混淆，ORR的改善可直接归因于正在进行的治疗[24]. 无进展生存期包括疾病进展或死亡的时间[24]并且代表了胰腺癌姑息治疗的一个重要方面。ORR和PFS分析表明，在没有PD的情况下接受AEs治疗的患者仍能获得治疗益处，这表明在需要停药之前对AEs进行管理可能会延长治疗时间，并可能增加生存率。接受AEs治疗的患者的OS较短，可能是因为该队列中患者的治疗持续时间较短，并且很少使用后续治疗。这些患者中是否有任何人可以在协议要求之外恢复治疗，目前还没有答案。在协议要求中，严格的规则适用于AE管理和停止治疗。

对于在治疗期间可能出现治疗缓解型AE的患者，基线特征没有提供信息。与其他队列相比，接受AE治疗的患者中有Whipple手术的患者较少，这表明这些患者在诊断时处于更晚期的疾病阶段。在接受AE治疗的患者中纳布-P+Gem组的患者年龄较大，而Gem组患者的转移负担较治疗组和ITT组患者大。然而，在基线检查时，这些患者的表现状态与ITT人群相似。在这一点上，这些失衡是否影响了生存结果是推测性的。未来的生物标记物分析可能会提供关于哪些患者可能从治疗中受益，哪些患者可能会出现不可接受的不良反应的信息。

从历史上看，一线以外的治疗一直是一部分转移性胰腺癌患者的选择[25,26]. 一些随机的第二阶段临床试验探索了转移性胰腺癌患者二线化疗的应用[27–30]. 参与这些试验的患者都曾接受过Gem或基于Gem的治疗，疗效结果一般。当前的分析虽然不是专门设计来检验这一假设，但表明，在治疗到帕金森病队列中，接受后续治疗的患者与未接受治疗的患者相比，无论治疗组如何，OS的数值都更长。最长的操作系统是由一线用户实现的纳布-P+Gem，然后进行后续治疗。一个假设的解释可能是一线治疗纳布-P+Gem减少了肿瘤负担，从而减少了癌症相关症状，并最终允许更多地使用二线疗法。考虑到一线治疗结束时患者特征（如表现状态）可能存在差异，必须谨慎解释这些类型的比较。然而，50%以上接受PD治疗的患者能够接受后续治疗，这支持了纳布-P+Gem作为转移性胰腺癌的一线治疗药物。

结论

本文的结果强调纳布-P+Gem可以优化以获得最大的治疗效益。正如之前对MPACT试验的子分析所揭示的那样，有效的AE管理（即通过治疗延迟或减少剂量）允许更长的治疗时间，这反过来又增加了治疗暴露[22,23]. 因此，医生应密切关注并在可能的情况下及时处理不良事件，以便对帕金森病进行治疗。该MPACT亚分析显示，大多数接受帕金森病治疗的患者能够在处理不良事件的同时获得足够的治疗暴露，从而改善疾病控制并延长生存期。

致谢

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