背景大脑：恐惧条件作用、消退和精神病理学的含义

摘要

一天早上，我射杀了一头穿着睡衣的大象。我不知道他是怎么穿上我的睡衣的。格劳乔·马克思，动物饼干1930年

语境具有心理功能，对于从世界中抽象出情境信息意义至关重要。上下文形成并定义了对感官痕迹的感知、对过去事件的记忆、思想内容、单词的含义和有目的行为的目标。上下文通常在没有意识的情况下进行编码¹但什么是上下文？在这里，我们对背景有一个非常广泛的看法(方框1)并将其定义为心理过程运行的内部（认知和荷尔蒙）和外部（环境和社会）背景²它为显著线索和记忆痕迹指定偶然事件、空间位置、必要条件和特殊情况。语境包括对时间的感知，从而形成对一段经历的记忆（用于回忆、识别和熟悉），并形成对类似经历的未来期望（用于预期、远见和计划）。因此，上下文能够灵活地表示和检索信息，并在解决歧义方面发挥着核心作用，所有这些都是自适应行为所必需的。重要的是，语境可以与离散线索区分开来，例如巴甫洛夫条件刺激（CS）和无条件刺激（US）^三我们在这里采用的这种非常广泛的背景观点可能会被批评为过于笼统，尤其是那些在控制良好的动物实验环境中进行研究的研究人员。然而，语境的概念在人类和临床文献中被广泛用于指代一般的认知、语义或“情感”背景。由于本综述的目的是强调不同物种背景处理背后的共同大脑回路，因此我们选择了更广泛的背景定义，尽管区别较小。

鉴于语境在情感和认知中的重要作用，一个重大的科学挑战是理解大脑如何处理语境信息。事实上，不能恰当地将信息语境化可能会导致心理障碍，其特征是感知不准确或反应不当，从而导致特定的心理病理学。在过去的二十年里，对动物的大量研究探索了上下文是如何在大脑中编码的。最近的研究探索了语境调节模糊线索诱导的记忆提取的神经机制。这项对动物的研究为人类的研究奠定了基础，人类已开始探索健康受试者和精神疾病患者上下文处理的神经解剖学。本综述的目的是综合这项工作，并提出大脑中上下文处理的集成电路模型。我们将重点关注在情绪学习和记忆任务中调节环境背景处理的神经回路，尤其是恐惧条件反射。

语境与联想学习

近年来，对大脑中上下文表征编码的神经机制的研究激增。这项工作主要来自对动物和人类联想学习的研究^4,5例如，在巴甫洛夫恐惧条件反射中，可以安排环境背景（条件反射室）来发出脚震（US）的信号，从而导致对环境的条件反射，例如大鼠的冻结行为。

为了进行上下文学习，动物必须首先形成上下文的表示。上下文由许多刺激元素组成，这些刺激元素组合成配置（也称为“上下文”）表示(方框1). 虽然上下文表示包括它们所包含的元素，但它们可以与这些元素区分开来(图1). 这些类型的语境表征是作为一种“格式塔”偶然习得的（仅仅是接触语境），并且获得得非常快。在它们被编码后，上下文表示本身可以与其他事件相关联，例如发生令人厌恶的脚震。因此，在一个典型的语境恐惧调节过程中，动物首先对语境的表征进行编码（当动物在脚震前探索语境时），然后将该表征与美国联系起来。这两个学习过程分别称为语境编码和语境调节(图2). 上下文编码对于上下文调节是必要的。事实上，放置在房间里后立即受到惊吓的动物不会表现出上下文条件反射⁶，这意味着它们必须对上下文表示进行编码，才能进行条件反射。

在单独的窗口中打开

图1

刺激因素、背景和记忆

上下文是复杂的多模态表示，通过将组成元素绑定到统一表示中而形成。该图说明了办公室环境中的典型刺激因素，以及这些因素及其环境如何为办公室中的厌恶体验（例如被解雇）创造机会。一,b条|办公室空间的完整表示可能不仅包括办公室中的独特物品，例如时钟、文件柜和桌子（部分一)还有那些物品所在的独特空间（办公室）以及这些物品在上下文中的组合表示，例如文件柜的位置、桌子旁边墙上的时钟等等（部分b条).c（c）|在编码后，上下文表示本身可以与事件关联，例如在办公室被解雇。天|在这种情况下，办公室的记忆可能会因其与不满的老板的联系以及失去工作的环境而引发压力和焦虑——实际上，与失去工作相关的厌恶记忆可能会推广到任何类似办公室的环境。

在单独的窗口中打开

图2

啮齿动物的上下文编码、调节和检索任务

获取和表达上下文信息涉及到许多学习和记忆过程。仅仅将动物暴露在一个新的环境中就会产生对该环境的记忆，这一过程称为环境编码（顶部面板）。如果该上下文随后与厌恶刺激相结合，例如电击（由闪电符号表示），则会在上下文和电击之间产生关联；这个过程被称为上下文条件反射（中间面板）。情境条件作用发生在有信号的电击中，其中条件刺激（CS）与电击（无条件刺激（US））成对出现，或者与无信号电击出现，其中US没有CS。上下文还可以获得调节属性，在这些属性中设置CS和US配对的时机。例如，在基于上下文的有条件歧视任务中，CS在一个上下文中与US配对，而不是在另一个上下文。上下文随后用于检索CS在其发生的每个上下文中的含义，这个过程称为上下文检索（底部面板）。

除了与美国直接相关外，语境还可以表示其他刺激与美国之间的关系。例如，在语境辨别任务中，CS（如灯）在一种语境中会被脚震（美国）所跟随，但在另一种语境下则不会。在这种情况下，CS获得了两个相互竞争的“含义”：一个预测即将到来的美国，另一个预测美国不会出现。当动物被呈现出模棱两可的CS时，上下文检索过程会确定哪种CS–US关系有效，从而使动物能够区分这两种关系。与语境条件作用一样，动物必须形成不同语境的表征，才能区分它们。然而，与情境调节程序不同的是，指导绩效的不是情境和冲击之间的直接关联，而是情境和控制行为的事件之间的关系。一旦编码，上下文记忆和CS–US记忆都会进行整合，尽管时间进程不同⁷。在本次讨论中，我们将使用“编码”的广义定义，该定义还包括导致长期记忆的巩固过程。

用于编码上下文的大脑系统

用于上下文检索的大脑系统

在不同的情况下，遇到特定的刺激可能需要截然不同的反应，而语境处理的一个重要功能是引发最恰当的反应⁴(图3). 例如，在大学足球赛上，船上响亮的号角声会被解读为主队的呐喊声，但在港口发出的同样的声音会警告人们让路给另一艘船。在实验室中，可以操纵上下文来为响应选择提供关键信息，在这些情况下，上下文检索过程可以指导性能。注意，这里的“上下文检索”是指根据检索线索的上下文理解线索（如CS）含义的记忆过程（这也取决于检索上下文本身的记忆）。当上下文检索CS的含义时，它们通常被称为场景设置器^8,58例如，在基于上下文的条件辨别任务中，一个上下文可能会在听觉CS后面跟着食物时发出信号，而另一个上下文则可能会在没有时发出信号。在这个例子中，上下文设置了同一CS何时（何地）生产食物的时机。场合设置者本身不会引发条件性行为；相反，它们充当调节剂，告知另一刺激何时会产生特定结果。虽然场景设置主要是在动物身上进行研究，但它对人类具有相关性，因为它影响着在许多环境中如何评估刺激，包括不同的地点、社会环境、激素和动机状态。

在单独的窗口中打开

图3

人脑中与线索和上下文处理有关的脑电路

大脑有独立的并行系统来处理线索（粉红色）和处理上下文（绿色），上下文处理系统对于理解特定上下文中线索的含义至关重要。例如，一条毒蛇在野外遇到时（可能表示“危险”）的含义与在动物园的玻璃后面看到时（可能意味着“有趣”）不同。线索处理系统包括丘脑、杏仁核、感觉皮层（初级视觉皮层（V1）和听觉皮层）、后岛叶（pINS）和关联区域（顶叶（PL）和颞叶（TL）），而上下文处理系统包括腹内侧前额叶皮层（vmPFC）、海马、，前岛叶（aINS）和颏下前扣带回皮质（sgACC）。这些系统之间存在广泛的交互作用，因为上下文影响线索的处理和线索的连接，并且上下文可能通过这些网络之间的连接来表示。

使用大鼠的消退和恐惧更新程序，可以很容易地检查恐惧行为的上下文控制（以及通过代理，上下文检索）⁴(图4). 在巴甫洛夫恐惧条件反射之后，CS将在任何地方唤起高度恐惧，无论是在条件反射发生的语境中，还是在另一个新的语境中甚至在家庭环境中；也就是说，它是上下文相关的。随后，由于CS不再预测令人厌恶的结果，CS自身的重复呈现（即没有美国）会导致恐惧感的丧失。这种被称为灭绝的学习过程具有明显的临床相关性，因为它被认为是治疗干预的核心过程，如焦虑症患者的暴露疗法。重要的是，灭绝训练只会在灭绝发生的地方减少对CS的恐惧，也就是说，灭绝与环境有关。当它出现在灭绝语境之外时，对先前熄灭的CS的恐惧将再次出现，无论这是在一个新的语境中还是在最初的条件作用语境中。这种被称为更新的现象表明，在灭绝训练中呈现CS并不会消除产生习得恐惧反应的CS–US记忆，而是会产生一种新的抑制性CS–no-US记忆，与原始CS–US内存竞争。

在单独的窗口中打开

图4

啮齿动物恐惧的上下文相关消退

灭绝是一种学习形式，其中条件刺激（CS）在条件反射后单独出现。这种CS-单独陈述会降低学习反应的幅度和频率，而这种对CS反应的丧失是特定于情境的。因此，对CS的条件反应减弱仅在消亡发生的环境中表达，但在任何其他环境中反应将恢复（或“更新”）。图中显示了研究啮齿动物灭绝与环境相关关系的典型程序。在这个过程中，大鼠首先在一个背景下（蓝色）适应听觉CS。随后，在另一个环境中（紫色或绿色环境）对该CS进行灭绝训练，然后在与发生灭绝的环境相同或不同的环境中对大鼠进行测试。在本例中，紫色上下文与一半动物的灭绝上下文相同，但另一半动物的上下文不同。

在消亡程序中，上下文充当了一个事件设置器，有利于在消亡上下文中检索“安全的”CS–no-US记忆，以及在任何其他上下文中检索‘可怕的’CS–US记忆。有趣的是，CS–US记忆在消亡后也变得更加依赖于情境，因为消亡后，对CS的恐惧在条件作用情境中最高，在其他情境中更低⁵⁹恐惧消退的情境依赖性具有特殊的临床相关性，因为心理治疗中的一个主要挑战是减少恐惧，这种恐惧超越了治疗环境^60,61因此，以下内容与理解与上下文记忆检索有关的大脑系统以及恐惧消退缺陷可能导致的精神病理学形式有关，例如创伤后应激障碍（PTSD）。

动物研究：灭绝的环境依赖性

对灭绝的神经基础的研究揭示了一种神经回路，它涉及杏仁核水平上恐惧表达的上下文控制^27,62,63杏仁核中央核和杏仁核基底外侧复合体（BLA）对条件恐惧的获得和表达至关重要^27–30然而，灭绝学习似乎也涉及杏仁核的可塑性^63–65提出了一个有趣的问题，即如何在电路中保留对CS的恐惧表达，从而在特定条件下有效抑制对相同CS的响应。最近的研究表明，一些杏仁核神经元在灭绝背景外的恐惧更新过程中优先对CSs作出反应，而其他神经元则在灭绝背景下的恐惧抑制过程中对CSs做出反应⁶⁶这表明杏仁核中可能存在类似的恐惧和安全代码，但如何检索这些不同的代码以对CS产生适当的行为反应？

在啮齿类动物中，BLA中的神经元在恐惧条件反射后对CS的反应中表现出强烈的尖峰放电增加，而这些反应在灭绝后通常会减弱^67–70此外，一些BLA神经元编码灭绝；也就是说，在灭绝训练后，它们会根据CS在灭绝环境中的表现增加射击次数^66,71,72有趣的是，杏仁核中的CS-合法活性表现出上下文依赖性，在灭绝上下文之外的CS呈现会导致“神经元更新”，即CS-合法的棘波放电对熄灭的CS的回复^66,71(图5).

在单独的窗口中打开

图5

大鼠杏仁核神经元活动的上下文依赖性

对熄灭的条件刺激（CS）的恐惧反应的恢复与大鼠杏仁核中CS反应的神经元放电有关。一|这些痕迹是从植入外侧杏仁核的单个多单元记录线记录的高通滤波信号；扫描长度为3s，包括500 ms的前色调和后色调周期以及2 s色调CS（阴影区域）。CS出现在灭绝背景（相同）或另一背景（不同）中。神经元对CS的反应在灭绝环境中减少，但在不同环境中增加。b条|直方图显示了两种情况下神经元对熄灭CS的平均反应。经过许可，从以下位置修改了图^参考75©（2007）冷泉港实验室出版社。

灭绝后恐惧的上下文相关表达（即CS的含义不明确时）似乎涉及杏仁核中编码的CS–US和CS–no-US关联的“门控”。哪些大脑区域可能调节这种门控？大量研究表明，海马体在调节消亡记忆的上下文依赖性方面起着重要作用。例如，动物研究表明，海马体的药物失活可以减少在灭绝环境之外遇到熄灭的CS时恐惧的更新^73–76。恐惧更新的障碍并非由于未能理解恐惧信号本身⁷³也不是因为无法区分测试上下文和灭绝上下文^77,78事实上，在这种情况下，海马失活似乎特别损害了支持恐惧更新所必需的CS上下文关联的恢复。海马损伤后的上下文记忆提取缺陷不仅在恐惧消退后出现，而且在许多其他任务中也出现，这些任务涉及在特定上下文中提取线索的意义，例如场景设置^79–82与恐惧的行为更新类似，杏仁核CS-合法活动的神经元更新依赖于海马体⁷⁵计算模型支持海马在杏仁核内形成上下文相关神经元反应中的作用^83,84。

这些数据表明，海马体与杏仁核的相互作用参与了恐惧记忆消失后的上下文检索。至少有两种可能发生这种相互作用的解剖学途径(图6). 首先，海马体向杏仁核的直接投射终止于神经元，这些神经元在绝灭环境外的更新过程中被激活^66,85其次，海马体也有可能通过向内侧前额叶皮层（mPFC）的密集投射间接影响杏仁核神经元，而内侧前额叶皮层又投射到杏仁核中的兴奋性和抑制性神经元。这种投射与焦虑有关^86–88和恐惧表情⁸⁹对大鼠的研究表明，mPFC的边缘下区域投射到抑制性夹层神经元，限制上游BLA神经元活动诱导的中央杏仁核兴奋^90,91此外，mPFC的边缘前区支配BLA，因此可能在恐惧表达中起作用⁹²因此，海马对mPFC活性的调节可能会调节杏仁核输出，从而影响对熄灭CS的恐惧表达⁹³与这种可能性相一致的是，在恐惧更新和抑制期间，前缘和后缘皮层的神经元分别表现出FOS表达的交互模式⁹⁴腹侧海马向BLA和mPFC的投射对恐惧更新至关重要^85,95这表明杏仁核内直接和间接信息流的汇聚支持了恐惧记忆的上下文检索。

在单独的窗口中打开

图6

恐惧记忆的上下文相关调节神经电路

恐惧记忆的情境依赖性涉及一个神经回路，包括海马体、内侧前额叶皮层（具体地说，边缘下皮层（IL）和边缘前皮层（PL））和杏仁核（具体地讲，基底外侧杏仁核（BLA）、中央杏仁核（CEA）和夹层（ITC）细胞）。海马体直接投射到BLA，这一投射可能对更新恐惧表达以应对熄灭的条件刺激至关重要。海马体和杏仁核之间通过内侧前额叶皮层的间接投射也可能介导对熄灭的条件刺激的恐惧表达。特别是，BLA的PL投射与恐惧更新有关，而ITC细胞的IL投射反过来抑制CEA输出，参与抑制恐惧表达，以应对熄灭的条件刺激。

总之，这些数据表明，包括海马体、PFC和杏仁核在内的结构网络参与了关联恐惧学习和提取的上下文调节。事实上，人类研究已经证实杏仁核的参与^96–100位于包括颏下ACC、腹内侧PFC（vmPFC）和眶额皮质的区域^47,97,99背侧ACC和吻侧mPFC的^{47,96–99,101}和海马体¹⁰⁰恐惧记忆的消亡。值得注意的是，在人类研究中，杏仁核受累的报道并不一致¹⁰²并且可能只出现在灭绝学习的早期阶段^99,100（但请参见^参考96)海马体的激活在灭绝学习过程中并不常见（参见^参考103查看）。有趣的是，有报道称vmPFC的激活是特定于消退学习的，也就是说，它在恐惧消退过程中参与，而不是恐惧获得过程^47,96,97，将其与灭绝记忆的上下文编码联系起来。

精神病理学中的语境处理

考虑到语境在信息的灵活表达和检索以及在解决刺激物含义的模糊性方面的核心作用，语境处理的缺陷往往导致僵化、僵化和不适当的行为反应。在人类中，这些反过来会导致各种症状，从偏执信念或侵入性思维到强迫行为，这些症状见于多种精神疾病，包括精神分裂症、创伤后应激障碍、抑郁症和药物成瘾。在这些障碍中，创伤后应激障碍（PTSD）可能是最具代表性的情境处理病理学，因为PTSD的核心特征涉及在当前情境之外经历的侵入性思维、记忆和感知（闪回），就好像患者正在重新体验创伤事件一样。恐惧记忆消失的缺陷被假设为PTSD的成因，并被确定为基于恐惧记忆消失行为疗法的治疗靶点^109–111这些赤字可能反映出对灭绝失去了背景控制，导致消除的恐惧在任何情况下都会不适当地重新出现。

然而，很少有研究直接且具体地涉及PTSD病理生理学中受损的上下文处理¹¹²在一项参与者接受恐惧调节-消退方案的研究中，创伤后应激障碍患者对先前消退的CS表现出强烈的条件恐惧反应（皮肤电导增加），表明消退保持能力受损¹¹³与对照受试者相比，这与海马体和vmPFC的激活受损以及消光回忆过程中背部ACC反应过度有关¹¹³在另一个实验中，受试者被展示了一幅室内场景的图像（即，一间有桌子和灯的办公室），其中灯的照明（CS）与厌恶事件（美国）相匹配。在消光过程中，受试者看到了不同的室内场景（即一个图书馆，里面有一个书架和一盏灯），美国没有照着灯照明。在这项任务中，背景信息（房间）提供了美国是否照着灯的信息。与控制相比，PTSD患者在晚期消退训练和消退回忆期间对周围刺激的反应中，vmPFC的活动降低^113,114这表明PTSD患者可能无法使用情境来限制对CS的恐惧反应，因为CS不再产生令人厌恶的结果，也无法学习新的关系来定义以前危险的线索何时是安全的¹¹²这反过来可能导致对创伤相关线索和其他显著刺激的不适应行为反应，包括对类似创伤事件的线索（例如，看似无害的噪音）的不适当恐惧反应（例如，夸大的惊吓）。这些考虑增加了上下文处理缺陷是PTSD病理生理学核心的可能性，尽管这一假设还需要进一步检验。

上下文处理的缺陷也牵涉到对滥用药物的反应^115–119以及增强安非他明的刺激性¹²⁰与许多研究有关药物反应和药物相关线索的研究相比，异常上下文处理在人类药物滥用发展中的作用很少受到关注^121,122然而，在动物模型中有充分的证据表明，环境在动物自我给药的倾向以及调节药物诱导的神经可塑性和药物耐受性的表达中起着至关重要的作用¹¹⁶考虑到环境在决定所消费药物的数量甚至类型方面的重要作用，有理由认为上下文处理中的失调会影响吸毒行为。例如，特定环境耐受性的丧失导致耐受性在任何环境下都可能导致药物使用在以前服用过的任何环境下升级。同样，如果上下文处理发生改变，药物敏感性的表达（通常仅限于吸毒的上下文）也可以被概括。

异常的上下文处理也与精神分裂症有关，因为患有这种疾病的人在所谓的AX-continuous性能测试中有缺陷，其中一个提示（字母A）设置了受试者应该作出反应的时机（例如，通过对另一个提示按一个反应键（字母X））^123,124有趣的是，功能磁共振成像研究表明，背外侧PFC（一个关键的工作记忆区域）参与了这项任务^123,124，但几乎没有证据表明海马参与，这可能并不奇怪，因为在这项任务中，离散的线索而不是上下文会影响行为反应。尽管如此，大量文献表明精神分裂症患者的mPFC和海马异常¹²⁵这表明，语境处理障碍可能是与这种障碍相关的一些症状的原因。此外，在引发适当情绪反应或抑制不适当情绪反应方面的缺陷（如偏执思维中的情况）可能反映出未能根据上下文信息调整思想和行动以应对环境刺激；使用以情境为中心的设计来检查mPFC-海马神经回路，可以获得有关精神分裂症病理生理学的重要新信息。

结论和未来方向

上述研究表明，来自动物和人类研究的聚合证据表明，海马和mPFC在空间上下文信息的处理中起作用。动物研究中使用的实验操作可以对因果关系和涉及的大脑区域的特定作用进行更准确的推断。然而，人类与动物在行为复杂性和不同类型背景的差异，更不用说在描述大鼠和人类皮层区域之间的同源性方面的困难，显然需要对人类背景处理的神经回路进行进一步研究体内。

然而，动物和人类研究的共同发现表明，海马体在空间上下文编码中起着关键的作用，尽管不是唯一的，空间上下文检索中的海马和前额叶皮层区域（主要是额叶皮层的内侧壁，包括人类的内侧前额叶区域和ACC，以及大鼠的边缘下和边缘前皮层）。大鼠和人的海马体、mPFC和杏仁核之间的功能连接模式与海马体在编码上下文记忆中的作用一致，并表明海马体-mPFC-杏仁核回路介导了灭绝后恐惧记忆的上下文检索。

需要更好地了解正常受试者上下文处理中涉及的神经回路，以确定该回路中可能伴随各种精神疾病的异常。事实上，有趣的早期发现提高了我们对创伤后应激障碍的理解，未来研究的新途径应该包括精神分裂症和药物滥用障碍的上下文处理研究。毫无疑问，对调节上下文处理和调节的大脑回路的全面了解将大大丰富未来对环境刺激的灵活适应性反应以及干扰这种灵活性的病理生理过程的理解。

致谢

脚注

工具书类