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免疫疗法癌症杂志。2016; 4: 51.
2016年9月20日在线发布。 数字对象标识：10.1186/s40425-016-0156-7
预防性维修识别码：第528964页
PMID：27660705

免疫治疗与放射治疗相结合的最新临床试验

约瑟芬·康,1 桑德拉·德马利亚,1和西尔维娅·福门蒂通讯作者1,2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

越来越多的证据表明，辐射作为一种免疫刺激物，招募免疫介质，在辐射场内外产生抗肿瘤反应。利用辐射增强抗肿瘤免疫的临床试验数量迅速增加。如果阳性，这些试验的结果将导致放射治疗应用的范式转变。在这篇综述中，我们讨论了放射与各种免疫疗法相结合的试验的基本原理，提供了最新临床试验结果的更新，并强调了目前正在进行的试验。我们还解决了免疫治疗与放射治疗最佳结合的相关问题，包括治疗顺序、放射剂量和临床试验终点评估。

关键词：抗肿瘤免疫、免疫治疗、放射治疗、立体定向全身放射治疗、Abscopal效应、CTLA-4、PD-1、PD-L1、TGFβ

介绍

放射治疗（RT）是癌症治疗的长期支柱，历史上用于治疗离散靶点和提供局部肿瘤控制。越来越多的证据表明，RT也能引发免疫反应，表现为免疫介导的肿瘤退行到靶点以外[1]. RT诱导免疫原性细胞死亡和对抗免疫抑制肿瘤微环境的潜在能力，从而有效地将受照射的肿瘤转化为就地疫苗对局部和全身疾病控制都有意义，并为将新型免疫疗法与RT相结合提供了基本原理。

免疫治疗与RT的结合是一个积极发展的临床研究领域，临床试验的数量和类型迅速扩大。在简要总结了辐射的免疫调节特性之后，本综述将描述一些目前正在与放射治疗结合测试的可用免疫治疗类型。我们将讨论当前试验设计和评估中的挑战，包括选择适当的辐射剂量、分馏、治疗排序和有意义的试验终点。

辐射和免疫介导的肿瘤反应

从历史上看，RT被认为是免疫抑制性的，它基于大范围的旧治疗技术，包括大量骨髓容量和/或循环血容量，导致血细胞计数减少[2,三]. 此外，由于造血细胞的相对放射敏感性，在干细胞移植之前使用全身RT方案以引起淋巴和骨髓清除[4,5].

为了最大限度地减少对正常组织的副作用，常规治疗方案在数周内每天以多个小剂量提供有效控制肿瘤的辐射剂量（40至70 Gy，取决于肿瘤类型）。随着RT设备和计划系统的进步，可以以更高的精度提供高度适形治疗，因此，现在可以在保留邻近正常组织的同时，提供更高的每部分剂量。立体定向放射外科和全身放射治疗（SRS、SBRT）、调强放射治疗（IMRT）和图像引导放射治疗（IGRT）等技术改变了放射治疗的方式，拓宽了放射治疗应用的范围。由于辐射对免疫系统和肿瘤微环境的影响可能取决于所使用的剂量和给药方法，因此当辐射用于刺激抗肿瘤免疫反应并结合免疫治疗时，需要考虑给药技术、剂量和分馏。

传统的放射诱导肿瘤控制模型是传统分次放射治疗方案的基础，它建立在放射生物学的四个公认原则上，即四个“R”：细胞重新分类到每个分数后对辐射敏感的细胞周期阶段；修复正常细胞亚致死性损伤以减少毒性、缺氧肿瘤区域的复氧和重新繁殖[6]. 在这个模型中，辐射的治疗效果主要归因于直接的DNA损伤和自由基形成的间接损伤[7]. 然而，过去十年的临床前研究表明，RT对肿瘤微环境和抗肿瘤免疫反应的影响做出了重要贡献，由此产生了放射生物学的第五个“R”是免疫介导的肿瘤排斥[8].

在最近的几篇综述中，详细介绍了RT引发的多种生物反应，这些反应已在实验模型中显示出来，可以将受照射的肿瘤转化为原位疫苗[9–11]. 在这里，我们只简要强调几个对临床试验设计有更大影响的概念。在体外，RT以剂量依赖的方式诱导免疫原性细胞死亡（ICD）[12]这表明，更大剂量应该具有更大的促免疫作用。然而，体内数据表明，与剂量和分馏的关系更为复杂。RT诱导抗肿瘤T细胞启动的能力受到预先存在的肿瘤微环境以及RT对免疫细胞和肿瘤微环境其他成分的影响[7]. 迄今为止，临床前研究尚未就刺激免疫系统的最佳剂量和方案达成共识，一些研究支持使用单次大剂量（例如30 Gy），其他研究表明，连续几天每天服用2 Gy的标准剂量或6或8 Gy的经典低分馏剂量更有效[13–15]. 重要的是，辐射诱导的T细胞对肿瘤表达的免疫原性外源性抗原（例如卵清蛋白）的反应水平相对较高[16]. 然而，在其他实验中，除非对小鼠进行免疫治疗以克服关键的免疫抑制途径，否则无法检测到来自癌细胞过度表达的自身蛋白的共享肿瘤抗原诱导T细胞反应[10]. 因此，虽然已经证明几种免疫疗法与RT协同作用，诱导抗肿瘤T细胞反应[9]在临床前研究中，尚未充分探讨在RT剂量、RT与免疫治疗的分馏和排序方面，特定组合有效的要求，这给临床研究的优化设计留下了许多悬而未决的问题。

在接下来的段落中，我们将简要介绍可用的免疫疗法，然后重点介绍正在研究其与辐射协同作用的积极临床试验。

免疫治疗：新的治疗机会

免疫肿瘤学的重大进展带来了新的治疗方法，如免疫检查点阻断、过继性T细胞转移、细胞因子治疗、树突状细胞和肽疫苗以及单克隆抗体治疗。其中许多免疫疗法已在临床前研究中与RT联合测试，目前正在临床研究中。

诱导抗肿瘤免疫是一个多步骤的过程，每一步都受到正负信号的调节[17]. 首先，肿瘤抗原必须到达专业抗原呈递细胞（APC），如树突细胞，树突细胞在激活后迁移到引流淋巴结。在那里，DC在处理蛋白酶体中的肽后，将其作为主要组织相容性（MHC）分子的一部分，在导致T细胞激活和增殖的共同刺激信号的背景下呈现给T细胞。一旦被激活，肿瘤特异性T细胞就会分化为效应器，并成为肿瘤的宿主，它们必须克服现有的免疫抑制微环境才能成功地将其排斥。其他T细胞分化为记忆性T细胞，有可能保护宿主免受休眠状态下出现的微转移疾病的侵袭，并防止肿瘤复发[18]. 目前已批准和正在开发的免疫疗法作用于该过程的一个或多个步骤。研究表明，RT有可能增强每一步，包括树突状细胞对肿瘤抗原的摄取及其活化，以及活化的效应T细胞向肿瘤的迁移。因此，RT可以增强和补充许多不同免疫治疗药物的作用[19–21].

下面总结了一些新兴的治疗方法，以及结合RT的组合方法。

免疫检查站封锁

免疫检查点触发下游信号通路，抑制T细胞激活和/或效应器功能，并在刺激和抑制免疫功能之间保持平衡，从而防止自身免疫。针对两个免疫检查点的抗体已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗某些癌症。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）

CTLA-4是一种抑制性受体，在T细胞活化后上调，并传递抑制T细胞活化和增殖的信号[22]. 它也在肿瘤浸润调节性T细胞（Tregs）上高水平表达，靶向CTLA-4的抗体可以通过抗体介导的细胞毒性（ADCC）机制选择性地耗尽这些细胞[23].

一种以CTLA-4为靶点的抗体ipilimumab（Yervoy，百时美施贵宝）被批准用于转移性黑色素瘤[24]. 银耳单抗是MedImmune/阿斯利康目前正在开发的另一种抗CTLA-4抗体。

一项重要的临床前研究表明，RT与抗CTLA抗体具有协同作用，并在抗CTLA-4单药治疗无效的低免疫原性肿瘤中诱导系统性抗肿瘤反应[25]. 自那时以来，已有多个病例报告和回顾性系列报告称，在接受依普利单抗治疗期间接受RT的患者出现了脱落效应[26–29].

剂量和分馏计划可能在反应中发挥重要作用。临床前模型支持使用低分馏RT，每日剂量为6至8 Gy，给予5或3次，单次高剂量治疗为20 Gy，以最大限度地提高抗CTLA-4产生有效抗肿瘤免疫反应的可能性[15]. 与这一发现相一致，依普利单抗和RT报告的最显著的吸收效应病例使用了RT剂量和分馏[26,27,29,30]类似于临床前研究中有效的RT方案。然而，在接受更大范围RT剂量治疗的患者中也报告了脱落效应[26,29,31].

虽然大多数报告的在易普利木单抗中加入RT后的脓肿反应发生在黑色素瘤中，这是一种对易普利木单抗单独有反应的疾病，但一个值得注意的例外是一名患有转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者对多行全身化疗产生耐药性的患者接受伊普利单抗和5组分的6Gy RT治疗，以治疗单个肝转移[30]. 这导致了一个完整而持久的回应。评估该方案的第2阶段研究(NCT02221739号)在NSCLC完成了登记，并证实了RT+伊普利单抗在一种仅对抗CTLA-4无反应的疾病中的活性[32].

第一阶段剂量递增试验(NCT01497808号)对22例转移性黑色素瘤患者进行了评估，对单肺或骨转移患者使用2-3次RT，对皮下或肝转移患者使用6Gy，然后使用伊普利单抗[33]. 虽然在18%的未照射病灶中观察到部分反应，但没有完全反应。然而，鉴于ipilimumab在基线时对转移性黑色素瘤有活性，RT对肿瘤消退的影响程度尚不确定。

一项1/2期试验招募了转移性去势耐受性前列腺癌患者，并增加了依普利单抗的剂量，同时进行或不进行针对骨转移的单组分RT（8Gy）[34]. 在随后的多机构第3阶段试验中，对该方法进行了进一步评估(NCT00861614号)799例诊断为转移性去势耐受性前列腺癌的患者，接受1次（8 Gy）RT治疗至骨转移，并随机分为伊普利单抗组和安慰剂组[35]. 虽然P值接近显著性的临界值，但总体生存率改善的主要终点并未实现(P（P） = 0.0530). 亚组分析显示，非内脏转移性疾病患者在接受伊普利单抗联合RT治疗后，总体生存率增加，这表明非内脏肿瘤转移可能是RT联合伊普利单抗治疗的更合适靶点。此外，本研究表明，RT和依普利单抗的联合用药总体耐受性良好，且毒性最小。

表中总结了目前正在进行的结合CTLA-4抑制和RT的试验1转移性黑色素瘤是研究中最常见的主要诊断，大多数研究正在评估同时给予RT和CTLA-4阻断剂。

表1

放射联合CTLA-4抑制的积极临床试验

NCT编号阶段标题条件干预措施RT详细信息注册赞助商/合作方
NCT01711515号第1阶段放化疗联合依匹单抗治疗局部晚期宫颈癌子宫颈癌顺铂，伊普利穆玛EBRT 6周28国家癌症研究所（NCI）
NCT02406183型第1阶段SBRT联合伊匹利单抗治疗转移性黑色素瘤的试验黑色素瘤易普利姆玛SBRT 8-12 Gy×3 fx21放射治疗|根特大学医院
NCT01935921号第1阶段伊普利穆玛、西妥昔单抗和调强放射治疗前未治疗的III-IVB期头颈癌患者III-IVB期头颈癌塞图西马布、伊普利穆马布IMRT，7周18国家癌症研究所（NCI）
NCT02659540号第1阶段评估检查点阻断加外束放射治疗IV期黑色素瘤患者安全性和有效性的初步研究黑色素瘤伊普利穆玛、尼沃单抗EBRT 3 Gy×10 fx或9 Gy×3 fx18路德维希癌症研究所|布里斯托尔·迈尔斯施贵布
NCT01860430号第1阶段Cetuximab（ERBITUX）与Ipilimumab（YERVOY）联合调强放疗（IMRT）治疗局部晚期头颈癌的Ib期试验头颈癌伊普利穆玛、西图西马IMRT，7周18匹兹堡大学|国家癌症研究所（NCI）
NCT01996202第1阶段依普利单抗与放射治疗预后不良的黑色素瘤的初步研究黑色素瘤易普利姆玛电子束放射治疗24杜克大学
NCT02311361号第1阶段免疫检查点抑制（银耳单抗和/或MEDI4736）联合放射治疗无法切除胰腺癌患者胰腺癌银耳单抗，MEDI4736SBRT，1-5英尺60国家癌症研究所（NCI）|国家卫生研究院临床中心（CC）
NCT02239900标准第1阶段|第2阶段依普利单抗和立体定向体放射治疗（SBRT）治疗晚期实体瘤肝癌、肺癌易普利姆玛SBRT 12.5 Gy×4 fx120M.D.Anderson癌症中心|布里斯托尔·迈尔斯施贵宝
NCT02696993号第1阶段|第2阶段Nivolumab联合放疗或Nivolumab/Ipilimumab联合放疗治疗非小细胞肺癌颅内转移的I/II期试验脑转移瘤（NSCLC）尼沃单抗、伊普利穆玛WBRT 3 Gy×10 fx，SRS 1 fx一 80安德森癌症中心医学博士|百时美施贵宝
NCT02254772号第1阶段|第2阶段TLR9激动剂SD-101、依匹单抗和放射治疗治疗复发性低级别B细胞淋巴瘤B细胞淋巴瘤伊普利穆玛，TLR9激动剂SD-101RT第1天、第2天27罗纳德·利维|国家癌症研究所（NCI）|斯坦福大学
附件01565837第2阶段SART：伊普利单抗和立体定向消融放射治疗（SART）同时治疗少转移但无法切除的黑色素瘤黑色素瘤易普利姆玛SBRT 1-5英尺50Wolfram Samlowski |内华达州综合癌症中心
NCT01970527号第2阶段依普利穆玛治疗Ⅳ期黑色素瘤的立体定向全身放射治疗Ⅱ期试验复发性/IV期黑色素瘤易普利姆玛SBRT 3 fx公司40
NCT02107755号第2阶段立体定向放射治疗与依匹单抗治疗转移性黑色素瘤黑色素瘤易普利姆玛SBRT公司32俄亥俄州立大学综合癌症中心|布里斯托尔迈尔斯施贵布
NCT02097732号第2阶段黑色素瘤脑转移患者立体定向放射治疗中伊普利穆玛的诱导脑转移瘤（黑素瘤）易普利姆玛SRS 1 fx（安全气囊系统1 fx）一 40密歇根大学癌症中心
NCT02115139号第2阶段GRAY-B:GEM研究：黑素瘤和脑转移患者的放射和霍乱黑色素瘤易普利姆玛WBRT 3 Gy×10 fx66西班牙黑色素瘤多学科研讨会|布里斯托尔-迈尔斯施贵宝
NCT02701400号第2阶段Tremelimumab和Durvalumab联合或不联合放射治疗复发性小细胞肺癌复发性小细胞肺癌银耳单抗、杜瓦鲁单抗SBRT公司20埃默里大学|阿斯利康
NCT02434081号第2阶段NICOLAS:NIvolumab在局部晚期IIIA/B非小细胞肺癌标准一线化疗和放疗后的巩固非小细胞肺癌尼沃单抗电子束放射治疗43欧洲胸科肿瘤平台|布里斯托尔-迈尔斯施奎布|希腊前沿科学基金会
编号01449279飞行员Ipilimumab在接受姑息性放射治疗的IV期黑色素瘤患者中的应用IV期黑色素瘤易普利姆玛姑息性RT20斯坦福大学

一治疗医生确定的剂量

缩写：外汇分数，电子束放射治疗外束辐射（标准分馏），SBRT公司立体定向全身放射治疗，SRS系统立体定向放射外科，WBRT公司全脑放射治疗，非小细胞肺癌非小细胞肺癌

程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）

PD-1是一种抑制性细胞表面受体，起免疫检查点的作用。其配体PD-L1在多种类型的细胞上表达，包括抗原呈递细胞、上皮细胞和内皮细胞。研究表明，PD-1和PD-L1靶向治疗对转移性膀胱癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌和肾细胞癌具有临床活性[36]. 抗PD-1治疗药物pembrolizumab（MK-3475/Keytruda，Merck&Co）和nivolumab（Opdivo，Bristol-Meyers Squibb Co）目前被批准用于治疗无法切除或转移的黑色素瘤，以及化疗后的非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗。尼沃单抗最近被批准用于自体造血干细胞移植后复发或进展的霍奇金淋巴瘤和转移性肾细胞癌。阿托利珠单抗（MPDL3280A）和杜瓦鲁单抗（MEDI-4736）是目前临床试验中正在积极研究的单克隆抗PD-L1抗体。阿托利珠单抗最近被FDA批准用于铂类化疗期间或之后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌。REGN2810是一种与PD-1结合并抑制PD-L1介导的下游通路激活的单克隆抗体。

临床前研究表明，RT和靶向PD-1/PD-L1疗法的结合激活了细胞毒性T细胞，减少了骨髓来源的抑制细胞，并诱导了脓肿反应[14,37,38]. 基于这些有希望的结果，许多正在进行的临床试验正在测试PD-1/PD-L1抑制和RT的组合（表2). 大多数研究都是第一或第二阶段。有两个开放的3期临床试验，研究尼沃单抗与RT联合治疗局部晚期非小细胞肺癌(NCT02768558号)和胶质母细胞瘤(NCT02617589号)分别为；结果待定。

表2

放射与PD-1/PD-L1靶向治疗相结合的积极临床试验

NCT编号阶段标题条件RT详细信息注册赞助商/合作方
NCT02642809号阶段0彭布罗单抗联合局部放射治疗对转移性食管癌的初步治疗食管癌Hypofx近距离放射治疗15华盛顿大学医学院|默克夏普公司。
NCT02463994号阶段0MPDL3280A和HIGRT在转移性非小细胞肺癌中的初步研究非小细胞肺癌Hypofx放射治疗12密歇根大学癌症中心|华盛顿大学
NCT02587455号第1阶段彭布罗单抗与肺部姑息性放射治疗胸部肿瘤姑息性EBRT48皇家马斯登NHS基金会信托|默克夏普公司。
NCT02608385号第1阶段Pembrolizumab阻断PD1与立体定向放射治疗晚期实体瘤的研究非小细胞肺癌SBRT，3-5英尺138芝加哥大学
NCT02621398号第1阶段彭布罗单抗、紫杉醇、卡铂和放射治疗治疗II-IIIB期非小细胞肺癌非小细胞肺癌电子束放射治疗30罗格斯大学、新泽西州立大学|国家癌症研究所（NCI）|默克夏普公司。
NCT02313272号第1阶段彭布罗单抗和贝伐单抗低分割立体定向放射治疗复发性高级别胶质瘤的I期试验恶性胶质瘤FSRT超过5天32H.Lee Moffitt癌症中心和研究所|默克夏普公司。
NCT02402920型第1阶段MK-3475与同步化疗/放射治疗消除小细胞肺癌的I期试验肺癌EBRT，1.5 Gy×30 fx，投标80M.D.Anderson癌症中心|默克夏普公司。
NCT02716948号第1阶段立体定向放射外科和尼沃单抗治疗新诊断的脑或脊柱黑色素瘤转移患者黑色素瘤（脑转移）SRS系统90西德尼·金梅尔综合癌症中心
编号02560636第1阶段彭布罗单抗治疗肌肉浸润/转移性膀胱癌侵袭性膀胱癌Hypofx放射治疗34皇家马斯登NHS基金会信托|默克夏普公司。
NCT02318771号第1阶段头颈癌、肾细胞癌、黑色素瘤和肺癌复发/转移患者的放射治疗和MK-3475转移性HN、RCC、黑色素瘤、肺癌电子束放射治疗40托马斯·杰斐逊大学|默克夏普公司。
NCT02648633号第1阶段尼沃单抗和丙戊酸钠立体定向放射治疗复发性胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤SRS系统17弗吉尼亚大学
NCT02303366号第1阶段立体定向消融联合抗PD-1抗体MK-3475治疗乳腺少转移瘤的初步研究少转移性乳腺癌SBRT，20 Gy×1 fx15澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心
NCT02659540号第1阶段对IV期黑色素瘤患者联合检查点阻断加外照射治疗的安全性和有效性的初步研究黑色素瘤3 Gy×10 fx或9 Gy×3 fx18路德维希癌症研究所|布里斯托尔·迈尔斯施贵布
NCT02586207型第1阶段彭布罗单抗联合CRT治疗LA-SCCHN晚期HN癌症EBRT，7周39Sanford Health |默克夏普公司。
编号02303990第1阶段RADVAX:Pembrolizumab联合低分割放射治疗晚期和转移癌患者的一期分层试验转移癌Hypofx放射治疗70宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心
NCT02764593号第1阶段中危和高危局部区域晚期头颈鳞癌患者的化疗+/-尼沃单抗晚期HN癌IMRT，7周120RTOG基金会|布里斯托尔-迈尔斯施贵宝
NCT02400814号第1阶段MPDL3280A与非小细胞肺癌立体定向放射治疗非小细胞肺癌SBRT，5英尺45加州大学戴维斯分校|国家癌症研究所（NCI）|基因泰克公司。
NCT02383212号第1阶段REGN2810（抗PD-1）在晚期恶性肿瘤患者中的研究晚期癌症Hypofx放射治疗973Regeneron Pharmaceuticals |赛诺菲
NCT02311361号第1阶段免疫检查点抑制（银耳单抗和/或MEDI4736）联合放射治疗无法切除胰腺癌患者胰腺癌SBRT，1-5英尺60国家癌症研究所（NCI）|国家卫生研究院临床中心（CC）
NCT02696993号第1阶段|第2阶段Nivolumab联合放疗或Nivolumab/Ipilimumab联合放疗治疗非小细胞肺癌颅内转移的I/II期试验肺癌（脑转移）WBRT 3 Gy×10 fx，SRS 1 fx80安德森癌症中心医学博士|百时美施贵宝
NCT02444741号第1阶段|第2阶段MK-3475和低分馏立体定向放射治疗非小细胞肺癌（NSCLC）肺癌EBRT或SBRT104M.D.Anderson癌症中心|默克夏普公司。
NCT02530502号第1阶段|第2阶段替莫唑胺和Pembrolizumab放射治疗新诊断的胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤电子束放射治疗50西北大学|默克夏普公司|国家癌症研究所（NCI）
NCT02730546号第1阶段|第2阶段彭布罗单抗、联合化疗和术前放射治疗可通过手术切除的成人局部晚期胃食管交界区或贲门癌患者胃癌电子束放射治疗68梅奥诊所|国家癌症研究所（NCI）
NCT02759575号第1阶段|第2阶段放化疗加Pembrolizumab治疗局部晚期喉鳞状细胞癌的研究晚期HN癌症电子束放射治疗47Nooshin Hashemi-Sadraei |默克夏普公司|辛辛那提大学
NCT02407171型第1阶段|第2阶段MK-3475联合立体定向体放射治疗转移性黑色素瘤或非小细胞肺癌的疗效评价黑色素瘤、肺癌SBRT，1-5英尺60耶鲁大学
NCT02735239号第1阶段|第2阶段抗PD-L1联合放化疗治疗食管癌的研究食管癌电子束发射75路德维希癌症研究所|阿斯利康
NCT02305186号第1阶段|第2阶段彭布罗单抗在可切除或边界可切除胰腺癌中的安全性和免疫效果胰腺癌EBRT，1.8 Gy×28 fx56Osama Rahma，医学博士| M.D.Anderson癌症中心|弗吉尼亚大学
NCT02599779号第2阶段彭布罗单抗联合SBRT治疗TKI mRCC的原理研究变容碾压混凝土SBRT公司35Sunnybrook健康科学中心|默克夏普公司|奥兹莫斯研究公司。
NCT02648282号第2阶段局部晚期胰腺癌患者使用CY、彭博利单抗、GVAX和SBRT的研究胰腺癌SBRT，3-5英尺54西德尼·金梅尔综合癌症中心|默克夏普公司。
NCT02492568号第2阶段晚期非小细胞肺癌患者SBRT后彭布罗单抗与单用彭布罗单单抗的比较非小细胞肺癌SBRT，8 Gy×3 fx74荷兰癌症研究所|默克夏普公司。
NCT02641093型第2阶段顺铂佐剂联合Pembrolizumab放射治疗头颈鳞癌的II期临床试验HN癌症EBRT，6周80Trisha Wise-Draper |默克夏普公司|辛辛那提大学
NCT02684253号第2阶段图像引导立体定向全身放射治疗（SBRT）与单独使用Nivolumab对转移性头颈鳞癌（HNSCC）患者的筛查试验HN癌症SBRT，9 Gy x 3 fx40纪念斯隆-凯特琳癌症中心|芝加哥大学
NCT02667587号第2阶段替莫唑胺联合尼伐单抗或安慰剂放射治疗新诊断的胶质母细胞瘤（GBM，一种恶性脑癌）患者的研究。胶质母细胞瘤电子束放射治疗320布里斯托尔-迈尔斯施贵宝|小野制药有限公司
编号02437071第2阶段彭布罗单抗联合放疗或消融治疗转移性结直肠癌的疗效评估转移性结肠直肠癌EBRT与射频消融48纪念斯隆-凯特琳癌症中心|默克夏普与多姆公司。
NCT02658097号第2阶段在先前接受IV期非小细胞肺癌治疗的患者中，对其中一个靶病变进行单次非清创放射治疗或序贯放射治疗的彭布罗单抗随机双臂II期临床试验第四阶段非小细胞肺癌8 Gy×1 fx66凯斯综合癌症中心
NCT02562625第2阶段彭布罗单抗与放射治疗黑色素瘤的试验黑色素瘤8 Gy×3 fx234皇家马斯登NHS基金会信托|曼彻斯特大学|利兹大学
NCT02730130号第2阶段彭布罗单抗联合放射治疗转移性三阴性乳腺癌的疗效评价研究转移性乳腺癌电子束放射治疗17纪念斯隆-凯特琳癌症中心|默克夏普与多姆公司。
NCT02707588号第2阶段彭布罗单抗或头孢噻单抗联合RT治疗局部晚期HNSCC患者的耐受性和疗效晚期HN癌症电子束放射治疗114肿瘤放射治疗小组
NCT02621151号第2阶段彭布罗单抗（MK3475）、吉西他滨和同期低分割放射治疗膀胱肌侵袭性尿路上皮癌膀胱肌层浸润性尿路上皮癌Hypofx RT公司54纽约大学医学院|默克夏普公司。
NCT02609503型第2阶段彭布罗单抗+放射治疗头部和颈部局部晚期鳞状细胞癌（SCCHN）不合格顺铂头颈癌IMRT，7周29UNC Lineberger综合癌症中心|默克夏普与多姆公司。
NCT02677155号第2阶段序贯淋巴结内免疫治疗（SIIT）联合抗-PD1（彭布罗单抗）治疗滤泡性淋巴瘤滤泡淋巴瘤8 Gy×1 fx20奥斯陆大学医院|挪威癌症协会|默克夏普公司。
NCT02586610号第2阶段直肠癌患者化疗联合彭布罗单抗的临床研究直肠癌EBRT，1.8 Gy×28 fx53医学博士Osama Rahma | Hoosier癌症研究网络|默克夏普公司。
NCT02434081号第2阶段局部晚期IIIA/B非小细胞肺癌标准一线化疗和放疗后NIvolumab的巩固非小细胞肺癌电子束放射治疗43欧洲胸科肿瘤平台|布里斯托尔-迈尔斯施奎布|希腊前沿科学基金会
NCT02296684号第2阶段MK-3475对手术切除的头颈鳞癌的免疫治疗HN癌症IMRT，6周46华盛顿大学医学院|默克夏普公司。
NCT02499367号第2阶段三阴性乳腺癌（TNBC）患者诱导治疗后的尼武单抗乳腺癌20 Gy×1或8 Gy×384荷兰癌症研究所|布里斯托尔迈尔斯施贵宝
NCT02635360型第2阶段Pembrolizumab联合化疗治疗晚期宫颈癌子宫颈癌EBRT+近距离放射治疗88Linda R Duska |默克夏普公司|弗吉尼亚大学
NCT02662062号第2阶段彭布罗单抗联合放化疗治疗肌肉浸润性膀胱癌膀胱癌欧洲复兴开发银行，6周30澳大利亚和新西兰泌尿生殖和前列腺癌试验组
NCT02336165型第2阶段MEDI4736在胶质母细胞瘤患者中的2期研究胶质母细胞瘤电子束放射治疗108路德维希癌症研究所| MedImmune LLC
NCT02289209号第2阶段MK-3475（彭布罗单抗）再照射治疗局部不可手术复发或头颈部第二原发性鳞状细胞CA复发性HN癌症电子束放射治疗48Dan Zandberg |默克夏普公司|马里兰大学
NCT02768558号第3阶段顺铂和足叶乙甙联合放射治疗局部晚期非小细胞肺癌非小细胞肺癌EBRT（IMRT或3D CRT）660RTOG基金会|布里斯托尔-迈尔斯施贵宝
NCT02617589号第3阶段尼沃单抗与替莫唑胺联合放射治疗新诊断胶质母细胞瘤（恶性脑癌GBM）患者的研究脑癌电子束放射治疗550百时美施贵宝|小野制药有限公司

缩写：3D CRT三维适形放射治疗，电子束放射治疗常规分数的外束辐射，外汇分数，次氯酸钠亚分馏，IMRT公司调强放射治疗，FSRT公司分次立体定向放射，恩头部和颈部，SBRT公司立体定向全身放射治疗，SRS系统立体定向放射外科

转化生长因子β（TGFβ）靶向

TGFβ是一种在肿瘤微环境中被RT激活的具有免疫抑制活性的细胞因子[39–41]. 临床前研究表明，在RT期间和之后抑制TGFb可使T细胞启动多种肿瘤抗原，从而导致受照射肿瘤和非受照射转移瘤的免疫介导回归[41]. 一些临床研究正在进行中，以测试TGFβ抑制和RT的益处（表三). 在转移性乳腺患者中进行的一项1/2期试验检测了中和抗体fresolimumab在RT中的使用，并且接近累积(NCT01401062号). 在同一患者群体中进行的第二次试验正在进行，并使用小分子抑制剂LY2157299靶向TGFb受体(NCT02538471号). 弗雷索林单抗也在SABR-ATAC 1/2期试验中对IA期/IB期非小细胞肺癌患者进行了测试，主要终点是在2期研究中评估晚期RT诱导的纤维化抑制(NCT02581787号). 另一项对LY2157299进行直肠癌联合化疗和放疗的二期研究尚未开放(NCT02688712号). 一项对胶质瘤患者进行化疗RT和LY2157299检测的1b/2a期研究已经完成(NCT01220271型).

表3

放射联合TGF-β阻滞剂或GM-CSF的积极临床试验

NCT编号阶段标题条件干预RT详细信息注册赞助商/合作方
抗TGF-β
NCT02538471号第2阶段LY2157299一水合物（LY2157 299）与转移性乳腺癌的放射治疗转移性乳腺癌LY2157299号RT，7.5 Gy×3 fx28康奈尔大学威尔医学院|加州大学洛杉矶分校
NCT02581787号第1阶段|第2阶段SABR-ATAC：TGF-β抑制和立体定向消融放射治疗早期非小细胞肺癌的试验IA-B级非小细胞肺癌Fresolimumab公司SBRT，4英尺60马克西米利安·迪恩|国家癌症研究所（NCI）|斯坦福大学
GM-CSF公司
NCT02623595号第2阶段SBRT联合rhGM-CSF治疗第四期非小细胞肺癌二次化疗失败患者的研究非小细胞肺癌GM-CSF公司SBRT，10 Gy×5 fx60武汉大学|同济医院|湖北省肿瘤医院
NCT02663440号第2阶段替莫唑胺和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子亚分割调强放射治疗新诊断多形性胶质母细胞瘤的试验胶质母细胞瘤GM-CSF，替莫唑胺Hypofx IMRT公司41浙江省肿瘤医院
NCT02677155号第2阶段序贯淋巴结内免疫治疗（SIIT）联合抗-PD1（彭布罗单抗）治疗滤泡性淋巴瘤毛囊淋巴瘤GM-CSF、彭布罗单抗、利妥昔单抗、自体树突状细胞8戈瑞×120奥斯陆大学医院|挪威癌症协会|默克夏普公司。
NCT02648282号第2阶段局部晚期胰腺癌患者使用CY、彭博利单抗、GVAX和SBRT的研究胰腺癌GVAX、环磷酰胺、彭布罗单抗SBRT，6.6 Gy×5 fx54西德尼·金梅尔综合癌症中心|默克夏普公司。

缩写：GM-CSF公司粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，Hypofx公司亚分馏，IMRT公司调强放射治疗，非小细胞肺癌非小细胞肺癌，SBRT公司立体定向全身放射治疗

细胞因子

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）

GM-CSF是由巨噬细胞、T细胞、NK细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌的一种生长因子，可促进树突状细胞的成熟，并使肿瘤细胞抗原的交叉呈现产生记忆性T细胞。临床前数据支持RT和细胞因子联合产生无症状效应[42]. 基于此，启动了一项初步验证研究，针对转移性病灶使用10组RT（每组3.5 Gy）和14天的GM-CSF。在41例不同肿瘤组织学的患者中，11例（26.8%）表现出RT领域以外的临床反应[43].

GM-CSF基因转导的肿瘤细胞已显示出作为疫苗（GVAX）的前景，在招募晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中证明了持久的肿瘤消退，以及肾细胞癌和黑色素瘤患者肿瘤消退的报告[44]. 表中总结了目前正在进行的利用GM-CSF或GVAX进行辐射试验三与免疫检查点抑制剂相比，GM-CSF与RT联合应用的研究要少得多。

白细胞介素-2（IL-2）

IL-2是一种由T细胞产生的细胞因子，可刺激T细胞增殖和抗原特异性分化。已有文献证明，高剂量IL-2治疗可诱导转移性肾细胞癌（RCC）患者的完全缓解，并促进黑色素瘤患者的肿瘤消退，但只有一小部分患者缓解[45,46]. 临床前数据表明，RT可以通过释放细胞因子和上调MHC-1、[47,48]为一项1期研究提供了理论基础，该研究将1-3个RT组分（20 Gy/组分）与高剂量IL-2联合用于转移性RCC和黑色素瘤患者。治疗反应与增殖早期激活效应记忆T细胞的统计学显著增加相关[49]. 虽然IL-2在一部分患者中显示出良好的潜力，但治疗有显著的毒性，从流感样症状到血管泄漏综合征，这是治疗中最常见和最严重的并发症[50,51].

目前，有四项二期临床试验正在研究大剂量IL-2与SBRT的联合作用，每种联合作用1～3次，每次6-20 Gy，纳入转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者（表4). 还有1期和2期试验评估了由IL-2和L19人血管靶向抗体（Darlukin，L19-IL2）组成的重组融合蛋白的使用，该融合蛋白促进淋巴细胞和NK细胞刺激以及免疫介导的肿瘤细胞死亡，毒性较小[52–55]. 对于少转移性或有限转移性疾病的患者，这与消融剂量的放射治疗同时进行。表中总结了正在进行的试验4.

表4

放射性和其他综合临床试验

NCT编号阶段标题条件干预措施RT详细信息注册赞助商/合作方
白细胞介素2
NCT02086721号第1阶段L19-IL2联合SABR治疗少转移实体瘤的I期临床研究实体瘤L19-IL-2（含IL-2的重组蛋白）SBRT，7.5-30 Gy，1-8 fx18马斯特里赫特放射肿瘤学
NCT01416831号第2阶段转移性黑色素瘤患者高剂量IL-2和高剂量IL-2+放射治疗的比较。转移性黑色素瘤白介素-2SBRT，20 Gy×1-2 fx44普罗维登斯健康与服务|普罗米修斯
NCT01896271号第2阶段大剂量IL-2和立体定向全身照射治疗转移性肾癌转移性肾癌，黑色素瘤白介素-2SBRT，8-20 Gy，1-3次fx26德克萨斯大学西南医学中心|普罗米修斯
NCT01884961号第2阶段放射治疗作为高剂量白细胞介素-2治疗转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者的免疫增强剂转移性肾癌，黑色素瘤白介素-2SBRT，6-12 Gy×3 fx19科学研究院Romagnolo per lo Studio e la cura dei Tumori
NCT02306954号第2阶段转移性肾癌患者大剂量白细胞介素-2（IL-2）和立体定向放射治疗（SBRT）的研究肾细胞癌白介素-2SBRT，20 Gy×2 fx84普罗维登斯健康与服务|普罗米修斯实验室
NCT02735850号第2阶段SABR与L19-IL2联合治疗Ⅳ期肺癌（ImmunoSABR）第四期非小细胞肺癌，局限性转移性疾病L19-白细胞介素2SBRT公司141马斯特里赫特放射肿瘤学
其他细胞因子
NCT01973322号第2阶段转移性黑色素瘤患者接种负载自体肿瘤裂解物或同源物的自体树突状细胞联合免疫调节放射治疗和/或白细胞生成前IFN-alfa：一项随机的“免疫抑制剂”II期研究（ABSIDE）转移性黑色素瘤干扰素-αIMRT，8-12 Gy，3 fx24科学研究院Romagnolo per lo Studio e la cura dei Tumori
OX40激动剂
NCT01862900型第1阶段|第2阶段立体定向全身放射治疗进展性转移性乳腺癌患者系统治疗后肝或肺转移灶联合抗OX40单克隆抗体（MEDI6469）的Ⅰ/Ⅱ期研究转移性乳腺癌OX40抗体（MEDI6469）SBRT，10-25 Gy，1-2组分40普罗维登斯健康与服务
TLR激动剂
NCT02180698型第1阶段TLR4激动剂GLA-SE和放射治疗转移性或手术不能切除的软组织肉瘤转移性肉瘤TLR-4激动剂（GLA-SE）RT，5-6 fx超过2周18弗雷德·哈钦森癌症研究中心
NCT02061449号第1阶段Poly ICLC、放射和Romidepsin治疗晚期皮肤T细胞淋巴瘤皮肤T细胞淋巴瘤TLR3激动剂Poly-ICLCRT，3英尺24纽约大学医学院|路德维希癌症研究所
NCT02254772号第1阶段|第2阶段TLR9激动剂SD-101、依匹单抗和放射治疗治疗复发性低级别B细胞淋巴瘤复发性淋巴瘤TLR-9激动剂（SD-101），伊普利穆玛本地RT27罗纳德·利维|国家癌症研究所（NCI）|斯坦福大学
NCT01421017号第1阶段|第2阶段Toll样受体（TLR）7激动剂、环磷酰胺与乳腺癌皮肤转移放射治疗转移性乳腺癌TLR-7激动剂咪喹莫德，环磷酰胺RT，6 Gy×5 fx55纽约大学医学院|国家癌症研究所（NCI）
编号01976585第1阶段|第2阶段低级别淋巴瘤的原位疫苗：瘤内Flt3L和Poly-ICLC联合低剂量放射治疗淋巴瘤CDX-301，Poly-ICLC（TLR激动剂）低剂量RT30Joshua Brody |西奈山伊坎医学院
癌症疫苗
NCT01436968号第3阶段ProstAtak™免疫疗法与标准放射治疗局部前列腺癌的第3阶段研究前列腺癌AdV tk与安慰剂，伐昔洛韦+/-ADTEBRT，8周711Advantagene公司
NCT02446093型第1阶段|第2阶段新佐剂GMCI加mFOLFIRINOX联合化疗治疗非转移性胰腺癌（PaTK02）胰腺癌AdV-tk、mFOLFIRINOX、吉西他滨电子束放射治疗44俄亥俄州立大学
NCT01833208号放射治疗接受Sipuleucel-T治疗的转移激素抵抗前列腺癌转移性前列腺癌Sipuleucel-T公司高剂量1 fx至骨转移15罗斯韦尔公园癌症研究所|国家癌症研究所（NCI）|丹德雷恩
NCT01818986号第2阶段Sipuleucel-T和立体定向消融体照射（SABR）治疗转移性卡斯特抵抗前列腺癌（mCRPC）转移性前列腺癌Sipuleucel-T公司SBRT，转移部位41德克萨斯大学西南医学中心
NCT02232230号第2阶段一项多中心试验，纳入接受联合放射治疗和Sipuleucel-T治疗的晚期前列腺癌男性转移性前列腺癌Sipuleucel-T公司RT，转移部位10021世纪肿瘤学|丹德雷恩

α干扰素（IFN-α）

在初步研究证明胰腺癌患者的生存优势后，干扰素α（IFN-α）引起了人们的兴趣，导致了第2阶段试验(NCT00059826号)IFN-α联合辅助化疗在胰腺癌切除患者中的应用[56]. 尽管与历史标准相比，观察到的25.4个月的中位生存期是有希望的，但该方案具有相当高的毒性，导致研究提前结束。

第2阶段试验结果(NCT01276730号)最近有报道将局部晚期宫颈癌患者随机分为顺铂组和干扰素-α+维甲酸组[57]. 主要终点是3年的总生存率。不幸的是，尽管毒性可以接受，但添加IFN-α并没有显示出生存优势。目前有一项积极招募第二阶段研究（ABSIDE，NCT01973322号)，将转移性黑色素瘤患者随机分为四组，其中一组研究干扰素α与树突状细胞疫苗的联合应用，RT，8-12 Gy分为3组；结果待定。

肿瘤坏死因子α（TNF-α）

TNF-α是一种由活化的巨噬细胞和其他免疫细胞产生的细胞因子，可诱导免疫细胞活化和肿瘤细胞凋亡等多种作用。将TNF-α与辐射结合的初步研究导致了高得令人无法接受的毒性率[58]. TNFerade是一种基于腺载体的基因治疗剂，可以通过辐射诱导启动子辐射诱导TNF-α的翻译。使用TNFerade瘤内注射和RT的研究表明，毒性可以接受[59]为探索TNFerade与RT在不同原发性癌症中的联合应用的后续1期和2期研究提供了刺激。第一阶段研究表明，食管癌、头颈癌和其他实体瘤的总体生存率和无进展生存率有所提高[60–64]. 这导致了一项针对局部晚期胰腺癌患者的第3阶段随机试验，这些患者接受标准护理（SOC）化疗放疗，而SOC+TNFerade治疗[65]. 两组之间3-4级毒性水平相似，但添加TNFerade后中位生存率没有改善。这抑制了人们对这种新方法的热情，目前还没有公开研究用RT探索TNFerade。

共刺激抗体

OX40激动剂

OX40（CD134）是TNF受体超家族的成员，在活化的CD4+和CD8+T细胞上表达，并在活化的调节性T细胞、NK细胞和中性粒细胞上诱导[66]. 刺激OX40导致CD4+、CD8+T细胞增殖、细胞因子生成和记忆T细胞促进以及调节性T细胞抑制，使其成为与RT联合策略的一个有吸引力的靶点。结合单组分RT（20 Gy）的临床前研究随着OX40的激活，患者的生存率和疾病消退率增加，与CD8+T细胞的肿瘤浸润增加相关[67,68]. 在临床前模型中，OX40能够增强T细胞记忆和增殖，同时抑制调节性T细胞功能，这导致了OX40激动剂与RT、手术或全身药物联合的热情[69]. 一项在转移性前列腺癌患者中测试OX40抗体激动剂与环磷酰胺和单组分RT（8Gy）的1期临床试验目前正在进行中，但不再招募（NCT01642290）。2013年以摘要形式报告了免疫学分析结果[70]外周血淋巴细胞中CD4+、CD8+和NK细胞增殖增加，干扰素γ和IL-2增加。调节性T细胞的增殖没有变化。还有一项1/2期试验，将单克隆抗体激动剂OX40（MEDI6469）与SBRT联合使用，用于患有肺或肝转移的乳腺癌患者，每次1-2次，每次10-25 Gy(NCT01862900型).

树突状细胞（DC）

第一类基于DC的免疫治疗需要肿瘤内注射自体DC，以促进RT后T细胞对肿瘤抗原的交叉启动，并增加CD8+T细胞的肿瘤浸润[71]. 该方法已用于肝细胞癌患者的一期试验，这些患者接受单组分RT（8Gy）治疗，两天后注射自体DC。在14名患者中，50%的患者出现轻微至部分临床反应[72]. 另一阶段I研究(NCT00365872号)对25个软组织肉瘤组分的肿瘤内DC注射新佐剂RT至50Gy进行评估，主要终点是评估免疫反应[73]. 18名患者中有10名（56%）表现出肿瘤特异性免疫反应，但由于人数较少，无法确定其与预后的相关性。同一机构随后启动了一项第2阶段试验，将瘤内DC注射和RT结合到50 Gy(NCT01347034号)，这是积极的，但不再招募。还有一项已完成的1/2期临床试验，将瘤内DC注射与SBRT和吉西他滨相结合，结果待定。目前，还没有对这种方法进行积极的招聘研究。

Toll样受体（TLR）激动剂

辐射部分通过死亡细胞释放TLR激动剂激活DC[74]. TLR靶向治疗可以通过改善DC的抗原提呈来增强RT的效果。在临床前和临床环境中，多种TLR激动剂与RT联合使用，包括IMM-101，一种分枝杆菌属作为TLR-2激动剂；GLA-SE（吡喃葡萄糖类脂A），TLR-4激动剂；poly-ICLC，与TLR-3结合；Z-100，（ZERIA Pharmaceuticals），一种从结核分枝杆菌Aoyama B菌株，通过一种不明确的机制激活先天免疫系统并调节巨噬细胞活性；CpG（胞嘧啶磷酸鸟嘌呤），与TLR9结合[75]和imiquimod，激活TLR-7[76,77]. 一项针对局部晚期宫颈癌的3期临床试验，将患者随机分为标准护理化疗放疗组和标准护理加Z-100组。随着TLR激动剂的加入，总体生存率有提高的趋势[78]. 在间变性胶质瘤患者中进行的一项1期试验中，肌肉注射多聚异丙基氯化石蜡，每天2 Gy的总RT为60 Gy，发现1年的良好总生存率为69%[79].

CpG寡核苷酸已被证明通过TLR-9介导的DC激活刺激抗肿瘤免疫反应。在蕈样肉芽肿患者的1/2期研究中，采用低剂量RT（2 Gy x 2）进行了直接瘤内注射CpG的研究，在治疗部位外有50%的反应率(NCT00226993号) [80]. 一项类似设计的I/II期研究将低剂量RT（2 Gy x 2）与CpG瘤内注射联合应用于复发性低度恶性淋巴瘤患者，在非放疗肿瘤中有望达到27%的缓解率(NCT00185965号) [81]. 总的来说，这种方法耐受性良好，没有限制不良事件的治疗。所有患者在4周内均表现出肿瘤特异性免疫反应。第二代TLR9激动剂（SD-101）与依匹单抗和低剂量RT联合治疗低度恶性淋巴瘤的方法正在研究中，作为1/2期剂量递增试验的一部分(NCT01745354号). 目前，有少数活跃的1/2期研究探索了TLR激动剂与RT在淋巴瘤、转移性乳腺癌和转移性软组织肉瘤中的应用（表4).

癌症疫苗

另一种增强抗肿瘤免疫的方法是通过在重组病毒载体上呈现肿瘤抗原进行疫苗接种。肿瘤疫苗与RT的联合应用在临床前和小型1/2期研究中显示出了良好的前景。在局限性前列腺癌患者中，使用以痘苗为基础的疫苗靶向PSA与确定性RT相结合[82]. 接种GM-CSF和IL-2作为免疫刺激佐剂。在完成疫苗接种的17名患者中，有13名患者的PSA-特异性T细胞至少增加了3倍，而仅用RT治疗的患者没有明显增加。也有证据表明T细胞对疫苗中未出现的前列腺相关抗原产生反应，提示RT可能诱导抗原级联或表位扩散[83]. 随后在33名中高危前列腺癌患者中进行的第2阶段试验表明，接种疫苗后可检测到PSA特异性T细胞反应[84]. 胰腺癌1期试验结果(NCT00638612号)最近有报道[85]证明将重组病毒载体疫苗与化疗逆转录病毒疗法相结合的联合方法的可行性和安全性。恶性胶质瘤的并行治疗也显示出类似的结果[86]. 目前，有一项正在进行的第三阶段试验，将患有局限性前列腺癌的男性随机分为两组，一组是腺病毒载体为基础的PSA疫苗（ProstAtak），另一组是确定性RT疫苗，另一个是安慰剂疫苗(NCT 01436968号)以及一项1/2期研究，探索在局部晚期胰腺癌中使用与化疗放疗类似的策略(NCT02446093型).

目前有多种癌症疫苗正在研发或最近获得批准，将新型疫苗与RT结合以促进协同抗肿瘤免疫的研究正在进行中。Sipuleucel-T（Provenge）是一种癌症疫苗，由激活的自体抗原呈递细胞组成体外并负载大多数前列腺癌细胞表达的PAP（前列腺酸性磷酸酶）抗原和GM-CSF，以促进DC成熟。根据第3阶段临床试验，西普鲁塞尔-T已被批准用于转移性、去势耐受性前列腺癌，该试验证明总体生存率提高[87]. 目前有3项积极的临床试验评估了辐射作为免疫原性佐剂与sipuleucel-T联合使用的情况（表4).

试验评估的临床考虑

探索RT与免疫疗法结合使用的临床试验数量正在迅速增加。很明显，RT可以将肿瘤抗原暴露于免疫系统，但与免疫疗法的最佳合作以最大限度地发挥这种效果尚不清楚。在我们继续前进的过程中，有几个问题仍然没有得到回答，因此有必要对适当的试验设计和评估中的相关考虑因素进行讨论。

RT参数

目前，临床研究中使用了广泛的剂量和分馏方案，诱导免疫反应的最佳方案尚不清楚。同样不清楚的是，在这种情况下，低RT剂量是否优于消融剂量。适当选择RT剂量和分级可能是成功产生抗肿瘤免疫反应的关键决定因素。乳腺癌和结肠癌模型的临床前研究表明，8 Gy的3个组分和6 Gy的5个组分仍优于20 Gy的单次消融剂量与CTLA4阻断剂联合使用，以产生abscopal反应[15]. 因此，值得注意的是，CTLA4阻断和RT治疗后的脱落效应的临床报告使用了类似的3-5个组分的方案，支持了这些发现[26,30]. 虽然分馏方法似乎优于单剂量策略，但仍需确定RT的消融剂量是否会导致类似或增强的反应。此外，由于这些研究是用CTLA4阻断剂进行的，因此需要用其他免疫检查点抑制剂进行进一步的研究，以确定是否可以证明类似的差异。精心设计的前瞻性研究的结果将有助于解决这个问题。

治疗场的大小也影响辐射和诱导抗肿瘤免疫反应之间的伙伴关系。循环淋巴细胞对RT高度敏感，D90为0.5 Gy[88]. 更大的治疗场使更多的循环淋巴细胞暴露于RT中，也会影响T细胞的增殖和引流淋巴区潜在的T细胞启动。即使RT场更小、更一致，延长RT方案也会使循环淋巴细胞暴露在淋巴毒性剂量下，这可能会耗尽T细胞[89]. 减少RT诱导的淋巴细胞减少症的策略包括低分馏、使用高度适形技术（如SBRT/SRS）减小治疗场大小以及缩短束流治疗时间。

当RT与免疫治疗合作时，另一个考虑因素是靶点。一项3期试验将单次RT至8 Gy与CTLA-4阻断相结合，未能证明总生存率得到改善，但RT是单次给药，并定向用于骨转移[35]. 尽管对骨转移进行RT治疗后出现了无症状反应[90]值得注意的是，大多数已发表的表明无症状反应的报告主要是由针对内脏转移的RT引起的，具有多个部分。

治疗顺序

免疫治疗RT的最佳排序可能取决于所用的治疗类型和作用方式。所有报告的CTLA-4阻断的脓肿反应病例均发生在同时或治疗后立即接受RT的患者身上[15,26,30]. 临床前模型表明，先给予RT，然后延迟CTLA-4阻断，结果较差[15]支持同时治疗的使用。目前正在进行的大多数试验都使用了与RT同时进行的免疫检查点阻断。一个有趣的问题是，以分期或同时进行的方式添加其他免疫疗法是否可以通过提高肿瘤免疫的可能性来改善结果，并避免T细胞衰竭。这种方法可以将RT作为经过深思熟虑设计的试验的步骤之一。

试验终点选择

常规试验终点（如无进展生存期、局部控制和无病生存期）是否是免疫治疗反应的相关指标尚待确定。例如，随机接种sipuleucel-T（一种免疫治疗疫苗）的患者在疾病进展的时间上没有表现出客观的反应或改善，但总体生存期却有了统计学意义上的4.1个月的改善[87]. 传统的RECIST标准无法解释肿瘤尺寸的短暂增加，这种情况已知发生在免疫治疗后，也可能发生在临床反应之前。此外，局部放射治疗和免疫治疗的结合可以影响靶病变上的远处或新病变。为了克服这些局限性，并考虑到全身肿瘤总负荷的变化，提出了免疫相关反应标准[91,92]. 免疫治疗和RT后监测反应的改进方法正在开发中，随着正在进行的研究数据的出现，将明确相关终点选择。目前，总体生存率、安全性/毒性和生活质量影响似乎优于疾病/无进展生存率和局部控制的传统终点。

患者选择

选择合适的患者进行试验登记至关重要，应考虑骨髓抑制程度、总体肿瘤负担、中性粒细胞与淋巴细胞比率以及之前接受放疗和化疗的情况等因素[43]. 免疫细胞的耗竭降低了免疫反应的可能性；因此，由于细胞毒性化疗和肿瘤骨髓浸润导致淋巴细胞计数下降的患者可能对治疗反应不佳。同样，在30-40个分数的经典延长分馏方案中使用更大的场势必会降低效应器和记忆细胞的可用性[72]. 此外，免疫治疗和放射治疗干预时的肿瘤负担可能会影响预后，因为转移负担严重的患者不能从CTLA-4阻断和RT联合治疗中获益，而有限的疾病负担与生存率的提高相关[35].

结论

RT与免疫治疗的结合具有令人兴奋的潜力，可以通过协同方式利用免疫系统来改变癌症治疗。虽然支持这一组合的证据不断积累，但为了确定安全性和有效性，有必要提供更多数据，而正在进行的临床试验的结果将有助于满足这一需求。除此之外，精心设计的前瞻性试验将有助于确定免疫疗法RT的最佳剂量、技术和序列。开发生物标记物来预测免疫疗法的治疗反应，将有助于确定最有可能从不同治疗中受益的患者。一个令人兴奋的新研究领域正在发展，正在进行的临床试验的结果正被热切期待。

缩写

灰色，灰色；放射治疗。

致谢

Formenti博士和Demaria博士的工资由乳腺癌研究基金会、NIH/NCI、化疗基金会和国防部乳腺癌研究计划提供支持。

基金

没有资金。

支持数据的可用性

不适用。

作者的贡献

JK博士与SF博士一起设计了审查的结构，并提供了手稿的初稿。SF博士和SD已经审阅、更正和编辑了手稿的内容。SF博士作为通讯作者进行了最终审查和编辑，并提交了手稿。所有作者阅读并批准了最终手稿。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版同意书

不适用。

道德批准和参与同意

不适用。

参与者信息

约瑟夫·康，ude.llenroc.dem@601.9万焦.

桑德拉·德马利亚，5003dz时的ude.llenroc.dem.

西尔维娅·福门蒂，电话：212-746-3600，ude.llenroc.dem@itnemrof.

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文章来自癌症免疫治疗杂志由以下人员提供英国医学杂志出版集团