遗传性胎儿血红蛋白持续存在患者的髓外造血表现为细胞减少和大量椎管旁肿块，导致脊髓压迫

摘要

背景

骨髓外造血（EMH）可在各种生理和病理状态下发生。肝脏、脾脏和卵黄囊是胎儿期造血的主要部位。此外，肝脏和脾脏也是免疫细胞对抗原刺激产生反应的场所。以上是EMH在生理环境中发生的例子，也可以称为主动造血[1]。骨髓外造血也发生在骨髓纤维化等病理过程中，骨髓被纤维组织取代，不能再进行足够的造血来满足身体的需求。这被称为被动造血[2].

文献报道了髓外造血（EMH）的几个部位。常见的有脾、肝、淋巴结和胸腺。EMH在心脏组织、乳房、肾组织、肾上腺、胸膜、腹膜后组织、皮肤、前列腺、阔韧带、外周神经和颅神经以及椎管中的分布很少有报道[三–5]。报告表明，硬脑膜在胎儿期可能具有造血能力，在病理状态下会重新激活[6]。其他理论包括从椎体或近端肋骨端挤出造血组织[7,8]。还建议在肋间静脉中发展造血组织并随后进行栓塞[9].

继发于EMH的脊髓压迫的发生极为罕见，文献中很少有病例报道。大约60年前，Close等人报告了第一例轻微精神分裂症病例[10]。脊髓EMH最常见的病因是地中海贫血。其他罕见原因包括恶性贫血、骨髓增生性肿瘤，如真性红细胞增多症、铁母细胞贫血、丙酮酸激酶缺乏和骨髓纤维化疾病[11–16]。EMH继发的症状性脊髓压迫表现出更倾向于定位于中胸椎和下胸椎。一些作者将此与此水平的狭窄脊柱直径相关[17–19]。我们在此报告一例EMH，表现为细胞减少和脐带受压。

案例介绍

患者是一名51岁女性，2个月来，双侧下肢麻木和步态困难的情况不断恶化。她的病史对I期乳腺癌有重要意义，该期乳腺癌接受了广泛切除肿块切除术，然后进行放射治疗。未进行激素治疗或化疗。

体检时，她的生命体征稳定，没有局部心脏、呼吸或腹部发现。没有黄疸或可触及的淋巴结病。未发现肝脾肿大。她的神经系统检查显示，整个过程中，她的运动强度和语调都完好无损。没有颅神经或小脑缺陷。在T5-T6水平，轻触和针刺的感觉减弱。实验室检查显示血红蛋白（Hb）水平为10 g/dL，平均红细胞体积为78.1 fL，白细胞计数为10300/μL，血小板计数为125000/μL。肝肾功能测试也正常。出现时LDH为272 U/L（范围125-220）。

患者的网织红细胞计数相对较低，铁检查正常，叶酸和维生素B12水平正常。血红蛋白电泳显示Hb A2（α2δ2）3.8%（正常范围1.5-3.5），胎儿血红蛋白（α2γ2）HbF升高38%（范围0.0-2.0）。尿液和血清蛋白电泳无明显变化。骨髓核型显示46 XX。α地中海贫血的α-珠蛋白基因分析为阴性。

整个脊柱的核磁共振成像显示颈椎、胸椎和腰椎的异常信号。一种以T2为主的异质性高信号和T1等信号增强病变（9.7×1.6×1.0 cm），从T4水平延伸至T11水平，椎管几乎完全消失，脊髓内T2信号增加，与T5-T6脊髓压迫相适应。此外，从T6延伸至T12，双侧椎旁有巨大的强化病灶（右侧10.5×5.5×4.0 cm，左侧5.0×4.2×2.2 cm）（图1). 骶前软组织肿块与S5微开，大小约为2.0×2.0×1.1 cm。

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图1

椎旁肿块的MRI研究。显示了椎旁肿块的典型图像

胸部/腹部/骨盆CT扫描显示右肝叶多发肿块，左肝叶大肿块伴结节性周边强化，怀疑有血管瘤、轻度脾肿大、囊性胰头肿块、上腹膜后淋巴结病、子宫大肿块和腹前壁大肿块。此时的鉴别诊断为转移性疾病，其原发肿瘤可能为乳腺癌，而原发肿瘤为妇科恶性肿瘤。

患者接受了骨髓活检，结果显示骨髓中有红细胞增生。流式细胞术检测白血病和淋巴瘤为阴性。骨髓芯活检对转移性疾病阴性。为了缓解神经症状和最终组织诊断，患者接受了T4-T9全椎板切除术和胸椎硬膜外肿瘤切除术。术中冰冻切片显示可疑的淋巴增生过程。切除肿块的最终病理结果显示，致密的造血组织伴有红细胞增生，散在的巨幼细胞和巨核细胞，包裹的骨针，中间的纤维间隔和相邻的稀疏脂肪组织（图2). 细胞角蛋白AE1/AE3、CD20、CD30、CD1a和ALK-1免疫组化均为阴性。组织中血红蛋白A和CD61呈阳性。因此，没有白血病、淋巴瘤或其他恶性肿瘤的证据。这些形态学结果与髓外造血一致。

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图2

胸椎旁肿块的病理学。胸椎旁肿瘤被切除。H&E染色检查致密造血组织。血红蛋白A（红细胞）和CD61（巨核细胞）免疫染色阳性

该患者的最终诊断为脊髓旁EMH，导致细胞减少和脊髓压迫。

根据腹部CT扫描所见的肝脏肿块以及患者在住院期间出现的转氨酶升高，对肝脏进行MRI检查。MRI表现与肝血管瘤相一致，与EMH相比，肝血管瘤可导致跨膜炎。由于双侧椎旁区肿块广泛，脊髓受压，患者接受了放射治疗。患者在康复后病情稳步好转，肌肉力量恢复。

讨论

该病例表现为一种罕见的广泛EMH，导致脐带受压和细胞减少。该患者在诊断时表现为胎儿血红蛋白遗传持续性，HbF为38%。没有镰状细胞贫血或地中海贫血的证据。目前尚不完全清楚骨髓中的什么病理过程导致了EMH。对于是什么引发和支持了广泛的双侧椎旁EMH，也同样模棱两可。由于EMH具有多个大质量，因此选择了辐射来消除EMH。

建立了几个小鼠模型来研究可能导致EMH的分子事件[20–22]。在这个病例中，没有发现分子突变，也没有骨髓纤维化的证据。该病例和之前关于EMH椎管旁肿块的一些报道可能表明，存在支持组织/基质细胞，允许造血干细胞小生境在椎管旁空间存活和繁殖。据报道，脂肪组织和脾基质细胞支持EMH[23,24]。由于广泛性EMH的发病机制和病因尚不明确，目前尚不清楚该患者的EMH是否会复发。

结论

在本例中，胎儿血红蛋白的遗传持续性与EMH相关，EMH表现为多发性蛛网膜下腔肿块继发的细胞减少和脊髓压迫。

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