阿尔茨海默病病理学和NMDAR
AD的认知障碍在很大程度上是由基底前脑区胆碱能神经元的死亡引起的[12]. 因此，AD脑的特征是乙酰胆碱（ACh）和经典胆碱能标记物的缺失，以胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶为代表[2,13].
AD神经病理学的常规特征是不溶性淀粉样蛋白的积累，这种淀粉样蛋白来源于一种更大的金属蛋白-淀粉样前体蛋白（APP）的淀粉样生成过程[14]导致细胞外神经炎淀粉样斑块的形成，其中含有肽-β淀粉样肽（Aβ，参见). 其他主要的病理特征包括由错误折叠、异常磷酸化的微管相关tau蛋白组成的神经纤维缠结（NFT）[15]炎症改变伴星形细胞增多和微胶质增生[16]，氧化应激[17,18]和死后AD大脑中发现的神经丝[19]此外，还有其他各种神经化学和细胞改变，导致神经递质系统的解剖和功能损伤。
APP蛋白及其Aβ产物经α-、β-和γ-分泌酶裂解后的示意图。β和γ分泌酶分别在Aβ区的N端和C端裂解。γ-分泌酶裂解产生39–43个氨基酸产物。长而多的42–43个氨基酸Aβ与AD发病机制有关，并可能导致Aβ40原纤维的形成。APP基因和编码早老蛋白的基因突变会增加长Aβ的产生。早老素-1和−2被认为具有γ-分泌酶的功能（综述见[142]).
尽管遗传、生化和神经病理学数据强烈表明Aβ和淀粉样斑块的形成是AD发病的中心事件[20]，AD的病因尚不清楚。大量数据表明它是多基因和多因素的[21]而且，Aβ代谢可能对一系列影响和多种机制敏感，这些影响和机制可能导致向导致AD的致病途径转变[22]. 一小部分患者在65岁之前发生AD，称为早发家族性AD（FAD），据信由以下三个基因之一的约200个突变引起：APP（21号染色体上）、早老素-1和-2（PS1、PS2）（分别为31、177和14个突变）[http://www.molgen.ua.ac.be/ADMutations网站]. 这些众多突变的共同点是，尽管通过不同的途径，它们增加了Aβ的生成，尤其是Aβ的比率42：Aβ40[23]. 主要证据表明，Aβ和Aβ衍生扩散配体（ADDLs）的可溶性聚集体以突触为靶点，损害记忆，也可诱导细胞功能障碍。最近，有人认为APP蛋白水解会产生额外的片段，导致神经元功能障碍[24].
Aβ40（40个氨基酸残基）是脑脊液中发现的低毫摩尔浓度的主要可溶性Aβ物种[25]. Aβ42（42个残基）是一种比aβ更易产生纤维的次要aβ物种40间质斑块淀粉样蛋白高度富集[26]. 人们普遍认为Aβ肽的神经毒性取决于其构象状态[27]. 这个在体外合成Aβ的溶解度42，在中性水溶液中低于Aβ40这是由于附加羧基末端氨基酸的亲氢性。此外，已经证明可溶性Aβ40可以通过接种Aβ来破坏稳定性42原纤维[28]. 然而，Aβ的存在或过量生产42单独使用似乎不足以启动Aβ淀粉样蛋白沉积。在转基因小鼠模型中APP的过度表达和相应的Aβ的过度生成很少导致小鼠出现阿尔茨海默病样神经病变[29]. 相反，Aβ淀粉样变更可能需要额外的神经化学因子。
AD的一些潜在的疾病修饰治疗包括NMDAR阻断、使用P片断、抗氧化策略、Aβ肽疫苗接种、分泌酶抑制剂、APP合成抑制剂、降胆固醇药物、金属螯合剂和抗炎剂。直接针对Aβ蛋白的策略包括抗Aβ免疫、γ和P分泌酶抑制剂、聚集抑制剂和铜/锌螯合剂。最近的研究表明，Aβ斑块的形成依赖于金属离子的结合，因此人们对金属螯合剂药物的使用产生了兴趣[22]. 多奈哌齐、利瓦司他明和加兰他敏等胆碱能药物是AD的主要治疗方法，其基础是增加存活神经元的可用ACh水平。然而，它们还没有被证明可以防止神经元死亡[30]或疾病进展[31]. 因此，评估针对其他机制的潜在AD治疗是当前研究的主要焦点，并为加强临床管理提供了最大的潜力。
大量证据支持谷氨酸失调在神经退行性疾病和兴奋毒性的病理生理学中的作用[32]. 因此，谷氨酸NMDAR已成为AD的关键治疗靶点。
谷氨酸是哺乳动物大脑中的主要兴奋性神经递质，通过几种离子型和代谢型谷氨酸受体参与兴奋性突触后传递。有三类谷氨酸通道和一组G蛋白偶联的谷氨酸受体（引起钙的动员2+来自内部门店）[33,34]根据其激活合成激动剂命名：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）激活受体、红藻氨酸激活受体和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在长期适应过程中具有重要意义[35]. 其中，与经典NMDAR耦合的离子通道通常对Ca渗透性最强2+[36]，它又可以在各种信号通路中充当第二信使。
NMDA谷氨酸受体丰富且普遍分布于中枢神经系统（CNS），在突触可塑性和学习记忆的细胞过程中发挥着关键作用[37]. 长时程增强（LTP）是神经元突触可塑性的一种表征，由一个短暂的诱导期组成，诱导两个神经元之间信号传递的长期增强。刺激突触前细胞会将神经递质释放到突触后细胞膜上，主要是谷氨酸。在那里，谷氨酸与突触后膜中的AMPA受体结合，触发带正电荷的钠离子流入+离子进入突触后细胞，引起短暂的去极化，称为兴奋性突触后电位。在表现出NMDAR依赖性LTP的突触中，充分的去极化加上谷氨酸的结合可以解除NMDAR的阻断并缓解Mg2+NMDAR的阻断[38]允许Ca2+流入细胞。
NMDAR是四聚体复合物（参见)由两个NR1亚单位（八个剪接亚型，参见)以及两个NR2A、NR2B、NR2C或NR2D亚基（来自四个独立基因）[39]. NR2亚单位调节NR1通道的特性；因此，每种组合都表现出不同的生理和药理特性[34]. 例如，在体外由NR1和NR2B亚单位组成的重组NMDAR对非竞争性拮抗剂ifenprodil的敏感性比NR1/NR2A组合高[40]. 最近，发现了NR3亚基[41]虽然NR1/NR3A或NR1/NR3B复合物不被谷氨酸激活，但通过甘氨酸激活引发兴奋性反应，而甘氨酸激活与钙无关2+大量涌入。甘氨酸与谷氨酸是NMDA通道开放的强制性辅因子[42]对于NR1和NR2亚单位上的结合位点，虽然是一种比甘氨酸更有效的诱导剂，但已经发现了一种罕见的氨基酸，D-丝氨酸[43].
四聚体NMDAR静止时（右）和激动剂甘氨酸和谷氨酸去极化和结合后激活，抑制镁通道阻断（左），拮抗剂MK-801和美金刚具有变构结合位点。
八种NR1受体亚型（NR1A–H）的示意结构。外显子5、21和22编码三个剪接盒，分别命名为N1、C1和C2。羧基端子变体是通过从盒C1和/或C2中剪接而产生的；和氨基末端变体，通过剪接出N1。如果C2被切除，第一个终止密码子被抑制，从而产生一个新的开放读码框，该读码框对名为C2'的序列进行编码[143].
NMDAR被认为是与许多神经疾病相关的神经元损伤的介体，包括缺血、癫痫、脑外伤、痴呆和神经退行性疾病，如PD[44]. 谷氨酸水平的病理性升高以及可能改变静息膜电位的其他干扰（例如代谢受损）可能会导致NMDAR的过度刺激，从而导致细胞功能障碍和死亡[45]. 在突触传递的正常条件下，NMDAR通道被Mg阻断2+坐在通道内，仅在短时间内激活。然而，在病理条件下，镁对离子通道的正常阻断2+被移除并异常增强NMDAR活动[46]. 受体过度激活导致钙过量2+流入一个神经元，然后触发各种可能导致坏死或凋亡的过程[47]. 后一个过程包括Ca2+线粒体超负荷与半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和钙的激活2+-神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的依赖性激活导致一氧化氮（NO）生成增加[48]. 线粒体钙2+过载使膜电化学梯度失效，因此ATP合成[49]. 此外，由于电子链失效，活性氧（ROS）产生过多，例如超氧阴离子（O2−)与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO−)从而氧化脂质、蛋白质和DNA[50]. 有趣的是，Ca2+-触发的神经毒性取决于一个确定途径的激活，因为Ca2+通过L型电压门控通道或非NMDA受体的内流对细胞无毒，而类似的Ca2+NMDR的负荷具有神经毒性[51]. nNOS活性增加也与兴奋毒性细胞死亡有关[52]. nNOS通过95 kDa的突触后密度蛋白（PSD-95）与NMDAR进行物理连接[53]并被钙激活2+通过钙调素进入[41]. 事实上，在中风和神经退行性疾病的动物模型中检测到NO水平升高[54,55]. 已经证明PSD-95型钙诱导突变小鼠产生NO2+通过NMDR的进入被阻断而不影响nNOS的表达，表明NMDAR在神经毒性中的特异性[53].
重要的是，细胞外谷氨酸的升高并不是激活兴奋毒性机制的必要条件。如果NMDAR活性增加，即使谷氨酸水平正常，也可能产生兴奋性毒性，例如当神经元受到损伤，从而去极化时[56]. 许多证据表明，AD致病级联包括一种兴奋毒性成分。应用Aβ可以促进皮层神经元内吞NMDAR[57]. 然而，Aβ对兴奋性毒性的具体作用尚不完全清楚，NMDAR激活在AD中的确切作用尚不清楚，尽管一些研究证明Aβ可以与NMDAR结合并增加Ca2+流入细胞[58].
许多潜在的神经保护剂几乎阻断了所有NMDAR活性，因此产生了不可接受的副作用，例如精神病、恶心、呕吐和一种称为分离麻醉的状态，其特征是过氧化氢、健忘症和镇痛。神经细胞死亡可能伴随NMDAR的完全阻断，某些药物对NMDAR具有高结合亲和力[59]. 这些可能性生动地说明了NMDAR在正常神经元过程中的关键作用，并解释了为什么许多NMDAR拮抗剂在一些神经退行性疾病的临床试验中未能取得令人失望的进展。为了临床上可以接受，抗兴奋性毒性治疗必须阻止NMDAR的过度激活，同时保持正常功能相对完整，以避免副作用。单纯与谷氨酸竞争激动剂结合位点并阻断正常生理功能的药物不符合这一要求。竞争性谷氨酸和甘氨酸拮抗剂，即使能有效预防谷氨酸介导的神经毒性，也能引起NMDAR活性的广泛抑制[60]. 非竞争性拮抗剂，如MK-801，是一种有效的兴奋毒性抑制剂，在离子通道中以变构方式发挥作用（即其结合位点不是激动剂的结合位点），但由于其高亲和力、慢的离频动力学和较小的电压依赖性活性，在临床上无法接受的时间段内阻断了通道[60]. 因此，由于在其治疗范围内给药时出现了不良事件，这些药物迄今为止在临床试验中都失败了[59].
一种机制型药物可以优先阻断较高病理水平的谷氨酸，它是一种“无竞争性”拮抗剂，与非竞争性拮抗剂不同的是，它需要激动剂激活受体，然后才能结合到单独的变构结合位点。与竞争性或非竞争性拮抗剂不同，这种非竞争性作用机制产生的药物在过度开放时优先阻断NMDAR通道，并防止细胞内钙的过度流动[61]. 最重要的是，它不会在通道中大量积累，从而干扰正常的突触传递[60]. 有证据表明，美金刚是一种低、中等亲和力、无竞争力的NMDAR拮抗剂，因此它的作用机制是这样的。
