线粒体是参与各种细胞过程的动态细胞器，包括能量产生、细胞周期和凋亡信号。线粒体也在细胞脂质稳态中起着重要作用，因为它们协调一些关键膜磷脂的合成，如磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC；克兰西等人，1993年;Trotter等人，1993年). 这些双膜结合细胞器不参与小泡运输过程，但通过称为线粒体相关内质网膜的膜接触位点从内质网获得大部分脂质(莱文，2004). 例如，在酵母中，经过充分研究的内质网-线粒体遭遇结构复合体具有将内质网和线粒体外膜结合在一起的能力，并可能控制线粒体相关内质网膜上的脂质转移(Kornmann等人，2009年;AhYoung等人，2015年). 脂质前体，如磷脂酰丝氨酸（PS）和磷脂酸（PA），穿过线粒体膜间空间的转移，似乎也是通过仅存在于线粒体内膜的酶分别合成PE和（线粒体特异性）磷脂心磷脂（CL）所必需的。
线粒体膜中产生并维持高水平的PE和CL，是重要的线粒体功能所必需的，包括嵴的发育和呼吸复合物的稳定(Böttinger等人，2012年). 最近的研究表明，由于CL水平降低，PA的线粒体内转运缺陷会改变这些功能和线粒体形态(Potting等人，2013年). 关键磷脂PE由PS通过内膜驻留酶PS脱羧酶1（Psd1）从PS中产生，并可出口到ER进一步转化为PC(万斯，2015). 然而，线粒体外PE合成不能实现线粒体功能的完整性，这表明Psd1途径在膜脂质稳态中发挥着重要作用。这种功能依赖性通过缺乏线粒体PE合成的小鼠的胚胎致死性来说明(Steenbergen等人，2005年).
脂质如何到达位于线粒体内膜的代谢酶尚不清楚。然而，位于酵母Ups家族线粒体膜间空间的高度保守蛋白质（人类的PRELID）已被确定为磷脂代谢的关键参与者(Osman等人，2009年;Tamura等人，2009年). Ups1和Ups2本质上不稳定，但与Mdm35蛋白（人类TRIAP1）形成异二聚体复合物，防止其被线粒体蛋白酶降解(Tamura等人，2010年).Connerth等人（2012年）已经揭示了Ups1–Mdm35复合物作为脂质转移装置的作用，该脂质转移装置可以将PA从外膜穿梭到内膜，并在那里转化为CL。相比之下，Ups2的确切功能仍然未知。虽然Ups2–Mdm35复合物似乎是维持线粒体膜中适当PE水平所必需的，但PE合成对Ups2的依赖性最近受到质疑(Osman等人，2009年;Tamura等人，2009年). 在两项新的研究中，Miyata等人。和Aaltonen等人。证明Ups2–Mdm35作为一种脂质穿梭复合物，介导PS在线粒体膜之间的转运，从而通过Psd1产生PE(). 然而，有趣的是，这两个小组都提出Ups2–Mdm35在某些情况下对线粒体PE合成是不必要的，并由另一种机制进行补偿。
Ups–Mdm35复合物和MICOS组织的线粒体磷脂运输和代谢。Ups1-Mdm35和Ups2-Mdm35分别将PA和PS从线粒体的外层（OM）运输到内层（IM）膜。PA随后转化为CL，CL与其他带负电荷的脂质一起帮助Ups2与膜结合并传递PS。PS随后被IM旁存酶Psd1转化为PE。MICOS介导的膜接触位点可能有助于PE在OM处直接合成，从而允许PE输出并随后在ER处转化为PC。脂质转化用蓝色箭头表示。线粒体膜间隙；线粒体相关内质网膜。
通过创造各种缺乏PE代谢途径的突变酵母菌株，结合向上2Δ,Miyata等人（2016）揭示了Ups2与Psd1依赖性PE合成特别相关。在另一项研究中，Aaltonen等人（2016）证明PE水平在向上2表达人类蛋白SLMO2（也称为PRELID3B）的Δ细胞，从而定义了Ups2的功能性人类同源基因。为了表征Ups2–Mdm35的功能，两组均使用人工膜（脂质体）在体外重建脂质转移反应。他们表明纯化的Ups2-Mdm35复合物可以在脂质体之间转移PS。有趣的是，在这些膜中加入CL促进了PS的稳定转移(Aaltonen等人，2016年)，表明线粒体膜间空间中的几种脂质转移反应之间可能存在相互依赖性(). Ups–Mdm35、START和磷脂酰肌醇转移蛋白结构域具有显著的结构相似性，暗示了类似的作用机制(Watanabe等人，2015年). 一致地，Ups2–Mdm35在Ups2中Ω1环缺失后不能执行PS转移，Ω1环对应于几个脂质转移蛋白的脂质结合囊的盖子(Miyata等人，2016年). 请注意，两组在Ups2–Mdm35在脂质体之间传输PA的能力方面的研究结果相互矛盾。然而，Ups2的丢失并没有导致体内CL的减少，而是延缓了PS向PE的转化，表明Ups2–Mdm35参与了将PS转运到线粒体PE合成部位。
令人惊讶的是，Ups2–Mdm35复合物并不总是活跃于支持线粒体PE合成，因为它受到酵母稳态调节以响应环境变化(Miyata等人，2016年). 事实上，通过使用放射性标记的脉冲相位实验我-丝氨酸，两组都注意到Ups2的缺失仅略微影响在含葡萄糖培养基中对数生长的细胞的线粒体中PE的积累。相反，Miyata等人（2016）研究表明，Ups2大大增强了线粒体中PS向PE的转化，使其转变为呼吸活性状态，这是葡萄糖耗尽或酵母与非发酵碳源共同培养时出现的情况。他们证明，将酵母培养基从可发酵状态改变为不可发酵状态后，Ups2的丰度持续增加了三倍，并且Ups2表达的峰值恰好出现在酵母代谢从糖酵解转变为呼吸时的双峰转变。虽然这项研究强调了Ups2在呼吸活性线粒体和舒张移位中的重要性，Miyata等人（2016）注意，即使在非发酵条件下，Ups2的缺失也不能完全消除线粒体中PS转化为PE的过程，这表明存在着Psd1介导的PE合成的另一种机制。
Aaltonen等人（2016）进一步研究Psd1如何在没有PS转移的情况下进行PE合成。他们表明，重组成脂质体的Psd1在反式中显示出可测量的PS-脱羧酶活性（即，当脂质底物和酶存在于不同的膜中时）。如果转位到线粒体，这种机制表明，基于内膜的Psd1可以直接在外膜上发挥其活性，前提是这两个膜充分并置().Aaltonen等人（2016）提出这一过程是由线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）促进的，它使内外膜紧密并列(Pfanner等人，2014年). 在酵母MICOS缺失突变体中，依赖于Psd1的PE合成速率始终降低。其他实验表明，当线粒体外PE合成被阻断时，将内膜和外膜连接在一起的人工系链蛋白可以恢复MICOS缺陷细胞的生长。然而，只恢复了正常PE水平的一小部分，人工系绳无法恢复非发酵碳源的生长。
在缺乏MICOS的情况下，线粒体的超微结构发生改变，嵴形态出现缺陷，从而表明其在膜组织中的关键功能。Aaltonen等人（2016）将这些功能与PE代谢联系起来，因为Ups2的缺失可以挽救MICOS缺陷线粒体中的嵴形态发生。值得注意的是，Ups2缺失也可以部分挽救Ups1缺陷细胞中的CL合成(Osman等人，2009年;Tamura等人，2009年). 相反，Ups1的缺失并不能拯救PE合成向上2Δ电池(Miyata等人，2016年). Ups2对线粒体形态和CL合成产生负面影响的原因尚待确定。一种假设是，Ups2–Mdm35复合物不仅运输PS，还促进PA从内膜向外膜的反向转移，从而充当类似于其他PS转移蛋白的脂质交换物(Chung等人，2015年;Moser-von Filseck等人，2015年). 还不清楚MICOS是否与脂质结合并直接介导其转移，正如其他栓系复合物所提议的那样(AhYoung等人，2015年). 这种活动可以解释为什么人工系链只能部分拯救MICOS缺陷细胞的表型。因此，MICOS功能的关键细节仍有待确定。最后，根据线粒体膜经历的代谢调节，我们很想知道Psd1是否改变了其反式或顺式作用的偏好（即当Ups2–Mdm35的脂质转移活跃时）。
现在很清楚，线粒体膜的生物发生依赖于一种微妙的脂质平衡，这种平衡受到Ups/PRELID家族的脂质转运蛋白和MICOS介导的膜接触位点的严格控制。未来的实验需要了解这些关键机制是如何协调的，因为其中一些机制似乎在功能上相互依赖，但在响应代谢需求时也受到高度调节。
