血管钙通道与高血压：病理生理学和治疗意义

摘要

1.简介

慢性高血压是美国最致命的疾病之一，使4500万人易患心室肥厚、心力衰竭、中风和终末期肾损害。在除罕见病例外的所有病例中，病因尚不清楚，该疾病被认为是由多个基因与环境因素的相互作用演变而来。事实上，许多涉及内分泌因素、神经反射和血管异常的途径被认为与原发性高血压有关。然而，不管这些不同的起源，所有形式的高血压的一个标志性发现是由钙介导的异常血管张力²⁺通过电压门控“L型”Ca流入²⁺（钙_L（左）)频道。在最佳条件下，Ca的低开态概率_L（左）血管平滑肌细胞（VSMC）中的通道被设计用来紧密调节钙²⁺内流、血管张力和血压。然而，这一过程在高血压发病过程中可能会出错，其中钙升高²⁺内流可能会导致血管张力异常和外周血管阻力升高。

值得注意的是，我们对心血管钙的了解_L（左）由于分子生物学、蛋白质晶体学和斑贴技术的可用性，通道在过去二十年中发生了革命性的变化。这些知识为理解钙的结构和功能之间的关系奠定了基础_L（左）血管系统中的通道和血压的调节。在这方面，许多实验室的研究表明，高血压与钙的上调有关_L（左）血管床中的通道参与调节血压和关键器官的血流。事实上，这个Ca_L（左）通道异常延伸到几种高血压动物模型，推测其可能代表了不同形式疾病发病机制中的一个常见事件。提供与Ca相关的最新证据概要_L（左）这篇简要综述将初步讨论钙的结构、分布和功能_L（左）血管系统中的通道。随后，它将总结表明Ca_L（左）经络可能参与高血压的发病机制。最后一节将确定新出现的机会，以设计针对血管钙的特定启动子或亚单位的新型抗高血压药物_L（左）频道。

2.结构和分类

电压依赖性钙²⁺在心脏、骨骼肌和包括血管平滑肌细胞（VSMC）在内的各种类型的平滑肌中，通道是正常兴奋-收缩耦合所必需的。使用骨骼肌进行的初步纯化研究表明，电压门控钙²⁺通道是多亚基复合物，由形成中心孔的α组成₁亚单位和附加β，α₂δ和γ亚基(图1A) (柯蒂斯和卡特尔，1984年,1985;Hosey等人，1987年;Ice等人，1987年;Leung等人，1987年;Vaghy等人，1987年). 现在已知大（≈190–240 kDa）α₁亚基赋予钙的功能特性最多_L（左）通道，包括电压传感，Ca²⁺渗透率，Ca²⁺-依赖性失活和钙的抑制²⁺通道阻滞剂。α的结构₁亚单位包括四个重复结构域（I、II、III、IV），每个重复结构域由6个跨膜片段组成(卡特尔，2000年;Jurkat-Rott和Lehmann-Horn，2004年). 磷酸化对通道行为的调节是通过包括蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）在内的信号分子的细胞内结合结构域实现的。此外，氨基（N）和羧基（C）末端在调节通道表型和表达中发挥特殊作用。例如，C末端与钙有关²⁺-依赖性信号转导，包括钙调素与钙的构成性结合²⁺-依赖性通道失活(Kobrinsky等人，2005年;Lee等人，1999年;Liang等人，2003年;Peterson等人，1999年;秦等，1999;Zuhlke等人，1999年).

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图1

（A） L型钙的拟议膜拓扑²⁺（钙_L（左）)频道。中心α₁亚单位是由4个重复结构域（I–IV）组成的单个大多肽。α的细胞内连接子和N端和C端₁亚单位与β亚单位和细胞内信号分子相互作用。四个β亚基（β₁, β₂, β_三, β₄)已被鉴定，α的四个剪接变异体₂δ亚单位存在。在骨骼肌和大脑中检测到γ亚单位。缩写：AID，alpha交互域；BID，beta交互域；钙调素；蛋白激酶A；PKC，蛋白激酶C。（B）β亚基结构域中氨基酸的线性模型。β亚单位具有一个鸟苷酸激酶（GK）区域，该区域包含β相互作用域（BID）和一个Src同源性3（SH3）域，该域可能与GK区域相互作用，以允许α₁β亚单位。

尽管α₁亚单位决定钙的特征性质_L（左）通道，细胞内β亚基调节生物物理和生理反应。β亚基属于支架蛋白的膜相关鸟苷酸激酶（MAGUK）家族，具有鸟苷酸酶（GK）和Src同源性3（SH3）结构域(图1B) (Cohen等人，2005年). β亚单位的GK区域包含一个β相互作用域（BID），它与其他亚单位位点一起，是与α₁亚单位(Berjukow等人，2001年;Birnbaumer等人，1998年;卡特尔，2000年;Chen等人，2004年;海豚，2003;Geib等人，2002年). 破坏β亚单位内SH3–GK相互作用的突变抑制其与α的结合₁亚单位和防止正常通道门控(Harry等人，2004年;McGee等人，2004年). 作为支架蛋白，β亚基可能定位并整合细胞内信号以影响钙_L（左）通道选通(Balijepalli等人，2003年). 例如，PKA对β亚基的磷酸化被认为是PKA诱导的克隆Ca刺激的原因²⁺α共转染HEK细胞中的通道_1摄氏度和β_2a个亚单位(Bunemann等人，1999年).

值得注意的是，β亚单位的异质性阻碍了定义其功能的努力。四种不同的基因（β₁, β₂, β_三, β₄)每个基因都存在广泛的剪接变异体(Foell等人，2004年;Harry等人，2004年;Kamada等人，2004年)明显改变活化和失活动力学(Berjukow等人，2001年;Berrou等人，2001年;Berrow等人，1995年;Chen等人，2004年;Geib等人，2002年)，电压选通(Berrow等人，1995年;Birnbaumer等人，1998年;卡特尔，2000年)和药物敏感性(Berrow等人，1995年;海豚，2003;Wei等人，1995年). 例如，尽管α₁亚单位包含电压依赖性失活的内在决定因素(Cens等人，1999年;Herlitze等人，1997年;Spaetgens和Zamponi，1999年;Zhang等人，1994年)与不同的β亚单位亚型结合可能增加或减少其总失活率(Meir和Dolphin，2002年;Olcese等人，1994年). 重要的是，所有四个β亚基都产生了一个分子信号，用于正确靶向功能性钙的质膜²⁺通道复合体，从而可以深刻影响钙的水平²⁺细胞去极化过程中的内流(Birnbaumer等人，1998年;Bogdanov等人，2000年;Brice等人，1997年;Canti等人，2000年;Chien等人，1996年,1998;海豚，2003;Kobrinsky等人，2004年).

α的表达和功能₁亚单位也依赖于与α的结合₂δ亚单位。四个不同的α₂δ亚单位（α₂δ₁, α₂δ₂, α₂δ_三, α₂δ₄)源于单个基因的选择性剪接(Klugbauer等人，2003年;Marais等人，2001年)翻译后的二硫键导致了膜描绘的二聚体(De Jongh等人，1990年;Jay等人，1991年). 虽然δ亚单位是固定在膜上的蛋白质部分，但细胞外α₂亚单位也与α相互作用₁亚单位(Gurnett等人，1997年). α的共表达₂克隆α的δ亚基₁亚单位导致加速通道门控、电压激活的超极化偏移和增强通道表达(Klugbauer等人，2003年). 尽管没有直接证据表明这些辅助亚单位之间的相互作用，但后一种效应可能至少部分依赖于β亚单位的存在(Gerster等人，1999年;Klugbauer等人，2003年;Sipos等人，2000年).

α₁骨骼肌和神经元中表达的亚单位也与γ亚单位共纯化，γ亚单位是具有4个跨膜段的膜描绘糖蛋白(Arikkath和Campbell，2003年;海豚，2003). 尽管γ亚基显示出广泛的组织分布，但它们是否与α₁其他细胞类型中的亚单位仍有争议(Kang等人，2001年;Klugbauer等人，2000年;Moss等人，2002年). 到目前为止，α₁γ亚基已在心血管组织中被描述。

3.钙_L（左）血管平滑肌通道

初步研究表明，血管钙的亚基组成_L（左）经络是动脉张力和血压水平的决定因素。在功能上，这些Ca_L（左）通道显示出20-30pS之间的单一电导，并且对硝苯地平和其他1,4-二氢吡啶拮抗剂的阻断高度敏感。钙的建模研究_L（左）VSMC中的电流表明，至少有数千个成孔钙²⁺通道亚单位在单个细胞中表达(Nelson等人，1990年). 这些通道在持续去极化期间缓慢失活，因此电压依赖性钙离子²⁺这些通道中的一小部分允许的内流足以介导压力诱导的小动脉收缩，并有助于冠状、脑和肾血管床的动态自动调节(Gauthier-Rein和Rusch，1998年;Goligorsky等人，1995年;Inscho等人，1998年;Narayanan等人，1994年;Nelson等人，1990年). 因此，持续电压依赖性Ca²⁺通过Ca流入_L（左）通道维持血管收缩的紧张水平，并提供兴奋性模板，内源性血管活性物质可在此基础上进一步调节动脉直径。

令人惊讶的是，尽管它们在调节VSMC的兴奋-收缩耦合中起着关键作用，但血管钙的确切亚单位组成_L（左）通道复合体仍然相对模糊。在这方面，似乎Ca_L（左）VSMC中的信道最少由α组成₁、β和α₂δ亚基。在多种动脉组织中检测到一些相应的转录物和蛋白质(表1). 此外，小鼠的基因缺失研究对α_1摄氏度和β亚单位对动脉张力和血压水平的影响(表2). 毫不奇怪，α_1摄氏度亚单位在介导血管反应性中起着关键作用。例如，去极化诱导的收缩和肌源性张力在小鼠动脉中消失，表现为α_1摄氏度（钙_V（V）1.2）基因。在这些动物中，血压水平降低了约30毫米汞柱(Moosmang等人，2003年). 重要的是，α_1摄氏度VSMCs中的亚单位代表平滑肌剪接变异体（α_1C-b型)与剪接变体（α_1C-a型)由心肌细胞表达(廖等，2004;Welling等人，1997年). 最值得注意的是，外显子8的选择性剪接导致跨膜片段IS6的氨基酸差异，这赋予了1,4-二氢吡啶药物对血管变体的敏感性增加(廖等，2004;Welling等人，1997年). 此外，外显子1的选择性剪接导致α的N末端更短_1摄氏度VSMC亚单位与心肌细胞的比较(Saada等人，2003年). 这种安排可能允许一个单独的启动子选择性地调节血管钙的可用性_L（左）受相同刺激影响的其他组织中不改变表达水平的通道(Pang等人，2003年;Saada等人，2003年).

基于Ca的多个辅助亚单位的初始检测_L（左）动脉组织中的通道，异源多聚钙的不同群体²⁺预计会有个通道。编码所有四个β亚单位（β₁, β₂, β_三, β₄)尽管只有β₂和β_三亚单位已被报道(表1). 事实上，β₁和β₄亚单位主要表达于血管系统外的组织，包括骨骼肌和神经元(Gregg等人，1996年;Pichler等人，1997年). 因此，缺乏β₁亚单位在出生时死于窒息(Gregg等人，1996年)，反映了β的必要作用₁骨骼肌兴奋-收缩耦合中的亚单位(表2). 相反，编码β的基因的传统敲除₂小鼠体内的亚单位导致胚胎死亡，可能是由于β-₂亚单位允许存活(Ball等人，2002年). 在后一种动物中，关于β₂亚单位缺失可能为研究β₂血管钙的亚基_L（左）通道表达和动脉张力的产生。值得注意的是，β_三β₂亚单位被维持，推测了血管β的双重功能作用₂和β_三亚单位(村上等人，2003年;Muth等人，2001年). 在这些动物中，主动脉VSMC缺乏β_三亚单位显示电压门控钙减少30%²⁺电流，表示β_三亚单位参与功能性α的表达_1摄氏度质膜中的亚单位。在相同的动物中，残余钙的存在_L（左）β缺失后VSMC中的电流_三基因被解释为推断β的冗余作用₂α中的亚基_1摄氏度钙的贩运和维持_L（左）通道表达式(村上等人，2003年).

4.钙的作用_L（左）高血压病发病机制中的经络

钙的异常²⁺在高血压发病过程中，通道被视为广泛的生物学和形态学适应的一部分，这些适应是血管系统的特征。最初，在血压急剧升高时，小动脉和小动脉会立即出现“拉伸依赖性”去极化和收缩，通常称为“肌源性”反应。肌源性反应依赖于钙的开放_L（左）VSMC中用于收缩的通道(Nelson等人，1990年;Wang等人，1999年). 事实上，钙的必要作用_L（左）介导压力诱导的收缩的通道是明显的，因为在小鼠的动脉中没有肌源性张力，其中Ca_L（左）通道（Ca_V（V）1.2）基因失活(Moosmang等人，2003年). 重要的是，肌源性反应可能被视为对高血压的促进或保护作用(Cox和Rusch，2002年). 一方面，小动脉和小动脉的肌源性反应可能会放大血压的初始升高，并进一步升高外周血管阻力和血压水平。或者，在主要参与局部血流自动调节的大脑、冠状动脉和肾脏循环中，肌源性反应被假定为分别抑制高系统压力向大脑、心脏和肾脏微血管的传递，从而防止压力对毛细管床造成损坏。事实上，肾循环中肌原性张力的丧失与高血压动物和人类的肾损伤有关(德沃金和费纳，1986年;Feld等人，1977年;Gebremedhin等人，1990年;Hayashi等人，1992年,1996;Olson等人，1986年)在遗传上易患高血压的大鼠发生出血性中风之前(斯梅达和金，2003年).

在高血压进展过程中，不同血管床的肌源性反应在调节血压水平和器官血流方面继续发挥着中心作用。然而，如果血压不能通过代偿性神经和肾脏机制恢复到正常水平，动脉循环的血管平滑肌细胞似乎会“电重塑”为一种适应性反应，以维持较高水平的电压门控钙²⁺持续动脉收缩所需的内流。这种适应被假定为至少部分依赖于血管离子通道“疾病特异性”特征的发展，该特征可促进动脉收缩和钙²⁺流入，流入(Cox和Rusch，2002年). 迄今为止，两个基本事件被认为是细胞机制进化以维持电压门控钙水平升高²⁺血管内压力慢性升高时VSMC的内流和收缩激活。首先，静息膜K的损失⁺导致去极化诱导Ca开放的电导_L（左）在几种高血压大鼠模型的VSMC中观察到了通道(Harder等人，1983年;Harder等人，1985年;Stekiel等人，1986年;Stekiel等人，1993年). 其次，即使是短期暴露于高血管内压力也会上调α_1摄氏度亚基与功能钙的数量_L（左）VSMC中的信道(Lozinskaya和Cox，1997年;Martens和Gelband，1996年;Pesic等人，2004年;Simard等人，1998年;王尔德等人，1994年). 有趣的是，新的证据表明去极化本身促进了α_1摄氏度小动脉VSMC中的亚单位表达，表明这种“肌源性刺激”可能同时激活现有的钙_L（左）增加钙的数量_L（左）高血压演变过程中VSMC的通道(Pesic等人，2004年). 因此，人类高血压控制不佳可能会导致进一步的高血压，这是一种很不幸的常见临床综合征。

5.膜去极化激活血管钙²⁺通道

Harder等人（1983年,1985)最初报道自发性高血压大鼠（SHR）大脑小动脉中的VSMC去极化并生成钙²⁺-依赖性动作电位表明质膜对钾的渗透率异常低⁺离子。随后，失去休息K⁺在体内暴露于高血压的各种血管床中，导致膜去极化的流出是VSMCs的常见特征。例如，原位微电极研究表明，自发性高血压大鼠（SHR）肠系膜动脉的静息膜电位为-38 mV，而正常血压的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠类似动脉的静坐膜电位为-43 mV(Stekiel等人，1986年). 类似地，肾性高血压大鼠的前臂动脉显示静息膜电位为−40 mV，而对照大鼠的类似动脉显示为−44 mV(Stekiel等人，1993年). 鉴于静息膜电位和这些电压下的血管直径之间陡峭而积极的关系，即使膜电位损失几毫伏也会激活钙_L（左）通道和强调电压门控钙²⁺流入VSMCs引起分级收缩。

高血压期间降低VSMC静息膜电位的离子变化似乎涉及电压门控K的下调⁺（K）_V（V）)高血压患者动脉质膜中的通道(Cox等人，2001年;Martens和Gelband，1996年;Wang等人，1997年;袁等，1998a,b条). 具体来说，损失振动筛-K型_V（V）有助于休息K的通道⁺在SHR的VSMC中，通过斑贴试验检测到流出(Tobin等人，2004年). 此外，高血压动物特有的较高腔内压和增强交感神经输出可能促进动脉去极化和电压门控钙的激活_L（左）频道。最终结果可能是Ca²⁺-外周血管阻力的依赖性增加，导致血压升高。然而，膜电位降低不能解释为什么钙_L（左）在高血压动物的VSMC中，用斑贴法测得的电流异常升高。由于这种方法严格控制了膜电位，因此Ca升高的持续性²⁺高血压动物血管平滑肌细胞的电流表明钙的内在增加_L（左）通道表达或活动(Cox和Lozinskaya，1995年;Lozinskaya和Cox，1997年;Ohya等人，1993年,1998;Pesic等人，2004年;Simard等人，1998年).

6.钙的上调_L（左）通道对高血压的反应

增强型电压门控钙²⁺可归因于Ca数量增加的电流_L（左）据报道，SHR的脑、肠系膜和肾血管平滑肌细胞中存在高血压遗传形式的通道。升高的Ca_L（左）电流在高血压发展的早期就被检测到了，并且似乎与通道的电压敏感性变化无关(Lozinskaya和Cox，1997年;Ohya等人，1993年). 相反，单通道记录检测到钙的数量增加_L（左）没有改变单通道电导或开放时间分布的通道开口(Ohya等人，1998年). 所有这些发现都与假设一致，即功能性钙的数量增加_L（左）通道蛋白而不是通道特性的改变可能是Ca升高的原因_L（左）SHR VSMC中的电流。

在这方面，蛋白质印迹证实了成孔α的表达增加_1摄氏度钙的亚基_L（左）成年SHR大鼠与血压正常的WKY大鼠动脉通道的比较(Pratt等人，2002年). 事实上，来自两种大鼠品系的一组动脉表明α_1摄氏度SHR肠系膜、股骨和肾脏循环中的亚单位，表明这种异常至少延伸到几个血管床(图2). 值得注意的是，在肾脏、肠系膜和骨骼肌循环中，α_1摄氏度亚单位对应较高的钙密度_L（左）异常血管张力的电流与发展(Cox和Lozinskaya，1995年;Lozinskaya和Cox，1997年;Ohya等人，1993年,1998;Pesic等人，2004年;Pratt等人，2002年). 例如，在成年SHR的肾动脉中，α_1摄氏度亚单位与钙增强有关²⁺电流和强化钙²⁺-用硝苯地平（Ca）治疗可逆转依赖性自发性张力_L（左）通道阻断剂(图3A、B、C).

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图2

免疫印迹显示α_1摄氏度与WKY大鼠相比，SHR的肠系膜、股动脉和肾动脉中的亚单位（200-240kDa）表达更高。双谱带代表亚单位的长短形式。α-肌动蛋白被用作负荷控制，呈45-kDa带。

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图3

SHR肾动脉Ca的表达和功能增加_L（左）通道α_1摄氏度亚单位。（A） α_1摄氏度与WKY大鼠相比，SHR肾动脉中的亚单位表达更高。（B） 全细胞钙²⁺与WKY大鼠相比，SHR大鼠肾VSMCs中8-mV从−70 mV到+20 mV步进诱发的电流更高。（C） WKY和SHR离体肾动脉在无药生理盐水（PSS）中保持张力记录痕迹。SHR的动脉发育出更多的钙²⁺-依赖性音调，1μmol/L硝苯地平可逆转。经允许改编Pratt等人（2002年）.

有趣的是，钙的膜密度_L（左）来自SHR或WKY大鼠品系的VSMC中的电流似乎与血压水平成正比，这表明Ca不需要SHR的遗传背景_L（左）通道过度表达。例如，收缩压和Ca之间存在密切的线性相关性²⁺WKY大鼠和SHR大鼠肠系膜小动脉分离的VSMC在自然发育过程中的电流密度(Lozinskaya和Cox，1997年). 此外，用血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利治疗SHR，可降低收缩压和钙²⁺肠系膜血管平滑肌细胞的电流密度(Cox等人，2002年). 这些数据表明，血压和功能性钙的数量之间存在着强有力的正相关关系_L（左）体内血管系统中的通道，并增加了高血压本身可能促进α_1摄氏度动脉循环中的亚单位。

最近，高血压导致血管钙的假说_L（左）直接检测主动脉支大鼠肾循环中通道的表达。在这种高血压模型中，主动脉在右肾动脉（RR）和左肾动脉（RR）之间通过手术结扎，导致结扎部位附近的右肾循环中的血压选择性升高(图4[插图]）。虽然这些动物的左右肾循环受到相同的遗传和神经内分泌影响，但α_1摄氏度血压升高4周后，右肾血管组织中的亚单位明显升高(图4A). 在同样的动物身上，打补丁灯的记录证实了α_1摄氏度亚单位与钙增加有关_L（左）右肾循环血管平滑肌细胞和相应小动脉中的电流自发形成血管张力，硝苯地平可逆转这种张力(图4B、C). 有趣的是，右肾循环暴露于高血压水平（约150 mm Hg）下2天，可导致α_1摄氏度受累动脉中的亚单位(Pesic等人，2004年). 这些最新发现提供了强有力的证据，证明α_1摄氏度体内高血压亚单位增加功能性钙的可用性_L（左）肾血管平滑肌细胞的通道，甚至血压的短期升高都可能迅速增加钙_L（左）通道表达式。

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图4

将Sprague-Dawley大鼠的主动脉捆绑在肾动脉之间，以在捆绑部位（插图）附近的右肾循环中建立高血压。四周后，从同一动物的左右肾显微解剖肾动脉进行分析。（A） α_1摄氏度亚单位在高血压暴露的右肾（RR）动脉中的表达高于左肾（LR）动脉。（B） 全细胞钙²⁺与LR动脉相比，RR肾VSMC中8-mV阶跃从−70 mV到+50 mV诱发的电流更高。（C） 右后动脉生成更多钙²⁺-在无药物生理盐溶液（PSS）中，依赖性张力大于左后动脉，而1μmol/L硝苯地平可逆转这种依赖性张力。经允许改编Pesic等人（2004）.

7.高血压如何诱导钙_L（左）通道表达式？

尽管将高血压的发展与钙联系起来的刺激因素_L（左）通道表达尚不清楚，至少有两份报告表明，膜电位降低可能是促进α表达的关键因素_1摄氏度血管平滑肌细胞质膜中的亚单位(Ruiz-Velasco等人，1994年;Pesic等人，2004年). 在后一项研究中，将正常大鼠的肾动脉在含有生理水平K的培养基中培养48小时⁺（4mmol/L）以维持正常的膜电位，或含有更高K的培养基⁺浓度（30 mmol/L）使VSMC去极化。在这些条件下，α_1摄氏度暴露于去极化介质48小时后，动脉中的亚单位显著上调，受影响的VSMC显示Ca密度增加²⁺功能性钙丰度增加的当前指示_L（左）通道(图5A、B). 因此，膜去极化，长期以来一直被认为是暴露于高血压的VSMCs的一个特征，似乎会动态上调血管Ca的数量_L（左）通道(图5C). 虽然关于其他可能调节钙的内源性信号的线索很少_L（左）血管系统中的通道表达，包括电活动、儿茶酚胺、糖皮质激素、睾酮和细胞内钙在内的许多生理影响调节心脏钙的表达_L（左）通道亚型(Avila等人，2001年;大卫杜夫等人，1997年;Maki等人，1996年;Nattel和Li，2000年;Takimoto等人，1997年). 因此，似乎Ca_L（左）脉管系统中的通道表达是由血压与体内影响小动脉和小动脉的多种遗传和神经内分泌影响之间的复杂相互作用动态决定的。

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图5

将对照Sprague-Dawley大鼠的分离肾动脉在对照（Ctrl）或去极化（Depol.）培养基中培养48小时。（A） 加利福尼亚州_L（左）通道α_1摄氏度亚单位在去极化48小时的动脉中表达更高。（B）全细胞钙²⁺与对照动脉相比，去极化的肾血管平滑肌细胞中由8-mV从−70 mV到+50 mV阶跃诱发的电流较高。（C） 卡通暗示去极化导致α_1摄氏度VSMC膜中的亚单位。机制尚未被描述。经允许改编Pesic等人（2004年）.

在这方面，α的表达式_1摄氏度亚单位似乎在多个步骤中受到调节，最终达到钙_L（左）河道形成。编码α的转录水平略有增加_1摄氏度在SHR的肠系膜动脉和股动脉中检测到亚单位，其表现出功能性Ca的增强表达_L（左）通道(Pratt等人，2003年). 然而，α的增加相对较小_1摄氏度转录本似乎不能完全解释α的惊人丰度_1摄氏度SHR动脉中的蛋白质或钙的显著增加_L（左）相应VSMC中的电流(Cox和Lozinskaya，1995年;Lozinskaya和Cox，1997年;Ohya等人，1993年,1998;Pesic等人，2004年;Pratt等人，2002年;Simard等人，1998年). 由于这个原因，可能是增强钙的事件_L（左）SHR动脉中的通道平移、移位或质膜稳定也起作用。不幸的是，关于调节钙形成的翻译过程的信息很少_L（左）VSMC中的通道亚单位。唯一的观察结果是_1摄氏度转录物受到cAMP的影响可能表明内源性物质对转录过程的影响(谢等人，1999年). 同样，关于钙的调节机制也知之甚少_L（左）通道稳定性或退化，尽管一份报告指出α_1摄氏度亚单位在HEK细胞中的半衰期短，3小时(Chien等人，1995年). 此外，α的蛋白水解羧基末端截短_1摄氏度子宫平滑肌可能受到雌激素和孕激素的影响(Helguera等人，2002年).

一个引起密切关注的过程是内质网（ER）中α和β亚单位之间的相互作用，使α/β通道复合体运输到质膜，形成更多功能性钙_L（左）通道(Herlitze等人，2003年;Hullin等人，2003年). 这一过程的中断被认为可以减少钙_L（左）在某些形式的心力衰竭中形成通道，导致钙下降²⁺进入和细胞收缩性(Fan等人，2003年). 贩运α_1摄氏度也可受aβ中PI3K和Akt/PKB的影响₂亚单位依赖方式(Viard等人，2004年)β亚基与Rem和Rad GTPases的相互作用(Beguin等人，2001年;Finlin等人，2003年). 然而，这些β亚单位介导的调节α_1摄氏度贩运在VSMC中起作用的情况尚不清楚。

8.降压治疗的意义

最近的证据表明，高血压期间动脉张力异常的发展与血管钙的表达增加有关_L（左）最小由α组成的通道_1摄氏度、β和α₂δ亚单位。重要的是_1摄氏度亚基是有机钙的所有三类（二氢吡啶类、苯基烷基胺类和苯并噻嗪类）的结合位点²⁺用于治疗人类原发性高血压的通道阻滞剂（CCB）。这些药物与α的相互作用_1摄氏度亚基降低了钙的开放态概率_L（左）从而衰减电压门控Ca²⁺血管激活所需的内流。幸运的是，血管α的丰度增加_1摄氏度高血压期间的亚单位可能为CCB提供更多的结合位点，从而放大与血压升高成比例的血管扩张作用。这可能有助于解释为什么CCB能有效降低高血压动物和人类的血压，但只能轻度降低血压正常个体的血压水平(Godfraind等人，1991年;Miyamori等人，1987年;成田等人，1983年;高田和哈钦森，1983年).

然而，由于费用、副作用、药物相互作用和医生监测固有的实际困难，依从性差，估计只有20%至30%的高血压患者的血压完全正常(杜斯坦，1996年;Mancia和Grassi，2002年;Waeber，2002年). 因此，对长期抗高血压治疗的需求尚未得到满足，以避免依从性差，并将慢性高血压对患者健康的影响降至最低。在这方面，针对血管特异性钙的新疗法_L（左）通道表达可能具有更持久的效果。存在多份抄本(Pang等人，2003年;Saada等人，2003年)和α的血管剪接变异体_1摄氏度亚单位(廖等，2004;Welling等人，1997年)可能提供诱人的机会来差异性下调钙_L（左）血管系统中的通道，以降低血压，同时保持心脏中依赖钙的表达_L（左）心脏收缩通道。此外，作为β和α的类型₂VSMC中的δ调节亚单位已为人所知，这是一系列减少Ca的新范例_L（左）通道表达或门控可能会出现，这将促进新抗高血压药物的设计。首先，与β或α结合的独特CCB₂减少Ca的δ亚基_L（左）通道表达或门控可能导致VSMC的有效松弛。其次，设计了突变的β亚基与α_1摄氏度内质网中的亚单位，但阻止其易位到质膜。在心肌细胞中，这些药物减少了依赖钙的兴奋-收缩耦合²⁺通过Ca进入_L（左）通道，但不要破坏收缩或松弛的动力学(Fan等人，2003年). 这些令人兴奋的发现表明，新型抗高血压药物的开发将依赖于确定钙的亚单位基础_L（左）血管系统中的通道，并设计药物来减少其表达或活性。

9.概述

许多实验室的报告一致认为电压门控钙²⁺通过钙的流入_L（左）几种高血压大鼠模型的VSMC中的通道升高。在相同的大鼠品系中，钙过多_L（左）通道α_1摄氏度在参与血压调节的几个血管床中观察到了亚单位。有趣的是，高血压本身似乎促进了钙的表达_L（左）血管平滑肌细胞膜中的通道，即使体内血压短期升高也能增加钙的数量_L（左）小阻力动脉中的通道。最近的一项研究表明，在高血压发展过程中发生的压力诱导的VSMC去极化可能提供一种电生理信号，触发血管钙的上调_L（左）频道。因此，血压似乎代表钙的内源性启动子_L（左）动脉循环中的通道表达，新的研究重点是确定介导这一事件的分子过程。这些未来的研究，结合钙的详细知识_L（左）血管平滑肌细胞的通道结构将为开发新的降压药物奠定基础，这些药物可以降低钙的表达或活性_L（左）减弱异常血管张力的通道，这是高血压疾病的标志性发现。

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