新皮质回路：主题和变化

摘要

引言

新皮质是最普遍认为赋予我们独特认知能力的大脑结构。然而，新皮质的细胞组织不仅在物种之间，而且在皮质区域之间大体相似。这种相似性导致了一种通用的“标准微电路”的想法，即使用类似的计算策略来处理多种类型的信息^1——4如果正确的话，这一原则对大脑研究来说是非常强大的，因为了解更易驾驭的皮层的组织，如实验上可接近的有机体的初级区域，将有助于深入了解负责我们最复杂认知能力的回路。

新皮质不同区域之间的关系类型也见于身体的其他部位。不同的皮质区域是相似的，就像手和脚一样，或者不同的骨骼在脊椎内是相似的。这种关系称为序列同源性：单个生物体内不同结构组织的相似性^*序列同源结构由一个主题的变体组成，包含相似的细胞类别，以相同的基本模式组织。序列同源结构之间的差异通常是定量的：不同亚结构的大小和相对位置，或者给定类别的细胞的数量和精确的生理参数。然而，数量上的差异可以使一系列同源结构发挥非常不同的功能，例如人类手脚骨骼和肌肉的大小和机械特性如何使其适应抓握和行走。

为了理解新皮质的序列同源组织，有必要在多个水平上一致地描述皮质神经元的类别。神经元可以根据不同的标准进行分类：它们的形态；本地和远程连接模式；它们的发育史和基因表达谱；内在生理；以及他们用来编码信息的策略体内找到在这些水平上一致的皮层神经元分类，并应用于多个皮层区域的神经元，将构成对序列同源新皮层回路的详细理解。正如我们将在下文中看到的，这一目标现在已经部分实现，其形式是兴奋细胞和中间神经元的“顶级”分类(表1和​和2）。2). 然而，这些顶级类包含不同的子类，对于这些子类，不同分类标准之间的对应关系尚不明确，区域之间的关系尚不完全清楚。

新皮质神经元广泛互联，但以高度特异的方式。的确，1毫米^三跨越啮齿动物新皮质层的体积（例如，与S1中的桶相关列相对应）包含约10⁵神经元，约4公里轴突，约0.4公里树突^5,6与10相比¹⁰这些电池的潜在连接能够形式，只有“10”个⁹实际突触⁵此外，这些突触中有很大一部分来自外部轴突（一项估计>50%）⁷，突触前轴突通常通过多个（如4-5个）突触连接到突触后神经元⁸与这些计算结果一致，配对记录显示，兴奋性神经元之间的连接率通常较低，仅对特定的突触前和突触后细胞，如初级视觉皮层中的功能性协同调谐神经元，其连接率才上升到10-20%或更高⁹虽然局部电路中的绝大多数神经元对因此要么是不相连的，要么只是弱连接的，但确实发生的连接遵循系统模式。

最近几年，新皮质组织和功能的知识有了巨大增长，尤其是通过主要用于啮齿动物的新实验方法。本文基于这些最新结果，提出了一种皮质电路的更新视图。篇幅和引用限制妨碍了对大量文献的全面报道和充分承认，我们主要审查了啮齿动物感觉皮层和运动皮层兴奋性神经元的数据。我们回顾了神经元的主要类别，并考虑了它们的局部电路和远程连接。以啮齿类动物不同皮层区域为例，我们推测同源回路中的数量差异如何允许不同区域中的不同功能专门化，例如感觉处理是如何由行为调节的。我们建议现在需要改变重点来理解不同皮层区域之间的同源性。在这个观点中，分层并不是新皮质的唯一甚至主要的组织原则。相反，不同地区共享的是方法学：不同基因定义的细胞类别之间的连接模式。这些连通性“规则”可以高度保守，无论细胞类是混合还是分离成层和子层。这些规则当然不是不变的定律：串行同源性的概念意味着电路特性（例如细胞类及其连接）通常会被重新利用，而不是被丢弃或发明从头开始在区域和物种之间。哺乳动物的进化成功表明，跨物种的同源新皮质回路的保存及其跨区域的序列化为多种哺乳动物行为的进化提供了有利的底物。

励磁电路

新皮质兴奋性细胞（EC）占皮质神经元的约80%或更多。根据其轴突投射模式，内皮细胞被分为三大类(图1;表1)，每个类都包含多个子类，其分类是一个积极研究的主题^10——13第一大类包括端脑内（IT）神经元，位于（L）2-6层，仅在端脑内投射轴突（新皮质、纹状体和皮质结构，如杏仁核和克劳斯特姆）。IT神经元是唯一投射到对侧皮层的内皮细胞，其轴突通过胼胝体和前连合广泛连接两个半球。IT神经元数量众多，种类繁多，具有独特的亚类，如L4IT。第二大类，锥体束（PT）神经元，也称为脑下投射神经元，是L5B的大锥体神经元；事实上，L5B传统上是定义作为包含这些神经元的层¹⁴，我们在这里遵循的惯例。PT神经元投射到多个脑下目的地，包括脑干、脊髓和中脑，在同侧皮层、纹状体和丘脑也有轴突分支。最后，L6中发现的皮质丘脑（CT）神经元主要投射到同侧丘脑。每个投影类都有一个特征性的层流分布，但这些重叠使得两层具有混合成分：IT和PT神经元在L5B中混合，IT和CT神经元在L6中混合。

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图1

S1皮层兴奋性神经元的树突状形态。经Ref.许可修改。⁶.L4-IT：L4端脑内（IT）神经元的3种形态分类：锥体、星形锥体和棘状星状细胞。信息技术：2、3、5A/B和6层的端脑内神经元。PT公司：L5B锥体束神经元。计算机断层扫描：L6皮质丘脑神经元。

皮层内皮细胞的速度学很复杂，但似乎受一些基本原则的支配，这些原则在各个区域都是保守的。所有类别的EC与同一类别的局部神经元形成循环连接(方框1). EC类之间的连通性是不对称的，对额叶、视觉、桶状和运动皮层的研究与局部回路中常见顺序组织的假设一致(图2)^{2,三,8,15——19}然而，我们强调，这种有序的组织并没有将信息流限制在单一的线性前馈路径上：因为所有EC类都接收外部输入，所以这个电路有多个入口点；而且，由于内皮细胞通常是投射神经元，因此也有多个出口点，这是皮层电路组织的关键原则^2,20,21经常在简化的示意图中丢失。本节的其余部分将回顾主要兴奋回路的组织，遵循从丘脑到L4 ITs、其他层的IT神经元，然后是PT神经元的顺序时序。最后，我们讨论了CT神经元的连通性，其在皮层回路中的作用在很大程度上仍不确定。

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图2

第2-5层内皮细胞的兴奋性行为学，包括第4层端脑内神经元（L4-IT）、其他层的IT神经元（L2/3、L5A、L5B；此处归为“IT”）和锥体束（PT）神经元。L4-IT神经元主要单向投射到其他IT神经元，而其他IT神经元则主要单向投射至PT神经元。每个类都接收外部输入，但由于非对称的类间连接，信息在类之间以很大程度上定向的方式流动。所有类都与自己类的其他成员（未显示）有重复连接。L6的CT神经元和IT神经元与这种分层方法的关系尚未确定。

丘脑皮质轴突支配多种细胞类型

新皮质的大部分皮层下输入来自丘脑。大脑许多丘脑核团向许多皮质区投射的规则很复杂，目前还没有完全理解。然而，根据丘脑皮层（TC）投射分为不同的模式，描述了一个有用的工作模型，这些模式是由被称为“核心”和“基质”的中继细胞类型产生的^22,23(图3).

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图3

丘脑皮层（TC）输入流。A类，基质、核心和层内（IL）型TC投影终止层的图示。B类，背侧膝状体（左侧）和外侧后部及相邻核团（右侧）向V1的投射。Allen连接性地图集中的图像(http://connectivity.brain-map.org/实验293914766和267608343）。比例尺：140μm。C、 矩阵型TC轴突（绿色；来自丘脑的POm）和核心型TC轴轴突（红色；来自丘脑室的VPM）的桶状皮层中的层流互指轮廓。经许可，修改自参考。²⁵.

核心型中继神经元被认为是快速感觉/运动信息的载体，主要位于初级（一级）中继核。它们的轴突以地形方式投射到初级感觉皮层，主要投射到L4，也投射到L3和L5B/6（具有区域和物种差异）。“Matrix型”中继神经元主要出现在高阶丘脑核团中，投射到L1但避开初级感觉皮层的L4，根据它们是靶向单个皮层区域还是投射更广，它们被进一步分为亚类²³矩阵型传入神经传递的信息很难理解。除了这两类主要的TC神经元外，第三类“IL-型”中继细胞主要存在于层内核、纹状体和其他皮层下结构中，但也投射到主要是运动皮层和额叶皮层的L5/6^23,24.

大多数投射到初级感觉皮层的TC可以分为核心型或基质型。在桶状皮层，核心型VPM轴突主要投射到L4桶和L5B，基质型POm轴突投射到L1、L5A和（大鼠）L4隔^8,25在位于这些层的突触后树突上形成兴奋性突触连接¹⁶(图3c). 在初级听觉皮层（A1），核心型腹侧MGN轴突投射到L4和L5/6边界，而基质型MGN传入从背侧和内侧投射到L1和颗粒下层，但避开L4^26,27在初级视觉皮层（V1），背侧LGN的核心型投射物大量投射到L4，在某些物种中也投射到L6^2,28而LP和LD投影到L1和L5A的矩阵型投影²⁹(图3). 并非所有初级中继核的投射都是核心型的：在灵长类动物中，LGN的基质型细胞大量投射到L1和L2/3²⁸; 在小鼠中，背侧LGN的一个分支将信息从定向选择性视网膜神经节细胞传递到L1/2，但避开L4³⁰.

核心/矩阵模式在初级感觉皮层之外的适用性尚不完全清楚。丘脑向初级运动皮层（M1）的投射至少在啮齿类动物中表现为粗略的核心/基质组织：传递小脑信息的TC轴突投射到L3/L5A边界，而传递基底神经节信息的TC神经轴突则更多地投射到L1，分别与核心和基质型模式一致³¹; M1的上层神经元也可以接收来自POm的矩阵型输入³²第二感觉皮层和联系皮层的丘脑皮层输入来自主要含有基质型神经元的细胞核²³然而，至少在次级体感和听觉皮层中，这些输入在L4中大量终止，表明它们强烈驱动次级皮层区域，而对初级区域的调节作用相反^26,33,34因此，可能需要扩展核心型和矩阵型投射的概念，以处理丘脑向高级皮质投射的全部复杂性。

IT神经元在大脑半球内广泛互连和投射

虽然L4 ITs似乎专门处理外部输入，但其他层的IT神经元将来自L4的信号与多个TC和皮层输入整合。因此，这些神经元构成局部兴奋回路的第二阶段。与L4的大部分单向投射相反，其他层的IT神经元之间的连接往往是双向的。它们的输出传到远处的新皮质和纹状体，以及局部的PT和CT神经元。IT神经元是一种多样的细胞类别，其连接和生理学在层间和层内有所不同。

L2/3 ITs发出一个主要的下行层间轴突投射，在L5A和L5B中广泛而密集地分支，但在L4中不分支。L2/3→5A/B通路似乎是跨区域和物种的皮层回路的一个特别突出和一致的特征^{2,三,37,38,62}，并反映在功能层面：L2/3 ITs的光遗传刺激已被证明在L2/3和L5A/B中产生强烈的振荡活动，但在L4或L6中没有⁶³.

越来越明显的是，L2/3 ITs包含基于基因表达、投射靶点和放电模式的多个亚类^{11,64——66}虽然粒上层通常被作为一个单一实体进行研究，但各亚层之间的时间差异是灵长类新皮质实际连通性的一个重要方面⁶¹最近在啮齿动物方面的研究也揭示了L2和L3之间的差异越来越大（例如参考文献。^8,67,68).

L2-IT通过单突触和通过上升投影间接接收矩阵型TC输入。在小鼠桶状皮层中，L2 ITs从POm接收矩阵型输入¹⁶，但由于其基底树突与TC轴突重叠很少，所以很少接受核心型输入(图4a,​，3b）3亿)³²L2 IT还从L5A和L4接收大量输入^19,38尤其是（大鼠）位于间隔上方的L2 ITs^8,67——69L2 ITs的主要局部层间靶点是L5A下部的IT神经元和L5B上部的PT神经元（至少在运动皮层⁷⁰).

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图4

主要EC类的假设兴奋性行为学。为了清楚起见，省略了类内（重复）连接，但对于所有单元类型都存在。这种连接方案主要来源于啮齿动物的桶和运动皮层（见正文），其他区域是否存在许多这种连接尚待测试。为了简单起见，将L5A IT和L5B IT表示在一起。对于仅有有限和/或冲突证据的其他连接，或其连接率通常较低的连接（例如L4至L6-IT和CT），已省略。A类，各主要皮层兴奋类兴奋性输入的假设模式。为了清楚起见，在突触前神经元所在的同一层内，许多连接被拉向突触后神经元的树突；然而，现有证据表明，输入往往主要流向体周树突¹⁶.B类，从每个兴奋类到其他兴奋类的输出的假设模式。

相反，L3 ITs在基底树突上接受核心型TC输入，在顶端树突上接收基质型和高阶皮质输入¹⁶、来自本地L4 IT的许多输入，以及来自本地L5A IT的相对较弱的输入^19,38,67(图4a). 局部而言，L3 ITs主要投射于浅层以及L5A/B，在那里它们优先支配PT而非IT神经元（至少在运动皮层⁷⁰) (图4b).

尽管从L4接受了大量的兴奋性输入，但L2/3 ITs很少发射体内（即低速率），L2 IT表现出比L3更稀疏的点火^71——75这种稀疏放电可能是由它们的超极化静息电位引起的¹⁹以及L2/3中间神经元的强烈激活⁷⁶理论上的考虑表明，稀疏放电有利于神经网络的有效学习，而L2/3确实是感觉皮层的高可塑性部位^77,78.

L5A/B的IT神经元通常与L2/3的IT神经元相互连接^19,38,79(图4a、b). L5A/B ITs比PT神经元小，“薄突”顶端树突延伸至L1。在体内，它们比L2/3 ITs更活跃，但比PT神经元更少^71,72,75它们的长程投射与L2/3 ITs的投射大致相似，但与纹状体的联系更为广泛^10,12.

L6 IT神经元是研究最少的IT类型。它们的输入主要来自局部深层神经元，至少在V1中是这样⁸⁰.L6 ITs在新皮质内形成广泛的长距离水平连接，一些投射到克劳斯特罗姆³⁶.L6 ITs包含多种不同的神经化学亚类，其亚胺化模式在不同区域之间可能不同^81,82在新皮质最深层发现的一类独特的神经元（称为L6B、L7或皮层下神经元）是亚板的存活成员，亚板是皮层发育所必需的结构，但其神经元大多在成年前死亡⁸³该亚层包含兴奋性神经元和长程GABA能投射神经元，其神经元组成和功能尚待完全阐明^83,84.

总之，IT神经元是一个高度多样化的类别，其局部和远程连接构成了皮层区域和半球内部和之间通信的骨干。目前还没有明确的证据表明IT神经元的局部电路方法存在区域差异。然而，关于IT神经元不同亚类的连通性和功能还有很多需要了解的地方，这些研究可能不仅会揭示皮层区域之间IT亚类的远程连通性，而且会揭示其局部连通性的差异。

IT子类可以解释实体间的连接模式

新皮质的许多区域通过主要是IT神经元的轴突精心连接。实体间的连接是复杂的，对灵长类动物和啮齿动物的大规模研究表明，存在着子网络，这些子网络显示出高度的互连，由不同连接的“中枢”区域连接在一起^{61,108——110}.的连接性N个皮质区域可以用以下矩阵来概括N个²数字；但如果存在管理多个区域连接的更简单的组织原则，则可以更直观地理解这些连接。一个这样的原则是“皮层层次”，它起源于灵长类动物的研究，研究表明，在“前馈”（FF）和“反馈”（FB）投射之间，实体间投射的起源和终止层次不同^60,61(图5a). 在啮齿类动物中，也存在等级组织的证据，但其与分层的关系尚不清楚，描述的主要分层特征是通过视觉皮层中的FB投射避免L4⁵⁹产生FF和FB投影的细胞可以形成不同的群体，但并不总是占据不同的层¹¹¹(图5b); 此外，这些亚类可以接受不同模式的长程突触输入¹¹²具有特征性长程投射的多个遗传上不同的IT神经元亚类的存在可能为啮齿类动物的实体间连接模式提供了细胞解释，包括但不限于其层次结构。

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图5

实体间连接的假设同源方法学。A中，在灵长类新皮质中，FF和FB流具有特征性的起源和终止层。B、，在小鼠视觉皮层中，来自中间区（LM）的FF和FB投射来自于L2/3内混合的不同IT亚类，如逆行示踪剂注入上游和下游区域所示（经参考文献。¹¹¹). 比例尺50μm。C、，在大鼠第二感觉皮层中，表达latexin的L6神经元的一个亚类投射回相应的初级感觉区，但不投射到丘脑、高级皮层或对侧皮层（经Ref。⁸²). 比例尺200μm。D、，在小鼠S1中，L2/3神经元的两个不同亚类投射到M1和S2，这两个亚类都被视为FF投射。重建的神经元在参考文献的许可下进行了调整。⁶⁶注意两个神经元（右侧分支）的胼胝体突起轴突，这是IT神经元的一个定义特征。

亚类特异性实体间IT投射的一个例子来自对大鼠深层神经元的研究⁸²(图5c). 在次级视觉、听觉和体感皮层中，深层神经元（表达latexin和Nr4a2）的一个分子上不同的亚群向相应的初级区域发送FB型投射，但很少向高级皮层、丘脑或对侧半球发送。因此，这些细胞很可能表达一个基因模块，不仅包括latexin和Nr4a2，还包括其他分子，这些分子在发育过程中将轴突投射到初级皮层。

从这个相对清晰的例子中推断出，有人可能会假设，皮层连接的明显复杂的全球模式可以通过存在相对较少的跨区域同源的IT亚类来解释。类似于普通基因模块引导顶级EC类分化的方式（PT、IT和CT），这些IT亚类将表达执行共同特征的普通基因模块，包括长距离轴突靶点、输入连接性、内在生理学、体细胞形态学、，在某些情况下，胞体和轴突终末的亚胺化。类似地，正如区域特异性基因通过指导精确的皮层下结构来调节顶级EC类别一样（见下文），区域特异性的基因可能会在区域上使常见IT亚型多样化，例如通过引导从V2到V1而不是从A1的自上而下的投影。重要的是，引起FF和FB投影的IT子类不必占据所有物种的不同层。因此，尽管灵长类和啮齿动物在层流水平上的实体间投射组织可能不同，但在细胞亚类水平上可能是同源的。

如果存在这种同源的IT子类，它们不太可能局限于产生FF和FB投影的子类。例如，在浅层桶状皮层内，不同的IT神经元亚类投射到运动皮层和次级躯体感觉皮层，尽管两者都被视为FF通路。这些亚类在内在生理学上有差异，编码信息也不同体内 ^64——66虽然目前的数据不排除这些亚类是桶皮层特有的，但假设这两个输出流与视觉和听觉通路的背向和腹向流同源，专门处理刺激位置和身份信息⁶⁶事实上，灵长类视觉皮层的背侧和腹侧投射流也起源于具有不同放电模式的神经元，可能对应于不同的IT亚类^28,113因此，可以想象，一组共同的基因控制着跨多个区域和物种的背型和腹型It神经元的长距离投射、生理学和可能的信息编码。一组相对较小的遗传模块（如刚刚假设的）的组合表达可能足以定义哺乳动物大脑中发现的复杂的亚型和区域特异性皮质皮质投射。

同源抑制电路介导多种效应

最近的研究极大地阐明了不同类型皮层中间神经元的发育、连接性和功能。它们的分类仍然是一个积极追求的问题（例如参考文献。¹¹⁴)，但在一个越来越被采用的方案中，它们可以分为三个基因定义的顶级类别，表达细小白蛋白（Pvalb）、生长抑素（Sst）或血清素受体3a型（Htr3a）(表2)¹¹⁵这些类包含大量的子类型，这些子类型超出了本次审查的范围，并在其他地方进行了广泛审查（例如参考文献。^{13,116——118}). 这里我们关注一个特殊的方面：序列同源抑制电路如何在行为过程中调节对皮层处理的不同控制。

中间神经元类与内皮细胞类一样，形成了系统性的不对称连接，从而定义了有序组织的网络，最近的证据表明，这种组织在多个区域之间是保守的(图6). 该抑制网络中最上游的中间神经元是那些表达血管活性肠肽（Vip）的中间神经元，Vip是Htr3a神经元的一个主要亚类^119——122这些细胞在L2/3中最为丰富，其特征是有一个狭长的下行轴突，这是与一类被称为“单束细胞”的低L1中间神经元共有的特征¹²²Vip和低L1中间神经元都从L1皮质轴突和局部EC接收到强烈的兴奋性输入^{120,123——125}，也被乙酰胆碱和5-羟色胺的离子性受体所兴奋^116,120,124.

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图6

三种主要抑制细胞类别的顺序方法。所有类都从本地EC接收输入。Vip细胞（Htr3a中间神经元的一个亚类）接收来自高级皮质的输入，并主要抑制其他中间神经元类。Sst细胞抑制Pvalb细胞和内皮细胞树突。Pvalb细胞接收来自丘脑和低阶皮层的强大前馈输入，并在体周抑制EC。请注意，存在多个额外的中间神经元类，它们的方法学尚未完全建立。

Vip和单花束细胞的主要靶点是其他中间神经元，尤其是Sst中间神经元以及Pvalb阳性篮细胞^119——122.St和Pvalb细胞接收来自局部神经元的兴奋性输入，Pvalb也接收来自核心型丘脑和FF皮质轴突的强输入^51,126Sst和Pvalb中间神经元分别抑制树突和胞体上的EC，Sst细胞也以很大程度上单向的方式抑制Pvalb细胞^121,127.

不同中间神经元类别的活动受到行为的调节，其方式在皮层区域之间似乎有所不同。在桶皮层中，搅拌主要通过运动皮层的投射，导致Vip放电增加¹²⁰与Vip细胞对Sst细胞的强烈抑制一致，搅拌超极化Sst细胞¹²⁸从而导致内皮细胞顶端树突从抑制中释放出来，这可能解释了活跃搅拌期间树突钙活性增强的原因^128,129.

在V1中，运动刺激Vip细胞¹²⁴，并导致EC活动发生不同的速度依赖性变化¹³⁰包括表层视觉驱动活动增加^{124,131——133}这似乎又是Vip细胞介导的去抑制作用的结果¹²⁴然而，在A1中，运动降低了L2/3 IT和Pvalb神经元的感觉反应^46,134即使运动再次增加A1 Vip细胞的活性¹²⁴，再次抑制Sst和Pvalb中间神经元¹¹⁹因此，运动对不同感觉皮层的影响可能会大不相同，尽管它们显然是保守的。有趣的是，运动对视觉皮层和听觉皮层浅层感觉反应的这些相反影响都可以通过对高级皮层输入的光基因刺激来模拟^125,134.

两个具有明显相同速度的皮层回路如何通过行为和自上而下的皮层输入显示相反的调制？这种现象并非史无前例：例如，在电子学中，单一拓扑的电路可以充当放大器或衰减器，这取决于其组成部件的精确相对阻抗。类似地，序列同源皮层回路参数的数量差异可能解释了一条输入通路的激活如何对不同区域的单个细胞类的活动产生相反的影响。例如，运动对V1和A1的表面内皮细胞的不同影响可能是由于内皮细胞、Sst和Pvalb细胞从Vip细胞接收到的抑制强度不同所致；不同中间神经元对神经调节的敏感性不同；或者是由于不同中间神经元类接受的本地和自上而下输入强度的差异。更一般地说，区域之间的数量差异可能会控制动物如何以适合每种形态和行为的方式整合自上而下和自下而上的信息。例如，假设在主动搅拌过程中增强了自上而下和自下而上的信息集成，以便通过胡须位置和触摸的相互作用来计算物体位置^129,135有人提出将光流和跑步速度结合起来，以使V1神经元能够估计动物在世界各地的速度¹³⁰最后，在跑步过程中抑制听觉皮层活动可能会使动物更加关注对啮齿动物导航至关重要的视觉和躯体感觉方式^46,134因此，序列同源回路中的数量变化可能会使不同的皮层区域适应每种感觉的行为学作用。

序列同源电路的发展基础

由于不同区域的发育前体种群遵循同源遗传程序，导致相似的细胞类型排列在相似的组织中，因此新皮质的序列同源组织在整个身体中都会发生类似的序列同源性。同样，篇幅和引文限制妨碍了对大量发展性文献的适当认可，为此，我们建议读者参阅其他最近的评论^{11,13,116,136}顶级EC类是由转录因子之间相互抑制的相互作用在发育上指定的，包括费兹夫2和Ctip2公司对于PT，周六2IT部门，以及Tbr1型用于CT神经元。基因表达与顶级细胞类别之间的关系似乎在皮层区域之间保持不变¹¹这些顶级转录因子下游的遗传模块控制受体和参与轴突引导和突触形成的分子通路，为每一类提供其特有的连接性轮廓^11,137,138在迁移后神经元中对这些转录因子的实验操作改变了它们的连接和生理特性，证实了这是遗传指定的细胞类别，而不是层流位置就其本身而言这是皮层连接的基本决定因素^139——141.

皮层区域之间的差异是由什么样的发育机制造成的？发育中的新皮质表面显示多种转录因子的分级表达，通过这些转录因子，新皮质区域化在发育过程中得到协调（例如。^56,142). 这些梯度调节共同的皮层发育计划，例如导致长距离轴突靶向的差异，并吸引不同类型的丘脑输入^11,56,136丘脑皮层神经支配反过来塑造皮层组织，并似乎是L4结构中实际差异的基础。事实上，在初级感觉皮层中，TC神经支配和活动是L4特异性基因（如M2毒蕈碱受体）表达的发育所必需的¹⁴³，用于形成晶须桶¹⁴⁴以及顶端树突收缩形成棘状星状细胞¹⁴⁵L4的特征性结构特征似乎受新皮质接受的感觉神经支配模式控制，例如，桶状皮质适应异位的胡须数量就证明了这一点¹⁴⁴这种输入驱动的L4延展性可能有助于加速新感官策略的进化。

除L4外，目前还没有证据表明局部电路方法学存在重大的实际差异。然而，如上所述，在不同的皮层区域，在方法学上相似的电路可以明显地进行不同的操作。我们认为，这种差异可能是由于定量参数相对较小的变化造成的，例如特定类别的细胞数量，或其精确的内在和突触参数。虽然这种差异的发育基础尚不清楚，但不同区域之间存在的生理差异不仅由细胞计数的差异支持，还由单个细胞类的神经元在不同区域之间的离子通道表达不同这一事实支持⁹³这种数量差异又可能是由基因表达的区域差异以及多个区域不同的电活动模式所造成的。

这些观察结果表明，一个共同的皮层回路计划是如何在区域之间调节的假设。首先，基因表达的内在差异赋予每个区域其特征性的长期输入和输出模式，并在电路参数中建立定量差异，以微调将在那里发生的信息处理类型的局部电路动力学。其次，外部神经支配和传入活动模式的差异塑造了丘脑感受神经元（尤其是L4感觉皮层）的电路，以使其结构适应特定类别的输入。

皮层组织在不同物种之间是同源的吗？

物种之间的皮层结构有多相似？将本文综述的啮齿动物文献与猫、树鼩和灵长类动物的研究进行比较，可能会给人留下这样的印象，即这些物种的习性非常不同。事实上，迄今为止，很少有数据表明物种之间的主要差异。序列方法学的证据图2,​,4,4、和​和66例如，主要来源于迄今为止仅应用于啮齿动物的实验范式，但没有足够的数据表明这种组织不应适用于其他哺乳动物。同样，虽然现代遗传学方法可以对啮齿动物的抑制回路进行详细研究，但大多数此类技术在其他物种中尚不可用。

与小鼠新皮质区域之间的差异一样，物种之间的最大差异似乎出现在L4。L4在不同物种之间有很深的同源性：在有袋动物中发现¹⁴⁶甚至鸟类和海龟等非哺乳动物脊椎动物（缺乏新皮质）也含有根据基因表达模式推测与L4神经元同源的细胞¹⁴⁷L4的细胞构筑特性在动物行为学重要模式领域表现最为强烈。啮齿动物严重依赖触须，与其他感官区域相比，它们的S1桶具有显著的特殊性。在高度视觉的灵长类和人类中，V1中的L4被分层为不同的子层，接收不同的输入流²⁸相比之下，星型鼹鼠的体感L4包含其鼻子的地图¹⁴⁸.

灵长类动物，尤其是人类的新皮质与其他哺乳动物的区别问题，长期以来一直引起神经科学家的兴趣。有证据表明灵长类动物的新皮质与啮齿动物有不同的发育特征¹³⁶在灵长类动物中，与肉食动物和啮齿动物相比，L2/3似乎相对扩大，这被认为是由于繁殖增加所致，而这又可能是由于妊娠期延长所致¹⁴⁹因此，L2/3的扩展被认为是灵长类动物新皮层的关键进化特征之一，但其有趣的含义——L2/3 IT神经元的电路在某种程度上被这种适应所改变——在很大程度上仍未被探索。

展望

近年来，我们对新皮质功能的理解取得了巨大进展，但这项工作越来越多地集中在一种非常特殊的模式生物中的少数皮质区域：小M。这种强烈的关注可能会促进进展，类似于大肠杆菌在分子生物学的早期。皮层回路的序列同源性表明，我们在老鼠身上学到的东西将引导我们学习一般的组织原理，然后可以通过对其他哺乳动物物种进行更有针对性的研究来验证这些原理。然而，尽管最近的工作表明同源连接性如何在多个领域导致共同处理策略的大致轮廓，但在这些原则牢固确立之前，还需要做大量的工作。

首先，我们必须继续努力，就构成皮层回路的细胞类型达成共识。对于EC和中间神经元的顶级分类，这种共识正在形成。现在很明显，如果不是所有的话，大多数皮层区域都包含通过类似的细胞-脂肪规范机制生成的同源细胞类别：对于兴奋性神经元，包括It、PT和CT类别；对于抑制性神经元，Pvalb、Sst和Htr3a类。这种分类提供了一个统一的框架，它在多个层面上是一致的，包括发育、分子生物学、局部和远程连接性、内在生理学和体内所有这些活动似乎都在各个地区广泛保存。下一个前沿是了解这些顶级类的子类也被同源指定的程度。分子标记、转基因小鼠和其他工具的不断发展将加速这一问题的进展，这些工具能够系统可靠地识别和操作跨区域的神经元亚类（例如Refs）。^12,150).

其次，我们必须继续澄清这些细胞类型在所有长度尺度上的输入和输出连接性。虽然顶级EC和中间神经元类的局部连接性和远程输出在许多领域似乎是同源的，但尚不清楚亚类是否也会如此。此外，即使是顶级阶级的长期输入在各个地区是否相同，目前尚不清楚。例如，桶状皮层的PT神经元从POm丘脑接收的输入很少¹⁶; 其他地方的PT神经元也没有接受矩阵型丘脑输入吗？光遗传电路追踪的最新进展⁶²对不同皮质细胞类别的远程输入进行了研究；当这项技术被系统地应用于许多领域时，这个问题和许多其他问题都可以得到回答，从而提供了跨多个区域的皮层连接的一般原理。

第三，必须建立IT子类与实体间连接的关系。皮层区域通过看似无数的长距离投射相互连接。可以想象，这种复杂性可能是由少数基本的遗传指定的IT亚类引起的，这些亚类受区域特异性分子梯度或其他因素的调节。因此，理解IT子类的投影模式有可能阐明实体间连接的细胞基础，包括但不限于宏观层面上的层级组织。在这些皮层网络中，CT神经元缺乏实间分支，似乎是受体而不是发送者。PT轴突的皮质内投射对该组织的贡献需要进一步评估，尤其是它们系统地提供反馈信号的可能性。细胞对IT亚类的理解不仅可以提供不同亚类的解剖联系信息，还可以提供它们的生理特性信息，并提供一个框架来理解不同投影类传递的信息类型体内.

第四，不同细胞类别的特定连接性和生理学如何影响体内射击模式？这个体内顶级EC和中间神经元类的编码策略似乎在各个区域具有广泛的同源性，它们的连接性和内在生理学特征也是如此。了解每个细胞类的连接性和生理学如何形成其编码策略，以及进一步的亚类之间是否以及如何存在差异，对于理解皮层信息处理至关重要。

第五，皮层区域之间的序列同源电路模式是如何修改的？具体说明这些差异的发展机制是什么，它们的功能后果是什么？我们认为，地区之间的主要差异是数量上的，而不是质量上的。评估这一点需要在多个层面上对区域进行定量比较，从功能性突触连接和内在生理学到细胞密度和形态。相对较少的基因在皮层区域之间表现出不同的表达模式；了解这些是如何改变皮层连接和生理学的发展的，对于理解其成年功能至关重要。了解电路模式的数量差异是如何导致不同的体内函数将需要比较多个区域之间的记录，很可能是在几种类型的行为期间。

最后，不同物种的皮层组织有多相似？在这篇简短的综述中，我们没有尝试进行系统的系统发育比较，只是简单地引用了几个同源组织的例子。在个别物种中进行的大量观察尚待在其他物种中进行评估。例如，有充分证据表明啮齿类动物的序列同源性的两个观察结果——局部兴奋和抑制回路的顺序方法学，以及放电稀疏性的细胞类型依赖性——仍有待于在其他物种中进行彻底测试。比较研究对于准确理解不同区域和哺乳动物物种的新皮质回路的相似性和专门性，以及回路组织如何与行为相关，仍然至关重要。

致谢

脚注

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