肝胆外科营养。2016年6月；5(3): 249–255.
氯沙坦可能抑制慢性丙型肝炎患者肝纤维化的进展
,1 ,2 ,三 ,
1 ,2和1 1埃及开罗开罗大学医学院热带医学和肝肠病学系；2热带医学部，三埃及吉萨Theodor Bilharz研究所病理学系
通讯作者。 贡献：（一） 概念和设计：ZA Salama、A Sadek、G Esmat；（二） 行政支持：无；（三） 提供研究材料和患者：A Sadek、AM Abdelhady、SK Darweesh、SA Morsy；（四） 数据收集和汇编：A Sadek、SK Darweesh、SA Morsy；（五） 数据分析和解释：ZA Salama、G Esmat、SK Darweesh、SA Morsy；（六） 手稿撰写：所有作者；（七） 手稿最终批准：所有作者。
2015年11月19日收到；2016年1月5日接受。
摘要
背景
大量实验证据表明，血管紧张素II在受损肝脏中过度生成，并在刺激肝星状细胞（HSC）激活和纤维化形成中发挥作用，是一个有吸引力的抗纤维化靶点。本研究的目的是检测氯沙坦对慢性丙型肝炎患者组织病理学水平的抗纤维化作用。
方法
对50例经肝活检证实的慢性丙型肝炎和肝纤维化患者进行了前瞻性研究。他们包括因肝硬化而无反应（n=36）或依从性（n=2）或接受治疗（n=10），或拒绝接受干扰素和利巴韦林联合治疗（n=20）的患者。他们被随机分为两组。第1个标准组（n=25）每天一次服用氯沙坦50mg，为期1年第组（25例）给予水飞蓟素140mg，每日一次。在基线和治疗开始后1年（研究结束）进行肝活检。
结果
在1年后的第二次肝活检中，氯沙坦组和水飞蓟素组的纤维化阶段的减少有显著差异（减少1.88±0.96（50.9%））与。分别为0.45±0.93（11.7%）；P<0.01）。在接受氯沙坦治疗的患者中，有14/16名患者出现了纤维化阶段的逆转与。水飞蓟素组2/11（P<0.01）。两组炎症分级无差异。氯沙坦组的白蛋白和凝血酶原水平显著升高，收缩压显著降低，而水飞蓟素组无显著升高（P=0.009、0.001和0.018，P=0.158、0.603和0.288）。
结论
组织病理学评分显示，氯沙坦对进展有抑制作用，甚至导致纤维化阶段消退，但对炎症程度没有影响。
关键词：氯沙坦、肝纤维化、丙型肝炎病毒、水飞蓟素、血管紧张素
介绍
自2011年推出高效HCV蛋白酶抑制剂治疗以来，HCV感染的治疗前景发生了重大变化。由于未来几年可能会出现许多具有不同作用机制的新药，预计变化速度将迅速加快(1). 然而，减少肝纤维化的替代医学策略正在研究中，因为具有抗肝纤维化作用的药物可能是治疗慢性HCV患者的一种选择，这些患者不符合抗HCV治疗的条件或对抗HCV疗法无反应(2).
体外研究表明，血管紧张素II（angiotensin II，ANGII）是多种细胞类型的促有丝分裂蛋白，在它们之间是HSC。在正常人肝脏中，肝星状细胞（HSC）不表达ANGII 1型（AT1）受体，也不分泌ANGII。然而，慢性肝损伤后，HSC转化为肌纤维母细胞样细胞，表达ANGII 1型（AT1R）受体，并生成成熟的ANGTII，其发挥一系列促炎症和促纤维化作用(三,4)如通过ANGII 1型受体（AT1R）上调转化生长因子（TGF）β1的表达(4).
事实上，ANGII的作用是通过AT1R介导的，这与预防这些致病作用的治疗干预有关，因为AT1R可以被特定的ANGII受体拮抗剂氯沙坦完全阻断(5-8).
例如，ANGII刺激的TGF-β和纤维连接蛋白mRNA表达可分别被AT1R受体的非选择性和特异性拮抗剂萨拉酶和氯沙坦逆转(9).
此外，慢性丙型肝炎患者在服用氯沙坦（50毫克/天，持续18个月）后肝纤维化程度降低，其c-Jun N末端激酶（JNK）磷酸化降低，这是肝纤维化过程中HSC中激活的一种酶(10). 还有，莫雷诺等。(11)证明向HSC靶向给药氯沙坦可减少晚期肝纤维化；这可能为慢性肝纤维化患者提供一种新的治疗策略。
因此，本研究的目的是研究氯沙坦对组织病理学水平的可能抗纤维化作用（而不是通过研究血清生物标记物、纤维前病变标记物或数字图像分析（在已建立纤维化的慢性HCV患者中）。
方法
热带医学部对50例慢性HCV感染和肝纤维化患者（经肝活检证实）进行了前瞻性研究；西奥多·比尔哈兹研究所（Theodor Bilharz Research Institute），2012年至2013年。在这些患者中，36名患者之前接受了为期12周的Peg/Riba联合治疗，但无应答，2名患者对上述治疗缺乏依从性。其余12名患者要么因肝硬化而不适合干扰素治疗（10名患者），要么拒绝接受治疗（2名患者）。
肝硬化患者不作为单独的组进行评估，因为统计数据会受到小样本量的影响。
患者被随机分为两组（计算机生成）。第1个标准组（n=25）接受氯沙坦50mg单次每日给药，为期1年（氯沙坦组）第组（n=25）给予水飞蓟素140mg每日一次。安慰剂不易获得，因此，使用水飞蓟素是因为其对纤维化的报道相互矛盾。所有患者都获得了书面知情同意，当地伦理委员会根据1975年《赫尔辛基宣言》批准了研究方案。
纳入标准：（一）60岁以下成年人；（二） 肝活检发现明显纤维化（Ishak评分>F1），伴有代偿性肝病（慢性活动性肝炎或Child-A肝硬化）；（三） 没有反应或接受完整疗程（48周）联合治疗（Peg/Riba）的患者，无论是抗病毒治疗不成功的患者（至少在加入研究前1年停止治疗，包括无反应者和因不可耐受的副作用而停止使用Peg/Ripa的患者）还是拒绝治疗的患者（Peg/Riba）治疗。
患者是从被排除在埃及国家HCV治疗计划之外或未完成该计划的患者中招募的。
排除标准：（一）除丙型肝炎以外的其他慢性肝病病因；（二） 失代偿性肝硬化、明显的肝局灶性病变和/或静脉曲张出血；（三） 肾损害患者（血清肌酐大于3mg/dL）；（四） 干扰素治疗的候选人（并愿意接受）；（五） 积极饮酒者和戒酒者。
患者接受：（一）全面病史和体检；（II） 肝和肾功能测试、CBC、HBV和HCV的病毒标志物（HBsAg和HCVAb）以及HCV的定量PCR；（三） 腹部超声；（四） 基线检查和研究结束时的肝活检。
所有患者均为门诊患者，在门诊进行生化检测。在氯沙坦给药后的第一周和每月评估临床和生化（肝剖面和肾功能测试、CBC、HCV PCR）、腹部超声随访以及血压（不包括研究结束时进行的HCV PCR检查）。治疗1年后（研究结束）再次进行肝活检。在服用氯沙坦期间，患者没有接受任何其他药物。
肝脏活检
肝纤维化的抽样变异性已被彻底调查。肝芯活检标本仅代表整个肝脏中非常有限的一部分，纤维化呈不均匀分布。为了避免这些警告并限制错误评估的风险，我们认为至少1.5 cm长和1.4 mm厚的活检标本足以进行准确的组织学评估(12,13).
手术是在超声引导下经皮和门诊进行的。先前固定在福尔马林中的肝脏标本用苏木精、伊红和Masson三色染色，并由两名独立的肝脏病理学家进行检查，但对患者的临床数据一无所知。两位病理学家之间的相互一致性令人满意。通过Ishak评分评估组织活性指数和纤维化分期(14). 比较基线和研究结束时采集的成对活检标本。
统计分析
两组的定性数据以数字和百分比表示。在适当的情况下，通过齐方检验或费歇尔精确检验对它们进行比较。定量数据用平均值和标准偏差（SD）表示。他们被未成对的人比较t吨-学生测试。治疗前后，各组数据按配对进行比较t吨-测试。在所有测试中，如果P小于0.05，则认为是显著的。
结果
该研究将50名患者随机分为两个相等的组，即氯沙坦组和水飞蓟素组，然而，只有39名患者完成了研究（为期1年），其中21名患者服用氯沙坦，18名患者服用水飞蓟马素。
在完成该研究的39名患者中，只有27名患者进行了第二次（试验结束时）肝活检，其中16名服用氯沙坦，11名服用水飞蓟素。这些脱落的原因是患者在研究结束时拒绝进行第二次肝活检（n=12名患者）或早期拒绝接受治疗和随访（n=11）。
氯沙坦组包括12名男性（75%）和4名女性（25%），平均年龄为44.31±7.29岁，而水飞蓟素组包括9名男性（81.8%）和2名女性（18.2%），平均年纪为40.55±7.53岁。
氯沙坦组和水飞蓟素组在开始治疗前的动脉血压和生化参数（包括肝肾功能、血液计数、凝血酶原浓度和HCV PCR）均无显著差异(). 此外，两组在开始治疗前的纤维化阶段和炎症分级没有显著差异。
表1
基线时氯沙坦和对照组的临床和实验室特征
| 特点 | 氯沙坦组（n=21） | 对照组（n=18） | P值 |
|---|
| 收缩压（mmHg） | 125.00±6.83 | 124.55±14.74 | 0.915 |
| 舒张压（mmHg） | 65.94±6.64 | 72.27±10.34 | 0.063 |
| HCV PCR（×10三) | 248.83±395.54 | 225.44±470.82 | 0.892 |
| 薄层色谱（×10三) | 5.60±1.89 | 5.31±1.54 | 0.677 |
| 血红蛋白（mg/dL） | 11.19±1.16 | 11.75±1.15 | 0.229 |
| 板（×10三) | 122.94±52.41 | 130.73±60.36 | 0.724 |
| 个人电脑（%） | 72.06±8.89 | 77.00±8.45 | 0.160 |
| 谷丙转氨酶（IU/L） | 87.94±46.89 | 80.91±35.23 | 0.677 |
| AST（单位：升/升） | 68.94±33.49 | 71.18±24.27 | 0.851 |
| 碱性磷酸酶（IU/L） | 213.94±82.37 | 196.36±57.64 | 0.547 |
| 白蛋白（g/dL） | 3.12±0.55 | 3.78±0.46 | 0.101 |
| 胆红素杆菌（mg/dL） | 1.10±0.53 | 1.20±0.58 | 0.876 |
| D.胆红素（mg/dL） | 0.41±0.54 | 0.55±0.58 | 0.490 |
| 尿素（mg/dL） | 28.00±15.00 | 31.00±25.00 | 0.281 |
| 肌酐（mg/dL） | 1.05±0.30 | 1.00±0.33 | 0.805 |
| 速度很快。葡萄糖（mg/dL） | 78.00±105.00 | 99.00±62.00 | 0.638 |
| 肝硬化（n） | 6 | 4 | 0.490 |
在第二次肝活检中，1年后，氯沙坦组和水飞蓟素组的纤维化阶段的减少有显著差异[减少1.88±0.96（50.9%）与。分别为0.45±0.93（11.7%）；P<0.01]。在接受氯沙坦治疗的患者中，14/16（87.5%）氯沙坦组的纤维化程度降低与。2/11（18.2%）水飞蓟素组（P<0.01）。两组的炎症分级无显著差异().
表2
氯沙坦组和对照组1年后的组织学变化
| 特点 | 之前 | 之后 | P值 |
|---|
| 氯沙坦组（n=16） |
| 纤维化阶段 | 3.69±0.79 | 1.81±1.17 | 0.001 |
| 炎症等级 | 8.25±1.61 | 8.00±1.93 | 0.652 |
| 对照组（n=11） |
| 纤维化阶段 | 3.82±0.60 | 3.36±0.92 | 0.138 |
| 炎症等级 | 10.00±1.55 | 9.27±1.01 | 0.221 |
白蛋白水平显著增加0.23±0.31（7%）与。减少−0.07±0.21（−1.8%）（P<0.01），凝血酶原浓度增加5.81±4.69（8%）与。研究结束时，与水飞蓟素组相比，氯沙坦组分别减少了-0.36±2.25（-0.46%）（P<0.01）。氯沙坦组纤维化消退与白蛋白/凝血酶原水平的改善无相关性（P>0.05）(,).
表3
氯沙坦组的临床和实验室特征（n=21）
| 特点 | 之前 | 之后 | P值 |
|---|
| 收缩压（mmHg） | 125.00±6.83 | 121.25±7.19 | 0.018* |
| 舒张压（mmHg） | 65.94±6.64 | 64.69±7.63 | 0.216 |
| HCV PCR（×10三) | 248.83±395.54 | 329.63±507.18 | 0.493 |
| 薄层色谱（×10三) | 5.60±1.89 | 5.51±1.38 | 0.562 |
| 血红蛋白（mg/dL） | 11.19±1.16 | 11.19±1.30 | 1 |
| 板（×10三) | 122.94±52.41 | 109.06±47.76 | 0.140 |
| 个人电脑（%） | 72.06±8.89 | 77.88±9.52 | 0.001* |
| 谷丙转氨酶（IU/L） | 87.94±46.89 | 78.31±30.41 | 0.253 |
| AST（单位：升/升） | 68.94±33.49 | 74.13±32.41 | 0.262 |
| 碱性磷酸酶（IU/L） | 213.94±82.37 | 211.63±63.86 | 0.902 |
| 白蛋白（g/dL） | 3.12±0.55 | 3.35±0.46 | 0.009* |
| 胆红素（mg/dL） | 1.10±0.53 | 1.06±0.23 | 0.316 |
| D.胆红素（mg/dL） | 0.41±0.54 | 0.54±0.34 | 0.395 |
| 尿素（mg/dL） | 28.00±15.00 | 32.00±18.00 | 0.392 |
| 肌酐（mg/dL） | 1.05±0.30 | 1.03±0.50 | 1 |
| 速度很快。葡萄糖（mg/dL） | 78.00±105.00 | 89.00±83.00 | 0.340 |
表4
对照组的临床和实验室特征（n=18）
| 特点 | 之前 | 之后 | P值 |
|---|
| 收缩压（mmHg） | 124.55±14.74 | 120.45±8.79 | 0.158 |
| 舒张压（mmHg） | 72.27±10.34 | 71.82±10.31 | 0.588 |
| HCV PCR（×10三) | 225.73±470.44 | 152.09±328.31 | 0.132 |
| 薄层色谱（×10三) | 5.31±1.54 | 5.74±1.52 | 0.180 |
| 血红蛋白（mg/dL） | 11.75±1.15 | 11.62±1.12 | 0.651 |
| 板（×10三) | 130.73±60.36 | 134.00±61.65 | 0.676 |
| 个人电脑（%） | 77.00±8.45 | 76.64±8.98 | 0.603 |
| 谷丙转氨酶（IU/L） | 80.91±35.23 | 86.82±35.98 | 0.517 |
| AST（单位：升/升） | 71.18±24.27 | 75.91±17.03 | 0.605 |
| 碱性磷酸酶（IU/L） | 196.36±57.64 | 203.18±30.15 | 0.607 |
| 白蛋白（g/dL） | 3.78±0.46 | 3.71±0.39 | 0.288 |
| 胆红素杆菌（mg/dL） | 1.20±0.58 | 1.01±0.44 | 0.476 |
| D.胆红素（mg/dL） | 0.55±0.58 | 0.49±0.24 | 0.379 |
| 尿素（mg/dL） | 31.00±25.00 | 29.00±18.00 | 0.221 |
| 肌酐（mg/dL） | 1.00±0.33 | 1.05±0.42 | 1 |
| 速度很快。葡萄糖（mg/dL） | 99.00±62.00 | 68.00±103.00 | 0.348 |
此外，在研究结束时，氯沙坦组的收缩压显著降低，而水飞蓟素组则没有显著降低（P=0.018）(,).
然而，在研究之前和研究结束时，两组的其余生化参数，包括肝肾剖面图、血液计数和HCV PCR均无显著变化(,). 研究期间未发现严重副作用。
讨论
众所周知，目前治疗肝纤维化最有效的方法是清除病原体。在慢性丙型肝炎患者中，这一目标可以通过抗病毒治疗（无论是标准治疗还是DAA治疗）在很大一部分患者中实现。然而，无应答者或肝硬化患者可能会从新兴的抗纤维化治疗中受益(2).
在考虑抗纤维化治疗时，必须认识到纤维化是一个动态过程。虽然纤维化病变曾被认为是静止的，但大量证据表明并非如此。肝纤维化的一个显著特征是细胞外基质的周转，不仅包括合成，还包括降解(15). 因此，纤维化过程是动态的，即使是晚期纤维化也是可逆的。
许多特定的抗纤维化治疗方法已经过测试，但都没有成功。然而，由于纤维化的重要性，抗纤维化化合物的领域正在迅速发展(16).
ANGII系统是一种极具吸引力的抗纤维化靶点。大量实验证据表明，受损肝脏中ANGII的过度生成，以及ANGII在刺激HSC活化和纤维化形成中的作用(17).
由于肾素-血管紧张素系统阻滞剂在慢性肝损伤实验模型和小规模试点研究中有望减少瘢痕组织的积聚，我们的研究旨在检查氯沙坦对慢性丙型肝炎无应答者或干扰素联合利巴韦林方案禁忌症患者的抗纤维化作用。
在我们的研究中，组织病理学评分显示，氯沙坦对肝纤维化阶段的进展具有抑制作用，甚至导致87.5%的患者肝纤维化的消退。此外，Sookoian等。(2)对14名慢性丙型肝炎患者进行了为期6个月的氯沙坦50 mg/d的研究。氯沙坦组纤维化阶段的变化与对照组相比差异显著（减少0.5±1.3）（增加0.89±1.27；P<0.03）。在接受治疗的患者中，7/14名患者的纤维化程度降低与。1/9对照组（P<0.04）。氯沙坦组内皮下纤维化减少。通过数字图像分析评估内皮下纤维化。与之前使用这种方法对他们小组进行的研究一样，他们显示出图像分析和纤维化阶段之间的高度相关性。氯沙坦给药后组织学活性指数无差异。
Colmenero也发现了类似的结果等。(18)他们研究了14名接受氯沙坦（50毫克/天）治疗18个月的HCV和肝纤维化患者。在他们的研究中，整个系列中的总胶原蛋白含量和纤维化阶段保持稳定，但7名患者（50%）的纤维化阶段有所下降。7名患者（50%）的炎症活动有所改善。此外，氯沙坦治疗与一些促纤维蛋白原和氮氧化物（NADPH氧化酶）基因，包括前胶原α1（I）和α1（IV）、尿激酶型纤溶酶原激活剂、金属蛋白酶2型、NOX激活剂1（NOXA-1）和组织者1（NOXO-1），以及Rac-1。
类似地，Kluwe等。(10)在对氯沙坦有反应的患者中检测到纤维化显著减少，p-JNK表达显著降低（酶在肝成纤维细胞和HSC中起重要作用），而对氯沙坦无反应的患者的p-JNK表达保持不变。
此外，Terui等。(19)在他的研究中，将30名患者分为两组，纤维化程度表示为使用片剂测量装置测量的总面积的百分比。他们发现，氯沙坦组在研究前后的纤维化评分没有显著差异。然而，在氯沙坦组，纤维化面积显著减少（P<0.001）。
在我们的研究中，除了氯沙坦组的凝血酶原和白蛋白水平外，两组的肝肾生化测试和血细胞计数均无变化，氯沙坦治疗组与水飞蓟素组相比有显著改善。白蛋白和凝血酶原水平的改善可能是由于纤维化的减少，从而在组织学水平上改善肝细胞的血液供应，从而改善肝细胞功能。
还有，Sookoian等。(2)发现白蛋白水平有所改善，但凝血酶原浓度的变化在他们的研究中并不显著。此外，Sookoian等。(2)发现与水飞蓟素组相比，氯沙坦组的血小板数量显著增加，但在我们的研究中没有发现这一点。而Colmenero等。(18)未发现对血清肝试验有影响。
此外，El-Sisi等。(20)研究了三组慢性丙型肝炎患者的纤维化，三组均接受水飞蓟素治疗，一组接受替米沙坦治疗，另一组接受氯沙坦治疗。他们研究了治疗前后的血清生化标记物，如ALT、AST、GGT、α2巨球蛋白、TGF-α和尿羟脯氨酸。氯沙坦组无明显变化，替米沙坦治疗组血小板和白细胞计数显著增加，GGT、TGF-α、α2-巨葡糖蛋白和尿羟脯氨酸水平显著降低（P<0.05），而水飞蓟素组TGF-，α2-巨球蛋白和尿羟脯氨酸。
在我们的研究中，没有发现氯沙坦组纤维化消退与白蛋白/凝血酶原水平改善之间存在相关性，这可能是因为样本量较小，需要更多的样本来证实或拮抗这一结果。
在我们的研究中，在研究结束时，氯沙坦组的收缩压显著降低，而水飞蓟素组则没有。相反，在El-Sisi等。的研究(20)与基线水平相比，替米沙坦治疗组的收缩压和舒张压显著降低，而氯沙坦组和水飞蓟素组则无明显降低。
到我们研究结束时，血清HCV-RNA水平没有变化，Sookoian证实了这一点等。(2)和Colmenero等。(18)表明氯沙坦的抗纤维化作用与缓解病因无关。这就是为什么Czaja(21)据报道，氯沙坦在许多临床试验中显示了安全性和有效性，这些经验加强了其在不同原因的肝硬化中作为抗纤维化药物的偏好。
在我们的研究中，没有排除肝硬化患者，旨在研究氯沙坦对晚期纤维化（即肝硬化）的影响；他们也被包括在内，因为一些专家可能批评我们的研究中排除了最晚期的纤维化阶段。
总之，氯沙坦对进展有抑制作用，甚至导致肝纤维化阶段的逆转，但对炎症分级没有影响。这与合成肝功能（即白蛋白和凝血酶原合成）改善的证据有关。
氯沙坦逆转肝纤维化的作用可以预防进一步的并发症，如静脉曲张出血、腹水和脑病。此外，还可以减少肝移植的需要及其所有并发症。
关于肝硬化患者肝脏合成能力改善的解释是雄心勃勃的，需要在临床环境中谨慎翻译；然而，各种药物（最近的抗病毒药物）在治疗中已证明可以逆转纤维化。
氯沙坦对HCV-RNA水平没有影响，这表明它具有直接的抗纤维化作用，并且不能解决肝纤维化的病因。
需要更多的研究来证实其抗纤维化作用，如果证实，氯沙坦可能为抗病毒治疗无应答者的治疗提供一种有效的新方法。
工具书类
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