介绍
对同一药物上瘾的患者的病因和功能异质性问题并不是什么新鲜事。长期以来，人们一直认为，这些常见疾病在病因上具有异质性，而受影响/未受影响的二分法分类无法反映成瘾性疾病（AD）的严重性和独特性。在理解成瘾的神经生物学基础方面的一场革命尚未转化为临床。将神经科学转化为实践将确定病因和功能结果，这些因素和功能结果将使人们对不同药物上瘾，并区分对同一药物上瘾的人。此外，缺乏对人类神经生物学领域的评估阻碍了遗传、生态学和临床转化研究。可以说，几十年来，AD分类的改变并没有显著提高该疾病学。
识别有意义的AD亚型的尝试主要集中在酒精使用障碍（AUD）。杰利内克(1)、Cloninger、Babor、Lesch和其他人（参见(2)进行全面审查），已被临床亚类化为酒精中毒。其他成瘾剂，包括可卡因(三,4)，类阿片(5)、俱乐部毒品(6)和大麻(7,8)，一直是类似努力的重点。尽管进行了这项工作，但对于各种AD的亚型，该领域仍然没有达成共识。我们认为，缺乏共识是因为分类方案受到可用措施的限制。
本综述提出了成瘾神经临床评估（ANA）的框架和基本原理。我们的目标是利用从人类和模型生物中收集到的成瘾神经生物学基础的现有知识，建立这样一个框架和理论基础。应在成瘾患者（包括行为成瘾（美国成瘾医学学会定义的“过程”成瘾，如赌博）和处于危险中的个人中评估三个主要的神经功能领域，即执行功能、激励显著性和消极情绪，目的是更好地了解AD的异质性，并最终改进其病因学。暴露于成瘾剂、使用（例如冲动、习惯性和强迫性）和相关现象、遗传学和药物特异性结果的其他测量将与神经科学领域的测量紧密结合，我们假设这些领域的重要性超过了任何特定的成瘾剂。
鼻科学的变化
随着时间的推移，AD的诊断发生了变化，同时坚持关注临床表现而非病因。这种强调并非没有益处。通过临床标准诊断AD的能力为成瘾医学的实践提供了可靠的基础。它也是神经科学、遗传学研究和临床试验的跳板，这些研究对AD产生了见解，例如神经机制(9)，遗传学(10)、和治疗(11).
在最新版本的《精神疾病诊断和统计手册》（DSM-5；20）中，AD以临床生活结果为基础，这既是因为基于症状的诊断与损伤指标和干预需求的相关性，也是因为缺乏循证替代方案。使用DSM症状进行适当评估，AD具有较高的评分者间可靠性(13); 此外，因子分析表明，在统计基础上，它们内部是一致的或“有效的”(14). 这些美德虽然重要，但还不够。如果诊断是异构的，则具有较高事后可靠性的诊断不一定有用。AD诊断基于对生活影响的几个领域的症状认可。与大多数医学诊断相比，AD的病理学和诊断是基于结果的，而不是基于过程的。如前所述，其他精神疾病也有这种缺陷(15). Charney及其同事在确定当时正在开发的DSM-5的研究议程时，概述了基于神经科学的框架的必要性，以促进基于病理生理学而非临床表现的精神疾病学的发展。
跨临床诊断类别将病因学转化为临床实践
通过比较，对影响任何特定器官的癌症的诊断都是通过细胞、遗传、分子和成像测量，结合临床病史来诊断的。治疗和预防进展，例如曲妥珠单抗（一种干扰HER2/neu受体的单克隆抗体）在某些乳腺癌治疗中的应用(16)或巴西航空公司1（一种产生肿瘤抑制蛋白的基因）基因型预测乳腺癌风险增加(17)，因为这些措施与临床病史相结合。临床观察是不可替代的，但其本身并不能取代对生理数据的需要，如成像、基因或分子测量。
目前，由于缺乏关于AD患者和其他高危人群的深入数据，通过机械相关措施（无论是神经影像学、遗传学还是表观遗传学）重新定义和告知的成瘾诊断无法实现。治疗成瘾的药物疗法提供了一个当前病因学如何影响结果的例子。例如，FDA批准的治疗酒精中毒的药物有三种：阿卡普膦（2004年批准）、纳曲酮（1994年批准）和二硫仑（1951年批准）。包括认知行为疗法、动机增强疗法、12步促进疗法和行为夫妇/家庭疗法在内的行为疗法也有疗效(18,19). 在有限的范围内，这些行为治疗和药物似乎针对成瘾周期的不同神经生物学成分，例如，纳曲酮是阿片类拮抗剂，并被假设针对酒精的奖赏效应(20,21)而阿帕洛酯拮抗NMDA功能和代谢型谷氨酸受体，并被假设为针对与酒精急性和长期戒断相关的“渴求”(22-24). 根据机械原理建立的病理组织学可以确定改进的治疗方案，并更好地匹配治疗方案。
Cloninger的AUD三维人格理论，以及三个相应的神经功能系统(25)，是第一批基于过程重新定义成瘾诊断并提出相关领域测量方法的工作之一。Cloninger的方案的一个主要局限性是，只有一份人格问卷可用于访问目标过程，并且，如后文所述，在过去二十年中，随后的成瘾神经科学研究导致了对成瘾所涉及的神经功能领域的概念化有所不同。
研究领域标准（RDoC）(26)国家精神卫生研究所（NIMH）的倡议是一个与多种精神疾病相关的广泛框架。RDoC旨在推进基于神经科学的精神疾病研究框架的目标(12). 最近，针对酒精中毒提出了一个RDoC框架，即酒精成瘾研究领域标准（AARDoC）(27). RDoC和AARDoc，就像Cloninger的三维人格结构一样，都是研究可以定位特定功能域并确定其优先级的框架。基于AARDoC，我们建议临床成瘾评估框架：ANA。ANA将为AD中神经生物学/神经心理学功能的测量提供启发式框架，并开始解决指定研究人员可能广泛使用的一组仪器的实际问题。
ANA的需求
成瘾性疾病是一种公共卫生危机。2013年全国药物使用与健康调查（NSDUH）估计，2030万成年人患有药物使用障碍（SUD），约占总人口的8.5%(28). 大约130万青少年（占美国青少年人口的5.2%）患有SUD(28). 行为成瘾同样普遍存在；美国有1%到3%的人从事病态赌博，其中患有精神疾病的人比例很高(29). AD治疗的可用性有限，例如，约80%的酒精中毒患者(30)近90%的病态赌博患者没有接受治疗(31). 虽然上述FDA批准的药物有疗效，但不到4%的人使用任何药物治疗酒精使用障碍(32). 由于技术的进步和我们对成瘾神经机制的理解，将基于神经科学的评估与临床措施相结合似乎是可行和必要的。这种方法将以现有的治疗方案为基础，寻找更针对个人的治疗方案。
类似举措
对于成瘾和其他精神疾病，部分重叠的概念框架和方法在世界范围内已经到位并正在进行。从中获得的知识可以在设计ANA时发挥作用。我们已经确定了五个特别相关的方面：RDoC(26)、反应抑制受损和显著归因（iRISA）(33)、IMAGEN(34)、PhenX(35)和提高精神分裂症认知能力的认知神经科学治疗研究（CNTRICS）(36). 我们简要讨论了每一项，并比较了.
表1
| 全日空 | 印度存托凭证 | 国际放射治疗协会 | IMAGEN公司 | PhenX公司 | CNTRICS公司 |
|---|
神经科学
域 | ✔ | ✔ | ✔ | ✔ | | ✔ |
标准化
评估
包裹 | ✔ | | | ✔ | ✔ | ✔ |
传播
打包到
各种设置 | ✔ | | | ✔ | ✔ | ✔ |
确定
有意义的
的子类型
混乱 | ✔ | ✔ | | | | ✔ |
描述
个性化
治疗 | ✔ | | | | | ✔ |
印度存托凭证作为NIMH 2008战略计划的一部分。RDoC的目标是创建一个研究精神疾病的研究框架。该框架以神经科学研究为基础，跨越五个领域：负价系统、正价系统、认知系统、社会过程系统以及唤醒和调节系统。从基因到范式，这些领域进一步按照分析单位进行组织（参见http://www.nimh.nih.gov/research-priorities/rdoc/researc-domain-criteria-matrix.shtml有关RDoC矩阵的概述）。ANA在五个RDoC域中的三个域中捕获信息。两者之间的一个主要区别是，RDoC是一个研究框架，而不是临床框架。许多出版物都扩展了RDoC的概念和方法含义，例如(26,37-40).
国际放射治疗协会正如Goldstein和Volkow所描述的(33,41)，识别与AD相关的神经回路中断，重点是反应抑制和显著归因。iRISA模型呈现了一个由醉酒、狂饮、戒断和渴求组成的成瘾循环，并确定了潜在的神经破坏，重点是与该过程每个阶段相关的前额叶皮层（PFC）的神经适应和适应不良。iRISA中提出的框架，以及强调AD患者PFC功能的中断，与ANA中评估的所有三个领域都相关。
这个IMAGEN公司该联盟包括来自多个欧洲国家的合作者，其目标是确定AD发病风险增加的神经预测因子（参见：http://www.imagen-europe.com). IMAGEN已经招募了大约2000名青少年，他们正在接受纵向跟踪。标准的神经成像组合包括奖赏、情绪识别、反应抑制和一般认知的测量。其他措施包括神经心理测试和基因组分析的血液采集。使用IMAGEN样本范围的出版物来自数据分析方法(42,43)想象与奖励、催产素功能等相关的基因发现(44-46)和行为发现(47,48). 与RDoC不同，IMAGEN并不寻求建立神经生物学领域的框架，而是确定有用的评估。
PhenX公司寻求标准化21个领域的测量，包括环境暴露、人口统计和物质使用(http://www.phenxtoolkit.org). PhenX于2007年由RTI国际推出，由国家人类基因组研究所资助。这些措施是在学术界、政府和科学组织研究人员的投入下制定的。PhenX工具包包括一组专门针对药物滥用和成瘾（SAA）的评估，由领域专家支持确定，并由国家药物滥用研究所（NIDA）资助。PhenX Real world Implementation and Sharing（RISING）财团是PhenX措施实际应用的重要一步(49). PhenX出版物主要关注PhenX措施的实施(35,50-53)包括最近发表的一篇关于不同成瘾性障碍的研究结果在成瘾测量中的共性的文章(54).
CNTRICS公司加州大学戴维斯分校和华盛顿大学的主要研究人员，以及来自学术界、政府和制药公司阿斯利康的科学家指导委员会，首先确定了以神经科学为基础的治疗方法，以改善与精神分裂症相关的认知缺陷。有关CNTRICS的详细信息，请访问其网站：http://cntrics.ucdavis.edu/index.shtml这些结构包括工作记忆、长期记忆、执行控制、社会/情感处理、注意力和感知。CNTRICS小组广泛发表了关于构建和任务选择过程的文章，例如(55-58). 此外，精神分裂症认知神经科学测试的可靠性和临床应用（CNTRACS；http://cntracs.ucdavis.edu/)该联盟已经从CNTRICS发展而来，作为测试所确定措施的实用性和适用性的一种方法。
ANA域
ANA域源自一个概念框架，在这个框架中，AD导致冲动性和强迫性功能障碍。涉及三个功能领域：执行功能、激励显著性和消极情绪。这些领域的变化可以按启发性的方式分阶段进行，如：狂饮（奖励和激励显著性、习惯，代表激励显著性领域）、退缩-负面影响（压力和负面情绪状态，包括但不限于退缩，代表负面情绪领域）和专注预期（执行功能）(59). 值得注意的是，最近的一次审查(60)，确定了与赌博障碍相关的神经功能损害的三个主要领域，即失去控制、渴望/戒断、忽视生活的其他领域。这些结构域与ANA的三个结构域紧密平行。
执行职能
执行功能域广泛包括与组织行为以实现未来目标相关的过程(61). 尽管将执行功能的全部纳入《全日制安全套法案》是不可行的，但执行功能的某些子域与成瘾有特别的相关性。如前所述(61)，我们关注与跨时间行为组织相关的执行功能过程，包括注意力、反应抑制、计划、工作记忆、行为灵活性和对未来事件的评估。总之，这些过程对那些因成瘾而中断的执行功能系统提供了相当全面的概述。
这些过程中的功能障碍在对各种药物上瘾的个体中有很好的记录。酗酒者注意力不足(62)，可卡因(63)和尼古丁(64). 海洛因的反应抑制能力受损(65)和甲基苯丙胺(66)成瘾者和病态赌徒(67). 此外，对尼古丁上瘾者的计划改变也很明显(67)和阿片类药物(68); 酒精会明显破坏工作记忆(62)，可卡因(63)和大麻(69)上瘾。最后，吸食可卡因者的行为灵活性明显受损(70)和安非他命(71)以及对未来事件的估价不足在酒精中有很好的记录(72)和尼古丁(73)上瘾。
执行功能失调，导致额叶皮层失去自上而下的控制，是导致许多这些缺陷的病因，这种自上而下的控制直接影响了狂欢中毒阶段的动机突出性和冲动性，可能是通过与基底神经节的谷氨酸能连接，以及通过与杏仁核的谷氨酸连接影响消极情绪状态(9).
激励显著性
在AD患者中，激励显著性的改变也有很好的记录，并且与基底神经节的电路密切相关。激励显著性的构建可以定义为一个心理过程，它改变对刺激的感知，赋予刺激显著性，并使其具有吸引力。激励显著性作为一种结构，其根源在于激励动机(74)和条件钢筋(75)，并被假设与中皮质边缘多巴胺系统的时相激活直接相关(76). 在一系列研究中，研究人员从灵长类动物腹侧被盖区的多巴胺神经元记录了重复呈现奖赏和呈现与奖赏相关的刺激的过程。多巴胺细胞在第一次接触到一种新的奖赏时就启动，但重复接触多巴胺会导致神经元在奖赏消耗时停止启动，而当它们接触到预测性的的奖金(77).
对于激励显著性的各个组成部分的测量，成瘾个体的神经反应会同时改变为线索和非线索目标(78-80)随着对相关线索的反应，对物质的渴求增加(81,82)以及奖励学习的差异(83). 重要的是，对成瘾剂的提示反应与复发风险增加相关(81,84-86)线索反应和注意偏向之间有很强的正相关(78,87-89).
驱动刺激显著性的阶段性多巴胺能激活被假设也通过激活皮层-纹状体-苍白球-丘脑环参与成瘾剂的习惯形成和强迫性反应(90,91).
消极情绪
阿尔茨海默病患者对各种刺激的负面情绪反应和总体自我报告的焦虑增加(92,93). 临床医生和研究人员长期以来一直认为，减少负面影响可能是过度服用成瘾药物的主要驱动因素（也称为自我用药或缓解紧张情绪）。事实上，享乐减退被广泛记录为AD的临床特征(94-98)并且与对滥用药物的渴求增加密切相关(99)和复发(100)，这可能会显著增加与成瘾剂相关的线索的显著性，并对其他人失去兴趣，例如(97). 对奖赏结构的完整评估必须包括对快感减退的测量(101).
与成瘾周期的戒断-负面影响阶段相关的消极情绪状态的另一个关键组成部分是大脑应激系统的参与，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑外系统(102). 脑应激系统包括促肾上腺皮质激素释放因子、强啡肽、去甲肾上腺素、促甲状腺素（食欲素）、P物质和加压素等神经递质系统。同样令人信服的是，有证据表明大脑抗应激系统（如神经肽Y、伤害感受、内源性大麻素和催产素）失调。大脑应激系统活动增加和大脑抗应激系统活动减少被假设为显著导致消极情绪(102).
ANA中的“Omic”信息捕获
ANA侧重于捕获三个主要神经功能领域的测量值，然而，现代“组学”技术能够同时捕获与这些领域相关的信息以及综合遗传、分子或神经功能变异的信息，这取决于不同的技术。为了分析一个基因或一组给定的基因，或研究它们的表观遗传控制，使用“组学”测序或基于阵列的技术通常更具成本效益和信息量。
尽管个别基因在成瘾发展中的变异占很小比例，但它们仍可能有助于理解导致AD的机制。因此，基因取样应是ANA的标准但辅助部分。这个目前ANA在成瘾神经评估中的重要性不应被高估，但未来遗传学对于理解AD异质性的重要性怎么估计也不过分。识别表型差异背后的遗传变异将最大限度地发挥ANA的效用，同样，收集DNA样本并使用100万个标记阵列或类似工具进行基因分型也将如此。此外，分析转录组的变化，包括微RNA，以及测量DNA和染色质的表观遗传变化，对于理解与重物质使用相关的神经适应可能至关重要(103). 目标是使用这些变化作为分子网络功能的指数。在测量分子反应的暴露和相关性的纵向和/或大型横断面研究中评估这些变化是很重要的。
如果可行，应进行外显子组测序。全基因组SNP阵列能够全面分析普通等位基因中或大效应的影响。这些SNP中的大多数并不能很好地预测个体结果，但可能是了解结果的关键，例如，酒精代谢基因变体可以预测酒精引起的脸红、酒精中毒风险，以及中度饮酒者的食管癌(104). 虽然药物遗传学尚处于研究的早期阶段，但在识别预测临床成功的变体方面正在取得进展(105,106). 例如，一个常见的操作人员1多态性预测酒精患者对纳曲酮的反应(107)，并通过奖励(108)尽管结果好坏参半(109). 这样的分析将允许ANA数据集与其他样本相结合，这些样本可能只有临床诊断，但具有类似的基因组分析。
ANA的一个关键方面是神经成像的使用。正电子发射断层扫描（PET）的使用对于阐明多巴胺在各种AD中的作用至关重要，例如(110,111). 为了显著提高成瘾的病因学和治疗，我们应该使用能够捕获多维信息的神经成像技术来了解这些疾病的驱动机制。ANA将包括基于MRI的功能性领域特异性评估，以及基于图像的大脑结构（例如体积、形态计量学、白质完整性）和功能测量，例如评估酒精依赖患者在静息状态下的功能连通性差异(112). 最近的影像遗传学发现强调了神经影像学对ANA的重要性，例如，基因型对酒精信号的神经反应存在差异(113)与尼古丁成瘾相关的神经连接的基因调控(114)AUD中静息状态功能连通性(115).
如前所述，许多针对特定成瘾剂的措施，包括行为成瘾，或针对特定暴露和结果的措施，都是ANA的辅助措施。在临床问题的指导下，ANA应结合其他功能和易感性指标，这些指标不包括在主要领域内，但对AD的病因和治疗至关重要，例如习惯性或强迫性使用成瘾药物。不同成瘾剂之间，甚至不同个体中同一成瘾剂在过程和结果上都有重要区别。在不同的成瘾性障碍（包括行为成瘾）中，以及在具有不同暴露或成瘾临床过程中不同时间点的人群中，应用相同的测量方法的优点是更好地理解基线和适应不良变化后的统一机制和变化。ANA域和相关辅助评估域示意图()说明了核心神经评估的重要性以及其他措施在提高患者特征描述的深度、广度和特异性方面的作用。按领域组织的潜在措施的综合列表（虽然不是最终列表）出现在本组将补充三个领域中未包括但对理解AD很重要的其他措施，包括药物使用和结果的特征，例如成瘾严重程度指数(116)，时间线返回(117)人格的重要方面，例如NEO-PI-R(118)和环境，例如匹兹堡睡眠质量指数(119)社会支持行为清单(120). 图中显示了从多维信息捕获到数据分析以改进诊断的过程.
表2
| 执行职能 | |
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| 测量 | 完成时间 | 任务类型 |
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| 停止信号反应任务（123） | 10分钟 | 行为 |
| 诱人的Go-NoGo（124） | 10分钟 | 行为 |
| 连续性能测试（125） | 15分钟 | 行为 |
| 伦敦塔（126） | 15分钟 | 行为 |
| 威斯康星卡片分类测试（127） | 15分钟 | 行为 |
| 延迟折扣（128） | 15分钟 | 行为 |
| N-背面（129） | 10分钟 | 行为 |
| 罐子里的珠子任务（130） | 5分钟 | 行为 |
| Barratt冲动量表（131） | 5分钟 | 自我报告 |
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| 消极情绪 | |
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| 测量 | 完成时间 | 任务类型 |
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| 进近回避任务（132） | 10分钟 | 行为 |
| 网络球（133） | 10分钟 | 行为 |
| 特里尔社会压力测试（134） | 20分钟 | 行为 |
| 冷压机任务（135） | 10分钟 | 行为 |
| 数字跨度（136） | 5分钟 | 行为 |
两步任务（模型-
基于自由模型）（137） | 15分钟 | 行为 |
| 贝克抑郁量表（138） | 5分钟 | 自我报告 |
| 贝克焦虑量表（139） | 5分钟 | 自我报告 |
| Fawcett-Clark快乐量表（140） | 5分钟 | 自我报告 |
| 多伦多述情障碍量表（141） | 5分钟 | 自我报告 |
儿童创伤问卷
(142) | 5分钟 | 自我报告 |
面部情绪匹配任务
(143) | 10分钟 | 神经影像学 |
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| 激励显著性 | |
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| 测量 | 完成时间 | 任务类型 |
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| 选择任务（显式版本）（144） | 15分钟 | 行为 |
| 点提示注意偏向任务（线索）（145） | 10分钟 | 行为 |
| 强迫性饮酒量表（146） | 5分钟 | 自我报告 |
| 提示反应性任务（80） | 10分钟 | 神经影像学 |
货币激励延迟任务
(147) | 10分钟 | 神经影像学 |
最后，必须考虑有关ANA实施的实际考虑。考虑到潜在评估的广度，一个全面的电池大约需要10个小时。尽管MRI需要专门的设备，但许多测量数据都可以在任何环境下使用笔记本电脑进行采集。我们已经努力考虑可以免费或以相对较少的成本获得的措施；所涉及的最大成本将是MRI的使用。根据资源，可以在当地学术机构或医院获得MRI。额外费用包括数据分析和解释。每个人大约3000到5000的范围似乎是可行的，如果能够显著改善预后，那么投资是值得的。
ANA总结
关于这些领域的最后几点及其与ANA的相关性值得一提。首先，尽管我们在每个领域都强调了显著的积极发现，但文献中存在很大的差异。并不是所有患有AD的人都能在三个主要领域中证明自己受到了干扰。这种可变性表明需要系统地了解AD内部的异质性。第二，尽管是独立提出的，但在多个分析层次上，域之间存在相当大的重叠和交互作用。最突出的例子之一是PFC功能障碍与AD各方面的相关性(41). 这些干扰是执行功能、情绪调节和奖赏调节缺陷的基础，考虑到神经电路的联系，这并不奇怪(121). 这些领域并不包括与成瘾相关的全部干扰，但可以作为进一步探索的有用起始框架。随后的研究可能会扩大已知的酒精反应差异，例如与急性耐受性相关的差异(122)以及对其他药物的反应，无论是药代动力学还是药效学来源。
最后，有几个因素对ANA的应用构成了挑战，包括成瘾问题的严重程度、因果关系的复杂性以及AD患者随着时间的推移所经历的问题的性质的变化。此外，需要学术界、政府和私营行业的广泛合作与伙伴关系，以实现其优势。本综述的目标较为温和，旨在为ANA提供一个启发式框架，并对其实用性进行一些评估。鉴于阿尔茨海默病的多因素性质，人类对成瘾剂的接触和反应的性质不断变化，预计将开发新的治疗和预防方法，并开发新的变革性技术，我们预计，任何一个功能域、成像或基因预测因子都无法解决AD的异质性，也不足以描述单个患者的特征。相反，我们的目标是，通过收集多维信息和关注有限数量的功能领域，我们可以提高对成瘾机制的理解，并更好地针对预防/治疗。识别AD的主要潜在领域，以及每个领域的脆弱性如何随着时间的推移而变化，这不仅对理解该疾病的异质性至关重要，而且将使我们能够更有效地针对个人进行治疗。
