趋势细胞生物学。作者手稿；PMC 2016年4月25日提供。
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整合应激反应：神经退行性疾病的教训秀丽线虫
美国伊利诺伊州埃文斯顿西北大学赖斯生物医学研究所生物化学、分子生物学和细胞生物学系，邮编60208
摘要
所有细胞都具有监测和稳态机制，可以根据生长、分化、衰老和环境压力的需求调节蛋白质的生物发生。然而，在某些情况下，这些机制无法充分应对蛋白质毒性失衡，并导致错误折叠的蛋白质积累。在人类中，这可能导致神经退化和其他蛋白质构象疾病。为了保护自身，细胞利用高度保守的应激反应和伴侣网络来维持蛋白质折叠内稳态（蛋白质平衡）。虽然应激反应（如热休克反应）和蛋白质平衡的调节被广泛认为是细胞自主的，但最近的研究使用秀丽隐杆线虫研究表明，这些过程受神经信号和内分泌途径的调节，并与生物体的其他功能相结合。细胞蛋白质平衡机制的分级控制提供了对多细胞生物中压力调节网络组织的深入了解，并为人类蛋白质构象疾病的治疗提供了新的靶点。
蛋白质错误折叠与应激反应
细胞通过诱导高度保守的基因调控程序（应激反应），对蛋白质生物生成需求的快速变化或暴露于蛋白质毒性环境条件（如热、氧化应激或过渡金属）作出反应[1——4]. 细菌、酵母等单细胞生物及其分离物的研究果蝇属哺乳动物细胞已经表明，应激反应是由伴随这些生理或环境挑战的错误折叠蛋白的胞内流量变化自动触发的[1——4]. 然而，由隔离培养细胞实施的应对应激的遗传程序可能与器官或暴露于类似应激方案的整个生物体的遗传程序不同[5,6]. 生物体暴露于应激条件下会导致不同组织中应激反应的选择性和异步激活[6,7]. 此外，在人类蛋白质错误折叠的疾病中，如帕金森氏病和亨廷顿氏病，只有某些细胞和组织存在风险。尽管损伤蛋白质积累，但应激反应并没有明显诱导[三,8——10]在受影响的细胞中，表明在生物体水平上可以存在额外的控制水平。应激反应和蛋白质稳态研究进展秀丽线虫表明单个细胞的细胞自主应激反应受神经元和内分泌信号调节，从而产生综合系统反应[11——13].秀丽线虫作为研究这个问题的模型系统，已经证明是有价值的[4,14——22] (方框1). 在这里，我们总结了关于应激反应和蛋白质平衡的细胞自主调节和生物体调节之间复杂相互作用的研究秀丽线虫.
方框1。秀丽线虫作为研究压力响应的模型系统
秀丽线虫是研究应激反应的有机体整合的理想系统。其生命周期短，光学透明，可进行基因操作，基因组测序完整，两者之间具有广泛的序列同源性秀丽线虫哺乳动物的基因由其小尺寸和简单的培养方法补充[14]. 这使得施加在整个动物身上的许多应激方案（例如温度的短暂升高或暴露于氧化剂）能够穿透成年动物的所有959个细胞。应激反应和热休克蛋白可以通过研究诱导来确定它们是细胞内的还是细胞非自主调节的结果。此外，在不同的生理或环境条件下，蛋白质错误折叠和聚集可以在完整生物体的各种组织中直接显示和分析[15,16]（图一）。
环境法规秀丽线虫以多种方式增长和发展。温度单独影响发育、寿命、窝大小、排便周期、咽部抽吸率、行为和新陈代谢[17]. 的生命周期秀丽线虫幼虫由四个幼虫（L）期（L1–L4）组成。在较低温度（15°C）下，生命周期延迟，动物的体型较大；较高的温度（25°C）会加速生命周期，导致体型变小[17]. 这表明所有959个细胞的生长和分化都受到环境温度的协调调节。暴露于>27°C的温度或其他环境压力源，如饥饿和高种群密度，会激活神经内分泌途径，诱导幼虫进入另一种长寿、耐应激的L3状态，称为“dauer”[18]. 达斡尔人的决定部分是通过一种被称为达斡尔费洛蒙的信息素发出信号，这种信息素由化学感觉神经元检测到。趋热行为也受神经内分泌信号调节秀丽线虫寻找与食物供应相关的温度，避免与饥饿相关的温度[19]. 其他环境变量也会产生类似的生物反应[20——22].
图一.秀丽线虫作为研究应激反应和蛋白质错误折叠的模型系统。(一)正向和反向遗传学以及丰富的分子工具能够调节神经内分泌系统秀丽线虫研究压力反应的生物调节(b条)通过分析特定组织中的蛋白质折叠以及应激诱导的转录和翻译报告物的组织特异性表达，可以确定蛋白质毒性应激方案对整个生物体的影响。
热休克蛋白在细胞保护中的作用
从古细菌到哺乳动物，应激反应及其实现的分子机制是保守的。热休克蛋白（HSPs）的上调是应激反应的核心。这与正常细胞功能的基因下调相伴随[1,2,4]. HSPs的高表达足以保护细胞免受各种细胞毒性条件的影响[1,2,4]. 热休克蛋白作为分子伴侣，通常与细胞应激时持续存在的蛋白质的非天然构象结合，这些相互作用可防止错误折叠、聚集或过早清除，并使其能够重新折叠和恢复天然构象[23——25] (). 因此，伴侣蛋白与应激细胞中不同底物的相互作用或蛋白质生物生成增加，可增强蛋白质组的稳定性，恢复信号分子和生长调节分子的活性，重建细胞内环境稳定[1,2,23,25].
压力反应的细胞自主和生物调节。(一)应激反应的细胞自主调节模型。（i） 蛋白质毒性环境条件（应激）导致受损或错误折叠的蛋白质流量增加是诱导细胞应激反应的触发因素。（ii）受损或错误折叠的蛋白质滴定掉与HSF1结合的HSP，并在应激前将其维持在抑制状态，导致其活化。（iii）大量翻译后修饰影响HSF1三聚化、（iv）易位到细胞核和结合DNA的能力。（v） HSF1仅与DNA结合不足以启动HSP转录，并且需要至少一个额外的信号。（vi）HSF1依赖性HSP转录上调HSPs的细胞水平（vii），使细胞能够通过各种过程重新建立细胞蛋白质稳态，例如选择性降解，或（viii）重新折叠错误折叠的蛋白质。(b条)生物通过神经内分泌信号通路调节细胞应激反应可以在几个方面发挥作用。应激反应的三种可能控制水平描述为：3*、5*和hsp转录*。施加在动物身上的不利环境条件（压力）激活了神经内分泌信号通路。1.神经内分泌信号可导致HSF1翻译后修饰的改变（ii*），调节HSF1三聚化、易位到细胞核或结合DNA的能力。这些对HSF1和HSP诱导的影响可以是激活或抑制。2.神经内分泌信号也可以调节HSF1结合DNA和HSP转录（v*）之间的未知步骤。这种调制也可以是激活或抑制。3.导致热休克蛋白基因依据秀丽线虫DAF-16或SKN-1可以独立上调HSP表达（HSP转录*），导致细胞对错误折叠的蛋白质物种具有更高的耐受性，并重新设置HSF1激活的阈值。(c（c）)HSF1的多步骤激活涉及翻译后修饰。当暴露于应激时，HSF1通过单体到三聚体的转变被激活，这使其能够转移到细胞核中并与靶启动子区的热休克元件（HSEs）结合热休克蛋白基因。激活涉及HSF1在其调控域内多个位点的过度磷酸化，包括丝氨酸残基303和307。Ser303上HSF1的磷酸化是应激诱导在Lys298上添加SUMO残基所必需的，该残基抑制HSF1活性。激活和抑制修饰之间的相互作用尚不清楚+1描述了转录起始位点。
真核生物热休克蛋白转录的关键调节因子是热休克因子1（HSF1），它高度保守且广泛表达[24,26]. 在没有应激的情况下，HSF1的DNA结合和转录活性被HSPs抑制，HSPs弱相关以维持抑制状态(). 被认为触发应激反应的细胞内错误折叠蛋白水平的增加[2,25,27,28]被提议滴定HSPs，使其远离与HSF1的结合，使HSF1三聚并转移到细胞核中，激活HSP基因转录(). 因此，细胞似乎进化出了一种优雅而有效的机制，可以根据蛋白质生物生成的需要，或根据环境侮辱造成的损害，自主地部署资源。HSPs的基础水平设定了应激反应的阈值，而HSF1依赖的HSP转录的自动调节确保了蛋白质平衡的重建和维持[1——三,23,24].
应激反应描述了与细胞质和细胞核中受损蛋白质相关的分子事件，而未折叠蛋白质反应（UPR）为内质网和线粒体中的蛋白质错误折叠提供了相同的功能[29——32] (方框2). 目前，对蛋白质错误折叠和聚集导致细胞毒性的原因了解有限。虽然聚集引起的细胞功能障碍在一定程度上可归因于这些蛋白质功能的丧失，但蛋白质错误折叠似乎也通过限制折叠、运输和分泌的基本因子对细胞功能产生更广泛的多效性影响[三,10,23]. 在许多情况下，这些有害影响似乎是错误折叠和聚集的蛋白质参与和干扰细胞蛋白质平衡机制的能力的结果[三,33].
方框2。未折叠蛋白反应
ER应力响应（UPR呃)
内质网（ER）是一个细胞隔室，在该隔室中，目的是插入质膜或分泌物的蛋白质被折叠和翻译后修饰。内质网蛋白折叠需求的增加，例如细胞分泌功能的增加或暴露于破坏内质网功能的环境毒素，导致未处理内质网客户蛋白的积累。这触发了内质网应激反应，称为未折叠蛋白反应（UPR呃) [29,30]. 与细胞质应激反应一样，UPR呃被认为是由内质网内未折叠蛋白的增加自主触发的细胞呃诱导导致内质网特异性HSPs和参与未处理的内质网客户端蛋白的加工、运输和降解以及内质网折叠稳态的重建的蛋白的转录上调。普遍定期审议呃使用不同于诱导细胞质应激反应的转录因子和信号分子。在酵母中，负责普遍定期审议的转录因子呃为Hac1。Hac1上调需要跨膜蛋白激酶和核酸内切酶Ire1的活性，Ire1调节Hac1 mRNA的转录后处理，以使其积累和转录其Hac1基因。除了IRE1同源物和HAC1类转录因子XBP-1外，后生动物还拥有两条新的UPR途径呃归纳。富含胰腺的ER激酶（PERK）磷酸化真核生物翻译起始因子2以减弱UPR期间的蛋白质合成呃减少应激期间内质网的蛋白质折叠负荷。PERK也激活UPR的表达呃靶基因[29,30]. 转录因子ATF6也直接激活UPR呃靶基因。UPR信号失活会损害细胞存活，内质网中错误折叠蛋白的积累在人类疾病中起着重要作用[1——三].
线粒体应激反应（UPR公吨)
线粒体由许多多聚体蛋白复合物组成，需要合成和组装核基因组和线粒体基因组转录的亚单位。线粒体中蛋白质折叠环境的破坏，要么是由于进入线粒体的运输故障，要么是线粒体基因组表达的整体妥协（ρ−或聚集型线粒体蛋白的表达，导致线粒体中未组装亚单位的积累，并引发线粒体未折叠蛋白反应（UPR公吨) [31]. 普遍定期审议公吨上调线粒体伴侣和其他因素，这些因素有助于未组装线粒体亚单位的重新折叠和降解，并重塑线粒体折叠环境[31]. 普遍定期审议的组成部分公吨现在才被阐明。最近的数据来自秀丽线虫揭示激活UPR的机器之间的相似性公吨和细菌应激反应的成分[31,32].
神经内分泌途径调节秀丽线虫
尽管应激暴露后需要HSP表达来重建蛋白质平衡，但HSPs的长时间过度表达对细胞生长和分裂有害[2,34,35]. 由于多细胞生物中单个细胞内应激反应的自主触发可能会破坏其细胞和组织的协调功能和相互作用，后生动物必须进化出将其细胞应激反应与其他有机体过程整合在一起的机制。
HSP诱导的自动调节机制和HSF1激活的步骤为额外的调节输入提供了多种机会(). HSP基因具有顺式-能结合HSF1以外转录因子的调节元件。在秀丽线虫，另外两种应激调节转录因子，FOXO同源物DAF-16[36,37]和nrf-1型同源SKN-1[38]也可以转录热休克蛋白基因。通过这些替代途径上调HSPs将增加细胞对错误折叠蛋白的耐受性，并在应激时重置HSF1激活的更高阈值。此外，HSF1诱导HSP本身是一个多步骤过程()：HSF1从惰性单体到三聚体的活化和与DNA的结合不足以进行HSP转录，至少需要一种其他信号[24,26]. HSF1也经历了许多翻译后修改()包括生长相关激酶的磷酸化作用，这些激酶影响DNA结合、三聚和转录活性，从而提供了通过信号而非错误折叠蛋白种类增加来调节细胞应激反应的可能性[24,26].
各个方面秀丽线虫生物学受到环境条件的影响[17,39] (方框1). 相反，生物体承受不利环境条件的整体能力受其发育、生理、代谢和营养状态的调节[11,40,41]. 两种应力响应在秀丽线虫第一是青年发展计划的转变（L1–L2；方框1)幼虫从持续生殖发育到发育停滞、抗应激的达乌尔[40] (方框1). 进入达斡尔族受神经内分泌信号调节[40]. 因此，神经内分泌途径在机体水平调节压力的能力秀丽线虫已经主要研究了它们调节dauer-specific基因表达的能力。第二种反应在幼虫和成虫中都很活跃，是热休克蛋白以及其他转录因子诱导的应激基因，如HSF1、DAF-16和SKN-1[13,42]. 这些反应不一定是不同的[43]：调节达斡尔族发育的神经内分泌途径也调节参与应激诱导基因表达的转录因子[38,44]. 同样，DAF-16和HSF1也参与了dauer项目的监管[44,45].
三种神经内分泌信号通路调节应激耐受秀丽线虫[11,46——48] (). 这些途径，胰岛素样生长因子（IGF）/胰岛素样信号传导（ILS）途径、转化生长因子-β（TGF-β）途径和核激素受体（NR）途径也调节发育、生长、体型、繁殖、生殖、代谢和行为。大多数研究都将DAF-16作为神经内分泌调节的下游效应器[36,44,48——51]. SKN-1也受到一些相同的神经内分泌途径的调节[38]. DAF-16转录特定hsps（高速）以及调节生长和代谢以及正常和达斡尔族发育的基因。同样，SKN-1转录hsps（高速）以及其他由氧化应激诱导的基因，以及肠和肠系膜发育所需的基因[52]. HSF1除了是应力依赖性的主调节器之外热休克蛋白表达式，在秀丽线虫增长和发展：热休克因子1删除使有机体不可见[45]. 相同的神经内分泌信号通路和转录因子对细胞生长、分化和应激耐受的调节表明，这些功能需要协调调节，以在生物体水平上产生统一的反应。在酵母中，细胞生长在特定位置诱导HSF1磷酸化，抑制其激活[53]. 对不同细胞和组织内生长、发育和应激反应之间关系的研究秀丽线虫，以及它们在系统功能中的调节和作用，将有助于理解应激反应和蛋白质平衡是如何在多细胞生物中整合的。
神经内分泌途径调节应激耐受秀丽线虫[13]. 调节应激反应的三种神经内分泌途径的示意图秀丽线虫. (一)IGF/IL信号通路。IL配体结合IL受体DAF-2激活磷酸化级联反应，然后激活PI3激酶AGE-1。这导致ACG激酶AKT-1 AKT-2和SGK-1磷酸化，最终磷酸化DAF-16和SKN-1。磷酸化DAF-16和SKN-1是细胞质的，不活跃。未磷酸化的DAF-16和SKN-1是活跃的，并转移到细胞核转录其靶基因。IL信号也以尚未确定的方式调节HSF1的活性(b条)TGF-β信号通路秀丽线虫具有典型TGF-β信号通路的所有成分。TGF-β配体DAF-7结合I型和II型受体DAF-1和DAF-4，调节下游SMAD蛋白DAF-8和DAF-14的磷酸化状态。DAF-8和DAF-14抑制DAF-3、共同SMAD和DAF-5的功能，DAF-5是一种与Sno/Ski癌基因家族同源的蛋白质。磷酸化的DAF-8和DAF-14转移到细胞核，在那里它们转录参与dauer幼虫发育的靶基因。(c（c）)核激素受体（NR）信号通路。胰岛素/IGF-I和TGF-β肽信号在dauer途径的核受体分支上汇聚。NCR-1/2是一种Niemann-Pick C1同源物，将胆固醇传递给DAF-9，可能触发类固醇激素的合成。在激素存在的情况下，DAF-12指导生殖发育相关基因的表达，动物不耐应激。在不利的环境中，激素途径受到抑制，而无关联的DAF-12可指定婴儿的发育和抗应激能力。
胰岛素样信号通路
IGF/IL信号的基本原理在秀丽线虫和高等生物[11,46,48,54]. 胰岛素配体与胰岛素受体的结合表明存在丰富的食物和最佳生长条件。在这些条件下，动物的抗压能力较差。IL信号的抑制表明存在应激状态，并导致机体应激耐受性的增加。这个秀丽线虫基因组编码一个胰岛素受体DAF-2和38个胰岛素样配体，其中大多数尚待鉴定。与DAF-2结合的配体启动磷酸化级联反应()通过DAF-2磷酸化激活P13激酶（AGE-1秀丽线虫)导致几种ACG激酶磷酸化（AKT-1和AKT-2，与人类丝氨酸-苏氨酸[AKT]/蛋白激酶B[PKB]激酶同源，与人类血清和糖皮质激素诱导激酶1[SGK-1]同源）并最终影响DAF-16的磷酸化状态和定位。在最佳生长条件下，DAF-16被磷酸化、失活并保留在细胞质中。高温、缺乏食物、氧化应激或其他次优条件扰乱了DAF-2磷酸化级联反应：DAF-16没有磷酸化，转位到细胞核并诱导转录hsps（高速）和其他靶基因[11,46,48,54]. 最近，SKN-1也被证明以类似的方式调节，即SKN-1的核定位及其靶基因在氧化应激下的转录依赖于DAF-2和ILS[38] (). ILS也调节HSF1功能[55]. 然而，这一调控的分子和细胞细节尚待研究。
许多胰岛素配体在神经系统和肠道中表达秀丽线虫，表明这些组织可能是ILS的主要启动物，并且ILS依赖性的应激耐受调节是细胞非自主的[54,56,57]. 事实上，调节感觉知觉的神经元途径通过ILS影响寿命[58]，其中，在秀丽线虫，与压力承受能力密不可分[59]. 肠和神经细胞中DAF-16水平的改变会改变寿命[56,57,60]和应力耐受性。神经元或肌肉细胞中HSF1的过度表达或显性负性HSF1的表达也分别增加或减少寿命（可能还有应激耐受性）[55]. 这两种影响都取决于DAF-2/ILS。同样，尽管暴露于压力下会延长寿命，但机体内应激反应被激活的组织以及伴随的生长和代谢变化可以根据IL信号被调制的细胞类型而解耦[56,61,62]. 因此，尽管DAF-2信号的下调对逆境抗性有类似的影响，但其在早期发育过程中的下调会诱导幼虫发育成耐逆境的达斡尔族(方框1)而在发育后期或成人中下调其表达可延长寿命[11,46]. 通过ILS信号的热量限制激活特定神经元内的SKN-1，而由此导致的代谢活动增加发生在外周组织中[63]. 系统地了解不同组织对ILS的反应及其在应激时基因表达谱的变化，将使我们更好地理解细胞对机体应激反应的非自主调节。
转化生长因子β（TGF-β）信号通路
TGF-β信号通路由一系列分泌肽组成，包括脊椎动物中的激活素和骨形态发生蛋白（BMP）。五种TGF-β相关配体、大量受体和SMAD同源物已在秀丽线虫基于序列同源性[64] (). TGF-β信号转导通过诱导dauer程序影响应激耐受秀丽线虫[40,65]DAF-7是调节这一过程的重要配体[40]. 在有利条件下，DAF-7在一对称为ASI的感觉神经元中表达，并促进非dauer发育。在应激环境条件下DAF-7的抑制导致dauer幼虫的发育[40,65]. DAF-7信号转导下游的转录因子达夫-7依赖的dauer形成与三种应激激活的转录因子不同。然而，DAF-16的核定位已被证明在达斡尔族和生殖发育之间的承诺期受到DAF-7的调节[40,65]. 此外，TGF-β信号通路与ILS通路相互作用以调节寿命。由于dauer和/或长寿计划必须由所有细胞实施，TGF-β信号传导对机体抗应激能力的影响必须是细胞非自主的。达斡尔族幼虫的抗应激性与某些热休克蛋白基因[66]. 然而，对其中的组织进行分析热休克蛋白达斡尔族幼虫的抗应激特性还没有进行研究，表达是必要和充分的。
核激素信号通路
后生动物中的核激素受体（NR）途径由一系列转录因子组成，这些转录因子由小的亲脂分子调节，包括类固醇、维甲酸、胆汁和脂肪酸，它们调节内分泌控制[67]. 这个秀丽线虫基因组编码284个NR受体，而人类为48个，苍蝇为21个[68]. 其中许多受体在其他物种中具有同源性，并在新陈代谢、神经系统发育、性别决定、发育时间、蜕皮和进入抗应激达斡尔氏途径中发挥作用。NR途径的两个组成部分DAF-12和DAF-9在秀丽线虫关于它们参与组织应激耐受。DAF-12是类固醇激素受体，被认为与胆固醇衍生物（D4-dafachronic acid和D7-dafachonic acid）的激素结合[69]) [69——71] (). DAF-9是一种与脂肪酸和类固醇羟化酶相关的P450细胞色素，参与这些激素的生物生成。遗传研究将DAF-12放在ILS和TGF-β途径的下游，因此，它被认为在整合神经内分泌信号以调节dauer程序方面具有关键作用。DAF-12在发育和成年期间广泛表达[71,72]. 然而，DAF-9的表达在空间上仅限于一对前神经节核、皮下组织和受精囊，并取决于动物的发育阶段[70]. 虽然DAF-9的强烈功能丧失突变也会导致达斡尔族的应激抵抗和幼虫的停滞，但仅在皮下表达就足以挽救达斡尔氏表型[70]. 因此，dauer-specific基因表达是由类固醇激素信号通路非自主调节的细胞。类固醇激素信号对应激反应的细胞非自主调节在实验中也很明显，通过显微手术去除生殖系可以提高动物对氧化应激和热应激的抵抗力，并促进DAF-16在肠道的核定位[60,73,74]. 生殖系消融的影响被认为是由daf-9型表达式[70,71]并且似乎在其他生物中是保守的，例如果蝇属和老鼠[75].
在这里描述的所有案例中，尚不清楚是否热休克蛋白特定细胞或组织内的表达足以保护整个生物体免受应激诱导的细胞蛋白损伤。应激的神经内分泌调节可能表明不同细胞类型内的蛋白质毒性损伤对机体健康有不同的影响。了解生物体在某些生长或代谢条件下是否能够容忍不同程度的错误折叠和受损蛋白质，即使以某些细胞的细胞毒性损伤为代价，以及神经内分泌信号是否可以在细胞对环境应激的反应中超越细胞自主权，这将是一件有趣的事情。
神经信号通路覆盖细胞自主HSP诱导和应激反应
前面描述的神经内分泌途径可以通过改变表达的热休克蛋白的基础水平和降低因暴露于应激而导致的整体细胞蛋白质毒性来调节机体的应激耐受性。然而，也有证据表明，尽管细胞错误折叠和损坏的蛋白质可能增加，但温度应激（热休克）诱导热休克蛋白需要神经元信号[13]. 在秀丽线虫，两个称为AFD的神经元检测环境温度并调节趋热行为[19]. 仅影响这些神经元的突变在整个过程中抑制了热休克依赖性热休克蛋白的诱导秀丽线虫这包括肠和受精囊等组织，它们不受这些神经元的直接支配，表明AFD的调节是通过神经内分泌途径进行的。热休克后热休克蛋白的AFD依赖性上调依赖于动物的代谢状态。因此，神经调节似乎将应激反应与其他有机体功能结合在一起。为解释这些发现而提出的一个模型假设，细胞蛋白质平衡机制由（至少）两条相互抑制的途径负调控：温度感应途径和生长调节途径。任何一条通路的中断都会导致热休克依赖性HSP转录的净抑制，而这两条通路的存在或缺失都会使细胞在热应激时表达HSPs。AFD的下游目标似乎是HSF1。其他关于营养素依赖信号转导的研究数据秀丽线虫表明生长相关信号可以通过DAF-16作用[58]. 因此，如哺乳动物组织培养细胞或酵母[24,26]组织生长和HSF1依赖的HSP表达秀丽线虫也可能是相互对立的。
秀丽线虫作为神经退行性疾病和其他蛋白质错误折叠疾病的模型系统
神经退行性疾病模型秀丽线虫通过在秀丽线虫在某些情况下，表现出细胞自主诱导热休克蛋白。然而，ILS途径也调节这些疾病相关蛋白的错误折叠和聚集，表明在蛋白质平衡机制上，细胞自主控制和细胞非自主控制之间存在层次性相互作用。
亨廷顿病（HD）
含PolyQ的蛋白质与HD有关[76——80] (方框3)以及其他与人类年龄相关的神经退行性疾病[81]. 聚脯氨酸polyQ蛋白的表达秀丽线虫肌肉和神经组织[82——84]概述HD的各个方面，包括形成引起毒性的Q长度依赖的细胞内聚集物[81]. 聚集依赖性毒性表型秀丽线虫反映polyQ蛋白表达的细胞类型；在肌肉细胞中，polyQ蛋白会导致肌肉细胞功能障碍，而神经元细胞中的表达会导致神经元功能障碍[82,83]. 与polyQ蛋白相关的毒性似乎是由细胞蛋白质平衡机制的全球破坏引起的[77]. 这种破坏是细胞自主的：当温度敏感的亚稳态蛋白被用作细胞蛋白质折叠能力的传感器时，肌肉细胞中polyQ的表达使肌肉中的温度敏感蛋白不稳定，但不使神经元中的温度敏感蛋白不稳定；同样，神经元中的polyQ聚集体破坏了仅在神经元中表达的温度敏感蛋白的稳定性[77].
方框3。蛋白质错误折叠和聚集的神经退行性疾病
亨廷顿氏病
亨廷顿氏病（HD）是一种遗传性神经系统疾病，每10万人中就有7人受到影响。它的特点是身体运动不协调（舞蹈病），认知能力下降，最终预期寿命严重缩短。HD是许多由亨廷丁基因内重复DNA序列CAG长度增加引起的三核苷酸重复性疾病之一(Htt（高温）)以常染色体显性方式遗传。CAG编码氨基酸谷氨酰胺（Q）。Q重复次数与疾病严重程度、年龄依赖性发病率和神经症状进展率相关。在一般人群中，Htt内的Q重复数很少超过27；36种或更多谷氨酰胺序列导致大脑不同区域纹状体投射神经元和皮质锥体神经元的选择性神经变性[76].
Htt的功能及其Q长度增加导致神经退行性变的原因尚不清楚。已经提出了许多潜在的神经毒性机制，包括转录途径的失调、线粒体转运的中断、兴奋毒性、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的激活和蛋白质平衡的破坏[76,77]. 在动物模型中，仅表达聚集蛋白polyQ链就足以模拟HD的毒性，这表明其病理学至少部分是由于神经元中突变Htt的错误折叠和聚集所致[76,77]. 亨廷顿氏病的治疗尚处于早期阶段，目前可以通过使用包括抗抑郁药和抗精神病药在内的药物、康复方法和营养管理来缓解症状[76——78].
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，据估计，全世界有3000多万人受到影响。这种神经退行性疾病是终末期的，与年龄相关，通常在65岁以上的人群中诊断。最早可观察到的症状包括记忆力丧失，随后的症状包括困惑、易怒、语言障碍和一般社交退缩。AD与受累大脑中斑块和缠结的出现有关。然而，这些沉积物的成因及其与AD进展的相关性尚不清楚[79].
目前有几种假说可以解释AD的病因[79]. 目前可用的药物治疗主要基于胆碱能假说，该假说认为AD是由神经递质乙酰胆碱合成减少引起的。另一种理论是淀粉样蛋白假说，该假说假设淀粉样蛋白β（Aβ）沉积是AD的根本原因。为了支持这一点，淀粉样蛋白前体（APP）蛋白额外拷贝的人表现出更早的AD症状，AD的主要遗传危险因素是载脂蛋白E（APOE4），这会导致淀粉样蛋白过度堆积。表达人类APP基因突变形式的转基因小鼠会出现纤维状淀粉样斑块和阿尔茨海默病样脑病理和神经症状。tau假说进一步证实了受损蛋白质的出现，该假说表明微管相关蛋白tau的过度磷酸化和聚集导致AD。淀粉样蛋白和tau假说共同存在蛋白质的细胞错误折叠和聚集，表明蛋白质平衡的一般性功能障碍可能在AD发病机制中起核心作用[79,80].
然而，尽管一些功能的响应秀丽线虫polyQ的错误折叠是细胞自主的，动物的聚集和毒性的发生与人类疾病一样，与年龄有关，并受ILS途径的调节[55,85]. 通过磷酸腺苷-3-激酶、AGE-1或胰岛素受体DAF-2突变下调ILS导致DAF-16的组成性激活()这会延迟和/或抑制polyQ聚集和毒性。polyQ聚合的ILS调制需要HSF1[55,85] (). ILS的作用被认为是由伴侣蛋白和DAF-16和HSF1的其他转录靶点的细胞上调引起的[三].
内部的PolyQ聚合秀丽线虫肌肉细胞也受神经元γ-氨基丁酸（GABA）能和/或胆碱能信号通路的非自主调节[12]. 这些通路中的突变和小分子对神经元信号的调节改变了polyQ聚集，GABA的增加甚至挽救了polyQ聚集和毒性。GABA能信号传导也调节内源性温度敏感蛋白的错误折叠和积累秀丽线虫肌肉。虽然GABA能信号的作用被认为是由肌肉细胞兴奋性毒性增加引起的秀丽线虫，GABA能神经元也调节许多运动功能[12]它们本身是应激诱导信号通路的靶点[86]. 这表明观察到的这些神经元对polyQ蛋白的非自主调节可能是调节生物体功能的更大神经内分泌网络的一部分。
阿尔茨海默病（AD）
A区(1–42肽，AD患者大脑中斑块的常见成分(方框3)也在秀丽线虫肌肉细胞[16]. 这些聚集物与HSF1和DAF-16在其表达组织中的下游靶点特异性HSPs相互作用并诱导其产生，再次揭示了蛋白质平衡调节的细胞自主性[87,88]. 此外，在polyQ模型中，Aβ1–42聚集毒性也受ILS途径调节[89]通过DAF-16和HSF1。DAF-16和HSF1下调，尽管对Aβ有类似影响1–42-依赖性毒性，对细胞内A有相反的影响1–42堆积和折叠错误。Aβ1–42HSF1水平降低时细胞内的聚集和错配增加，而DAF-16水平降低时则减少[89].
因此，polyQ和Aβ1–42蛋白质错误折叠模型通过DAF-16和HSF1由神经内分泌信号调节，特别是ILS途径。虽然影响蛋白质平衡的神经内分泌途径在这两种模型中都是常见的，但通过两种应激调节转录因子在细胞水平上实现的效果因错误折叠或致病蛋白种类而异。蛋白质错误折叠的一个令人困惑的特征秀丽线虫正如人们已经注意到的各种人类蛋白质构象疾病一样，细胞内错误折叠蛋白（如polyQ）的积累只是偶尔激活热休克蛋白的表达[84]并且需要下调ILS信号以实现其清除和调制[55,89]. 这表明细胞对蛋白质错误折叠的自主反应可以被生物调节所覆盖。
结束语
神经内分泌信号对应激反应和蛋白质稳态的细胞非自主调节秀丽线虫表明在其他真核生物中也可能发生类似形式的控制。虽然在其他动物模型中尚未对生物体应激调节的层次结构进行系统研究，但已知ILS信号可以控制寿命黑腹果蝇和老鼠[50,90——92]. 此外，在哺乳动物的特定组织中观察到HSF1和HSPs的细胞非自主神经激素控制机制：束缚应激[7,93]导致大鼠肾上腺皮质和胸主动脉内皮细胞中特异性HSPs的上调。这需要下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，并依赖促肾上腺皮质激素。同样，HSF1对HSPs的细胞非自主控制依赖于机体生理学，并随着年龄的增长而下降[7]. 多细胞生物通过神经激素信号调节细胞HSP表达、应激反应和蛋白质平衡机制的能力可能会进一步受到生物生态学和生命史的影响[94].
神经内分泌细胞的非自主调节可能在一定程度上解释了伴随蛋白质错误折叠疾病的病理生理情况，即错误折叠和聚集的蛋白质的细胞内积累不能充分上调保护性热休克蛋白[三,8——10]. 同样，桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、关节炎和癌症等疾病[95,96]受影响细胞内HSP表达水平增加，表明这些细胞可能对机体施加的神经激素调节失去了反应性。了解生物体内的系统应激调节将有助于检查神经内分泌紊乱是否确实与疾病相关。小分子可以调节ILS或其他神经内分泌途径的成分，从而在含有疾病相关蛋白聚集体的组织中上调特异性细胞保护性热休克蛋白，并重建细胞蛋白质平衡，这可能为对抗蛋白质构象疾病提供新的药物靶点。
致谢
我们感谢森本实验室的成员对手稿的讨论和评论，以及Sue Fox和Kai Orton对数字的帮助。这些研究得到了NIH（NIGMS和NIA）、美国亨廷顿病学会治愈联盟和丹尼尔·F·赖斯基金会（Daniel F.and Ada L.Rice Foundation）对R.I.M的资助。
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