肝纤维化有什么新进展？肝纤维化中肌成纤维细胞的起源

摘要

介绍

肝纤维化是由肝脏的持续损伤引起的，包括病毒性肝炎、酗酒、代谢性疾病、自身免疫性疾病和胆汁淤积性肝病。换句话说，纤维化是慢性肝损伤引发过度愈合反应的结果。肝硬化是肝纤维化的终末期，其组织学特征是细胞外基质（ECM）的沉积增加、成分改变以及再生结节的出现。¹正常结构的破坏和肝细胞的丢失阻止了肝脏正常的合成和代谢功能。因此，纤维生成性进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。²越来越多的证据表明，如果成功消除刺激，肝纤维化是可逆的。^三然而，只有部分肝病得到了有效治疗，目前还没有针对肝纤维化的特殊治疗方法。理想的抗纤维生成治疗是针对肝脏的，可以有效地减少过度ECM沉积。⁴

在所有临床和实验性肝纤维化中，肌成纤维细胞是构成纤维瘢痕的ECM的来源。肌成纤维细胞仅见于受伤的肝脏，而非正常肝脏。因此，活化的肌成纤维细胞在肝硬化的发展中起着关键作用，最近作为治疗靶点引起了人们的兴趣。然而，肝肌成纤维细胞的起源尚不清楚，可能不同类型的肝损伤诱导的纤维化是由不同的成纤维细胞引起的。肝肌成纤维细胞可能来源于骨髓间充质细胞和纤维细胞，⁵但在实验性肝纤维化中，仅检测到骨髓来源细胞对肌成纤维细胞群的少量贡献。纤维形成的另一个机制是上皮-间充质转化（EMT），在EMT中，上皮细胞获得间充质细胞的特征，并可能产生完全分化的肌成纤维细胞。⁶,⁷然而，最近的细胞命运定位研究未能检测到任何来源于肝细胞、胆管细胞或上皮祖细胞的肝肌成纤维细胞。内皮细胞向间充质细胞转化（EndMT），内皮细胞发生与肌成纤维细胞相似的表型变化⁸,⁹是肝脏肌成纤维细胞的理论来源，但尚未评估。因此，肝纤维化中肌成纤维细胞的主要来源似乎是内源性肝间充质细胞、肝星状细胞和门静脉成纤维细胞。

肌成纤维细胞

成纤维性肝肌成纤维细胞的起源已经被深入讨论和研究，并且已经确定了肌成纤维纤维细胞的几种来源¹⁰——¹³(图1). 据报道，在纤维化肝脏中，肝星状细胞（HSC）主要参与胶原生成细胞。¹因此，HSC目前被认为是肝损伤中肝肌成纤维细胞的主要来源，但不是唯一来源。¹⁴

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图1

肝肌成纤维细胞的来源：常驻细胞（肝星状细胞和门静脉成纤维细胞）；骨髓（BM）衍生的间充质细胞，以及上皮-间充质转化产生的细胞。修改自Bataller等.¹

肌成纤维细胞的特征是呈星状，并表达特异性标记。¹⁵作为对纤维生成刺激的反应，原纤维生成细胞转化为肌成纤维细胞。它们表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），分泌ECM（例如I型和III型胶原、纤维连接蛋白），具有高度收缩性。¹⁴典型的肌成纤维细胞与间充质血统分化，因此缺乏CD45或CD34等淋巴标志物的表达。

肌成纤维细胞的起源

门静脉成纤维细胞

门静脉成纤维细胞是存在于门静脉区域的纺锤形细胞。在正常情况下，他们参与生理性ECM周转¹⁴,²⁰——²²不表达α-SMA。主要由淤胆性肝损伤引起，²³门静脉成纤维细胞增殖²⁴并在门管区周围分泌胶原蛋白。²⁵门静脉成纤维细胞不同于HSC，因为它们没有维生素A滴，但表达弹性蛋白和Thy-1.1（一些器官的成纤维细胞中描述的外膜小叶的糖磷脂酰肌醇连接糖蛋白）。²⁶,²⁷蛋白质组学研究表明，来自门脉间充质细胞的肌成纤维细胞表达的cofilin-1水平远远高于活化的HSC。门静脉成纤维细胞不表达细胞球蛋白，²⁸结蛋白或GFAP，因此这些标记物有助于识别来源于HSC的肌成纤维细胞。在慢性胆汁淤积性疾病中，纤维化最初位于门管区周围(图2). 肝纤维化的组织学表现结合使用这些特异标记物的免疫组织化学表明，在胆汁淤积性肝损伤中，门静脉成纤维细胞对肌成纤维细胞起作用。¹

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图2

小鼠肝毒性损伤或胆汁淤积性损伤导致的肝纤维化。肝切片用天狼星红染色进行评估。（a） 肝毒性损伤模型；纤维组织最初位于中央周围和窦周。事先，胶原带会桥接纤维化和肝硬化。（b） 胆汁淤积性损伤模型；纤维化组织最初位于门管区周围。

上皮-间充质转化

上皮-间充质转化（EMT）是一个重要的生物学概念，它描述了分化的上皮细胞向间充质细胞的可逆转化，具有更强的运动能力和基因表达的变化。先前在肾脏和肺部的研究表明，EMT发生在这些器官的纤维化过程中，这一概念被推断为肝纤维化。³⁹原代细胞培养研究清楚地表明，胆管细胞和肝细胞向间充质细胞的表型和基因表达发生变化，特别是在与转化生长因子（TGF）-β孵育后，转化生长因子是与EMT最密切相关的细胞因子。⁴⁰然而，最近的报告提供了强有力的证据，证明肝脏中的EMT是肌成纤维细胞的来源。⁴¹这些研究使用谱系追踪，例如标记肝上皮祖细胞。这种小鼠是通过将α-甲胎蛋白（AFP）Cre小鼠与ROSA26YFP停药小鼠杂交产生的，以追踪任何曾表达AFP的细胞的命运。正如预期的那样，所有胆管细胞、肝细胞和卵圆细胞都进行了基因标记，因为它们来源于一种常见的AFP表达前体细胞。此外，关键的结果是，通过各种方法诱导肝纤维化后，所产生的肌成纤维细胞均未起源于遗传标记的上皮细胞（AFP）⁺)单元格(图3).

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图3

上皮-间充质转化（EMT）分析。（a） 据推测，在EMT中，肝纤维化中的肌成纤维细胞来源于肝上皮细胞，由肝细胞（白蛋白）组成⁺[阿尔布⁺]细胞）、胆管细胞（细胞角蛋白-19⁺[第19页⁺]或祖细胞（AFP⁺单元格）。（b） 利用细胞命运图确定肌成纤维细胞的来源。如果一个细胞表达甲胎蛋白（AFP），它将被不可逆的基因标记。AFP驱动的Cre标记上皮祖细胞、胆管细胞和肝细胞，但未能标记任何肝星状细胞（HSC）或肌成纤维细胞。YFP，黄色荧光蛋白。⁴¹

结论

肌成纤维细胞是肝纤维化中纤维瘢痕的来源。肝肌成纤维细胞在不同的纤维原性刺激下从异质细胞群转分化。根据最新研究，实验性肝纤维化中肝肌成纤维细胞的主要来源是肝星状细胞和门静脉成纤维细胞。EMT在肝纤维化中的作用最近受到质疑。作为第一近似值，肝毒性肝损伤中产生的肌成纤维细胞似乎起源于HSC，淤胆性肝损伤中生成的肌成细胞可能起源于门静脉成纤维细胞(图2).

致谢

传记

大卫·A·布伦纳

脚注

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