血管性认知障碍和血管性痴呆的神经病理诊断与阿尔茨海默病的关系

摘要

介绍

脑血管病（CVD）是年龄相关认知障碍和痴呆的第二常见病因，被广泛认为是血管性痴呆（VaD）。血管疾病引起中风损伤和其他组织灌注改变，从而导致全身或局部血管疾病的影响，导致VaD达到顶峰。VaD的特征是神经认知障碍，但也包括行为症状、运动异常和自主神经功能障碍。血管性认知障碍（VCI）是由心血管疾病的所有病因引起的，包括导致早期和晚期以及严重形式的痴呆综合征的心血管疾病。在CVD中，导致痴呆的最常见血管因素可能是脑小血管病（SVD），它描述了一系列临床、神经影像学和病理特征。SVD作为一个放射学概念被优先考虑，但它指的是一种颅内疾病，包括脑微血管内和表面的病理变化，包括穿支动脉和小动脉、毛细血管和小静脉。SVD涉及皮质和皮质下灰白质（WM）的组织损伤。然而，SVD常常与涉及颅外大血管的动脉粥样硬化和栓塞性疾病共存[103].

在这篇文章中，我回顾了我们目前对VaD的理解的简史，多年来提出的各种标准，包括临床、神经心理和病理特征，以及导致痴呆的关键血管病变和组织变化。我对大脑取样发表了一些看法，并考虑了VCI和VaD的一些罕见原因，以及如何调查这些原因。很明显，尽管有强有力且明确的证据表明血管因素和血管疾病会导致全球脑疾病负担，但痴呆的预后和研究主要集中在阿尔茨海默病（AD）。痴呆症的血管原因及其对神经退行性过程的影响尚未得到广泛重视。

历史方面和疾病学

可以从托马斯·威利斯（Thomas Willis）和中风开始，但100多年前人们才认识到，大脑的逐渐窒息会导致认知和行为缺陷[18]. 阿尔茨海默病和克莱普林都认为，随着年龄增长，动脉逐渐硬化会导致动脉硬化性痴呆。早在20世纪60年代，医院记录中就使用了动脉硬化性痴呆的标签，该标签归因于大脑软化，脑组织相对大量（50–100毫升）的损失[165]. 动脉硬化性痴呆的诊断常常取代AD，后者在20世纪70年代末被频繁诊断为学龄前痴呆或老年痴呆。与动脉硬化性痴呆不同，在过去25年中，目前的VaD已转变为一种独特的疾病。VaD或脑血管性痴呆意味着一种临床诊断的痴呆综合征，包括缺血性和出血性病因的亚型[142]. 随着AD越来越被普遍认识，VaD通常被类似地描述为一种原发性记忆相关痴呆，但涉及血管原因。

奥托·宾斯旺格（Otto Binswanger）可能被认为传达了VaD亚类存在的概念。他描述了皮层下动脉硬化性脑病或一种SVD相关痴呆[18]. 这是在对一组高血压患者的脑WM障碍进行病理验证后描述的。对脑血管不同病理变化的进一步描述是向亚型分类迈出的又一步。1937年，W Schultz描述了德鲁西格诱捕或一些患者的淀粉样血管病。最近，C·米勒·费舍尔（C.Miller Fisher）对他的深刻建议表示认可，认为脑血管性痴呆是大小中风的问题，并对腔隙综合征提供了清晰的解释[56]. 多发性小梗死与高血压(埃塔特湖)是与VaD相关的最常见的病理变化。其特点是突然发作，导致虚弱、缓慢、构音障碍、吞咽困难、小步步态、快速反射和足底伸肌反应。所有这些症状大多在精神恶化时出现[73]. 临床VaD亚型的识别显然是基于血管病因学的当前病理分类的重要一步。后来人们认识到，多梗死性痴呆主要由大血管疾病引起的皮质梗死引起，而与皮质下缺血性病变或涉及皮质下结构的宾斯旺格病相关的痴呆和WM则由颅内小血管的变化引起（表1).

VCI与血管性认知障碍的连续体

VCI的出现是为了在任何具有血管起源或脑灌注受损的认知领域中为所有条件赋予单一标签[118]. 尽管有用，但在VCI连续体中始终将病理变化程度与认知受损程度联系起来是一项挑战[65,72,118]. 血管性认知障碍的描述[145]还包括一个连续体，包括不同病理和临床表现的血管病因认知障碍。因此，在最新的精神障碍诊断和统计手册（DSM）或DSM-V标准和指南中，引入了轻度和重度血管性认知障碍的类别[8]. 血管性认知障碍是一个全球性的诊断类别，将VCI一词仅限于认知障碍不足以导致痴呆的患者[142]. 主要的神经认知障碍分类旨在将坦率的痴呆描述为VaD的替代品，似乎更适合患者，更适合于记忆障碍并不占主导地位，但包含大量额叶病理学的神经变性认知障碍[146].

中风后认知障碍或痴呆被认为是相对常见的[102,129]. 近年来，卒中后痴呆或卒中后痴呆（PSD）的定义越来越明确。卒中损伤后，PSD可能在3个月内或一年或更长的稳定期后发展[4,16,133]. 然而，PSD可能有复杂的病因，包括大的SVD和非血管病理学的不同组合。中风损伤或CVD可能会掩盖其他先前存在的疾病过程，如AD。最近的研究表明，至少75%符合VCI相关临床指南的PSD病例经病理证实为VaD，很少或没有AD病理[4].因此，PSD的大部分是VaD。

痴呆血管原因的临床信息

对死于CVD患者的病历进行回顾，可以深入了解临床进展的性质，并确定与认知或行为变化模式相关的解剖区域。除了标准的大脑切割和采样程序外，它还帮助规划额外的组织学采样（表2). 随着免疫组织化学和分子工具在诊断中的应用越来越多，对疑似痴呆症患者的死后大脑进行阶段性检查的策略也在不断发展。这导致了诊断类别范围的扩大（表1). 在CVD病例中，可能已经进行了诊断成像，这对诊断也很有用。然而，临床信息在制定临床病理总结中起着重要作用。因此，应考虑以下几个问题：（1）如何诊断痴呆症？（2） 评估是由有痴呆经验的临床医生进行的吗？（3） 继发性痴呆的原因是否已排除？（4） 是否通过床边认知功能测试对患者进行了纵向评估？痴呆症的诊断通常适用于患有谵妄或因急性问题而认知障碍的老年人，因此最好将其归类为急性混乱状态？抑郁症也可能导致全球表现不佳，是公认的假性痴呆的原因。另一个问题涉及最先受到影响的认知领域。在疾病的末期，临床上很难区分不同的疾病。从病历中获得的早期临床特征通常为随后的病理诊断提供重要线索，病理学家试图区分各种临床解剖综合征[88]. 进一步的具体问题涉及与认知功能下降相关的神经系统特征，这可能是痴呆的原因。

VCI和VaD的神经心理测量相关性

在评估包括病史、事件发生时间在内的临床信息后，DSM标准的神经心理测量和神经成像大多被广泛应用于定义痴呆的存在。在DSM-IV和早期版本的DSM标准中，痴呆的诊断强调记忆丧失是一个核心特征。然而，许多VaD患者并不一定有深刻的记忆缺陷，尤其是在早期阶段。他们主要发展为额叶执行障碍综合征[40]. 最近提出的诊断轻微和严重血管性认知障碍的指南克服了这一不足，该指南侧重于信息处理速度、复杂注意力和额叶执行功能[146]. 在这方面的另一个进步是使用蒙特利尔认知评估（MoCA）作为首选的第一个认知筛查工具，以挑战成熟的小型精神状态考试（MMSE）。在区分VaD患者对MMSE的敏感性和特异性方面，MoCA的完整版和简短版似乎都具有极好的诊断准确性[58]. 为了定义各种用于评估执行功能障碍的认知领域，包括处理速度、注意力和反应时间等特征，不同的中心使用不同的已建立的神经心理测验和测试，如计算机辅助分类的自动老年检查（AGECAT），剑桥认知测验（CAMCOG）、剑桥精神障碍测验（CAMDEX）、认知能力筛查工具（CASI）和马蒂斯痴呆评定量表（MDRS）是AD最常见的偏倚量表（表三).

朝向VaD诊断标准

过去，曾提出过几项建议，以更好地定义VaD的诊断标准[182,183]. 它们具有不同的特异性和敏感性，与痴呆的实质性错误分类不可互换[35,62,135]. 某些认知领域（如记忆）中的缺陷是AD的主要原因，这与临床病理学验证研究中可能出现的VaD相对较低的敏感性（0.20），但较高的特异性（0.93）相一致[62]. 在早期的研究中，Hachinski缺血量表用于指示得分≥7分（满分10分）的痴呆患者存在多梗死性痴呆。随后的具体发展包括阿尔茨海默病诊断和治疗中心（ADDTC）缺血性VaD标准[33]国家神经疾病和中风研究所国际协会（NINDS-AIREN）VaD标准[144]以及国际疾病分类（ICD-10）标准。ADDTC和NINDS-AIREN的可能（缺血）VaD标准实现了敏感性和特异性的最佳平衡，并与DSM-IV的可能VaD标准合理一致。然而，包括ADDTC、NINDS-AIREN和ICD-10在内的所有标准均未显示出对可能的VaD具有较高的敏感性。尽管存在不足，但NINDS-AIREN标准仍被广泛使用，尤其是在研究环境中。NINDS-AIREN标准强调了VaD综合征和病理亚型的异质性（例如缺血性和出血性卒中、脑缺氧缺血事件、WM改变）[144]. VaD的三个基本特征与NINDS-AIREN可能的VaD临床诊断标准相一致，包括（1）急性痴呆发作，表现为记忆障碍和其他两个认知领域，如方向、行为或执行功能障碍，（2）脑血管病变的相关神经影像学证据和（3）中风与认知功能丧失之间时间关系的证据[142]. 虽然血管病变的神经影像学证据是诊断可能的VaD所必需的，但NINDS-AIREN标准并没有区分CVD背景下痴呆患者和非痴呆患者[11]. “明确”VaD的诊断需要CVD的组织病理学证据（表2)没有超过预期年龄的神经原纤维缠结和神经炎斑块，也没有与痴呆相关的其他疾病[90].

尽管NINDS-AIREN和DSM-IV标准得到了广泛应用，但一般不进行尸检。然而，当它们确实发生时，临床诊断的VaD往往会显示不准确。尸检结果总是显示AD型病变的受试者[45,80,87]. 例如，一项美国研究[117]据报道，在一项前瞻性系列研究中，87%的患者在痴呆临床环境中检测VaD，发现AD要么单独存在（58%），要么与CVD合并存在（42%）。所有有CVD症状的患者也被发现患有一些伴随的神经退行性疾病。类似地，另一项研究表明，大量“纯”VaD病例没有共同存在的AD神经病理学证据是罕见的[80]. 这意味着当前的临床诊断标准有助于检测病理学，但不一定是“纯”病理学[79,95]. 目前还没有广泛验证的VCI或血管性认知障碍标准[63,72,146]. 包括VCI相关认知领域的无偏标准仍需广泛评估[39,65,72]. 然而，与AD一样，VaD的最终诊断是在尸检时作出的，但需要进行适当的抽样和必要的神经病理学检查，以排除与不同原因的认知功能障碍相关的其他重大病理变化[72].

几个因素解释了准确诊断VaD的困难。这些包括抽样偏差、样本量不足以及许多临床研究中缺乏病理学验证；临床、神经心理学、神经影像学和神经病理学评估中使用非标准或难以比较的评估工具[72,127]; 同样重要的是，在数据解释方面存在分歧。更敏感的神经成像方式提高了对痴呆患者血管变化的死前识别，但通过揭示非痴呆患者的类似病变，这些变化也变得更难解释。如上所述，鉴于血管病变的异质性和标准化的固有问题，特别是在评估混合病变时，准确诊断也不容易[63]. 根据观察者的倾向，合并血管病变（如梗死）的AD患者可分为不同类型的VaD、合并血管病变的AD或混合性痴呆[55,149]. 为了获得更准确的患病率或发病率估计值和病理诊断，有必要在不同中心的尸检中统一协议和适当的脑部取样[三,39,63,72,127,158].

VaD的临床病理相关性：过去和现在

尽管缺乏VaD神经病理学验证的诊断标准，但神经影像学和临床病理学研究明确表明，VaD阈值取决于脑损伤的程度。包括病变来源、体积、位置和数量在内的综合因素有助于痴呆的发展。汤姆林森及其同事此前已经确定，痴呆卒中患者的梗死总体积通常超过50毫升，在某些情况下超过100毫升，超过了非痴呆卒中患者[19,165]. 随后的临床病理研究报告显示，病理诊断为VaD的23名患者中，只有5名患者的梗死组织超过50毫升，7名患者的梗塞组织少于10毫升[45]. 现在很明显，广泛的小缺血损伤或多发性微梗死[178,179]分布在整个中枢神经系统与痴呆症的相关性更好，是认知障碍的关键预测因子[86]. 病灶的位置也可能比总体积更重要[41,46]. 例如，左半球梗死会不成比例地增加痴呆的风险[41,64,104,134]. 双侧梗死且主要半球受累更大也会增加卒中后痴呆的风险[38,45,104].

相对较少的前瞻性研究验证了VaD的标准。Binswanger病或脑SVD的早期标准[17]提出痴呆的临床诊断伴有双侧异常的神经影像学证据（CT或MRI），三项发现中至少有两项包括以下证据：（1）血管危险因素或全身血管疾病，（2）局灶性脑血管病和（3）步态障碍所描述的“皮层下”脑功能障碍，帕金森综合征或尿失禁。这些标准在184例AD患者的前瞻性研究中得到验证，结果表明，当所有三个临床标准都满足时，只有1.6%的患者被误诊[17].

牛津记忆与衰老研究项目（OPTIMA）最近开发了一种简单、新颖的图像匹配评分系统[155]在一项对70例病理不足以满足AD诊断标准的患者进行的研究中，将SVD程度与认知功能联系起来。SVD病理的严重程度与认知评分呈负相关，43%的SVD评分高的患者被指定为痴呆。为了更好地定义包括SVD在内的VaD亚型的临床病理相关性，提出了一种与脑血管病理自然史相关的分期系统和一种用于痴呆中CVD负荷的神经病理学定量算法[39]. 分期系统（I–VI）需要根据认知功能评分进行进一步评估，以确定该系统是否可用于大规模研究，以了解临床病理相关性。

VaD的神经病理诊断应基于无已知的导致痴呆的原发性神经退行性疾病，以及存在定义一种或多种VaD亚型的脑血管病理学（表1). 这些还包括符合NINDS-AIREN标准的中风后幸存者中的痴呆症[144]可能的VaD。患有轻度认知障碍或VCI的中风幸存者[118]也可能有足够的病理学来进行VaD的神经病理学诊断[4]. 纽卡斯尔研究人员之前发布了一份关于VaD神经病理学诊断评估的建议（图1). 根据这些标准，有两个神经病理学诊断组：可能的VaD是基于排除已知会导致痴呆的原发性神经退行性疾病，以及定义一个或多个VaD亚型的脑血管病变。当大脑含有不符合其中一个亚型标准的血管病理学，但没有发现痴呆症的其他解释时，就可能被指定为VaD。中风后幸存者通常被归类为I-III亚型。在没有其他重要病理学的情况下，广泛性WM疾病的病例包括在SVD下。

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图1

痴呆相关的不同脑血管病变示意图。拟议的纽卡斯尔分类包括六个亚型[90]. 在上述所有情况下，血管病变的年龄应与疾病开始的时间相对应。中风后幸存者通常包括在亚型中我–三虽然这些可能与其他已发布的子类型没有区别[84]，它们实用且简单易用。SVD包括广泛性WM疾病且无其他显著特征的病例*子类型我可能由大血管闭塞（动脉粥样硬化血栓形成）、动脉间栓塞或心脏栓塞引起。子类型二通常包括动脉硬化、脂肪透明症和高血压、动脉硬化、淀粉样或胶原血管病。子类型我,二和五可能由动脉瘤、动脉夹层、动静脉畸形和各种形式的动脉炎（血管炎）引起。AD公司阿尔茨海默病，中国脑出血，心血管疾病脑血管疾病，医疗保险心肌梗死，中间多梗死性痴呆，LVD（LVD）大血管疾病，SIVD公司皮层下缺血性血管性痴呆，SVD公司小血管疾病，VCI公司血管认知障碍，VaD值血管性痴呆

评估VaD的神经病理学底物包括对实质病变的系统评估，包括微梗死和出血，以及可能导致其与损伤进展相关的血管异常[39,90,110,155,158]. 此外，在没有严重血管疾病的情况下，全身性因素（如低血压、低血糖）可能会导致大脑或神经元损伤，在将原因归因于VaD时应予以考虑。如上所述，可能存在神经退行性类型的实质异常，这些异常与血管疾病或系统因素（即阿尔茨海默病类型或海马损伤）无明显关联。

病理诊断VaD的频率

通过对大脑半球和神经病理学检查的适当取样进行尸检，最终确定了VaD诊断[72]排除与其他痴呆相关的显著病理改变。在世界各地的各种临床和基于人群的研究中，早发性痴呆VaD（<65岁）的患病率从3.1%到44%不等[172]. 然而，由于诊断标准、抽样方法、受试者或国家人口统计数据的不一致以及发病率和死亡率趋势的变化，这些值可能无法反映VaD的真实患病率和发病率。当一系列临床标准应用于59-1929年的样本量时，尸检研究表明，病理诊断的VaD范围广泛，从低至0.03%到高达58%，总体平均估计值为17%[84]. 在西方国家，根据各种标准的定义，经病理诊断的VaD的估计发病率在8%至15%之间。在诊断仅限于当前使用的NINDS-AIREN标准的研究中[144]据报道，频率约为7%。考虑到上述估计，验尸确诊病例中VaD的全球发病率计算为10-15%，略低于仅使用临床标准时的发病率[13,95]. 在日本，尸检证实的VaD发病率以前为35%[150]后来报道为22%[1]. 基于人群的队列应提供病理学验证的VaD的最佳估计值。然而，只有很少的研究表明，在老年社区痴呆患者中，微血管病变的发生频率高于神经退行性病变[29,148,157,181].

大脑的采样和调查

在所有常规尸检中，某种形式的CVD是常见的。中风是最常见的心血管疾病，有200多种病因。中风相关损伤可能包括显微损伤，如小梗死和大皮质梗死和肺叶出血的微出血（表1). 神经影像学和系统神经病理学检查的最新进展使临床诊断的CVD有了更好的定义，CVD会导致认知障碍[72]. 然而，VaD或VCI的病理诊断需要对潜在的相关临床或表型特征进行系统评估，并特别注意事件的发生时间[88]. 很难确定哪些神经病理学变化以及这些变化在多大程度上导致痴呆，因为病变的分布不均匀，以及其他病理学的共存，包括神经退行性变化，例如AD。多个因素可能会导致整体损伤和VaD表型（表1). 这些包括血管闭塞的起源和类型、出血的存在、动脉区域的分布和涉及的血管的大小。因此，许多大脑区域，包括大脑前、后、中动脉的区域、优势半球的角回、尾状和内侧丘脑、杏仁核和海马以及海马都与VaD有关。定义VaD亚型病理学的因素包括病变的多样性、大小、解剖位置、侧面性和年龄，以及遗传影响和既往是否存在全身性血管疾病。皮层下缺血型VaD可能是VaD最重要的亚型[142]较小的皮层下病变似乎是关键因素（表2).

尸检时对大脑进行全面的外部检查对于快速显示脑血管病变非常有用（表2). 正如广泛使用的那样，CVD患者的大脑是在冠状面上切割的。这与尸检时解剖新鲜样本进行冰冻或将大脑浸泡固定以便随后切片无关。在纽卡斯尔，CVD患者的大脑在冠状面上进行新鲜切片，然后将每个半球的交替切片作为固定或冷冻材料保存在纽卡斯尔脑组织资源中。虽然非常规，但过去30年来，纽卡斯尔的常规做法是采集大切片（平均大小为6×5 cm）以更好地了解病理学，但在许多实验室中并不一定如此（图2).

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图2

尸检脑组织取样以评估血管病理学。从大脑的一个半球（头侧到尾侧）的冠状动脉阻塞是神经病理学评估的“理想”样本。在纽卡斯尔，根据粉红色和绿色街区由信件.由S、Y/W、F/J、G/H、AB/AD和AL等四到六个大块组成的最小样本可以可靠地用于确定血管病理学负担[39]

大脑采样的最佳策略是什么？对分层的大脑区域取样和组织学评估提出了各种建议（表2). 建议从额叶中回、颞上回和颞中回、顶叶下叶和枕叶进行块状取样；此外，延髓、脑桥（包括蓝斑）、小脑皮层（包括齿状核）、丘脑和丘脑底核、前连合水平的基底神经节、海马和内嗅皮层、前扣带回和杏仁核[81,111]也可以考虑。BrainNet Europe Consortium此前建议了一种采样策略，该策略可能适用于无法获得同意保留整个大脑进行诊断评估的情况[2]. 虽然这些偏重于神经纤维病理学，涉及枕皮质、颞上回和颞中回、前海马和/或杏仁核以及外侧膝状体水平的后海马的切片，但它们不适合或不足以对血管病理学进行评分。血管病理学评分的最小样本集包括嗅球水平的额叶切片、前海马水平的颞叶切片和乳头体水平的基底神经节（豆状核和前丘脑）切片[39]. 如果可用，包括后海马。这些区域代表了参与认知的相关大脑系统，并接受来自各主要脑动脉的血液供应[39]. 美国国家老年痴呆症协会（NIA-AA）建议对12个地区的海马硬化、血管性脑损伤和微血管病变进行评估[81]. 然而，正如BrainNet联盟正确建议的那样[三]迫切需要一种关于变化负荷评估的简单策略，以产生可重复的结果，同时在各中心之间产生可比较的结果。

在大多数中心，血管病理或脑组织损伤的组织学评估是以一种相当主观的方式进行的，并且变化很大（表三). 血管程度，例如动脉硬化和组织变化（血管性脑损伤）在梗死和稀疏方面，通常作为复合半定量评分报告，用于验证临床图像。考虑到血管解剖和实质的特定变化的性质和程度，这可能足以用于常规神经病理学报告（表2). 更严格和客观的分析是耗时和乏味的，更适合用于研究目的。然而，各种更准确测定的方法被用于量化血管病理学。表4提供了可用于量化血管和相关细胞变化的各种方法的详细信息。

脑血管病理学与脑实质改变

动脉粥样硬化和栓塞性疾病是与主要动脉区域相关的梗死的主要原因，可能混合在皮层和皮层下区域[70]（表1). 血栓栓塞事件导致高达50%的缺血性卒中，而颅内SVD导致25%的梗死。小血管病变包括小动脉硬化和透明变性，并与腔隙性梗死相关，主要发生在WM、基底节和丘脑。WM病或皮质下白质脑病伴不完全梗死是与痴呆相关的常见病理改变[39]. 其他特征包括边界区（分水岭）梗死、层流坏死和脑淀粉样血管病（CAA）。复杂的血管病变，如纤维肌肉发育不良、动脉夹层、肉芽肿性脉管炎、胶原血管病和巨细胞动脉炎，是CVD和VaD较少见的病因（表1).

很少有研究记录到与VaD相关的脑循环或灌注中的病理变化引起的精确的缺血、水肿和出血损伤（表2). 在临床诊断为VaD的十项不同研究中，78%的病例显示皮质和皮质下梗死，这表明涉及不完全梗死或边缘区梗死的其他血管病变可能是重要因素。在其他病变中，25%的患者有囊性梗死，而50%的患者有腔隙性梗死或微梗死。然而，腔隙性梗死似乎是一种常见的梗死类型，目前被认为是最常见的中风原因（表2). 10%的病例出现严重CAA。在一项临床诊断为缺血性VaD的研究中，55%的患者出现海马硬化和细胞萎缩，这可能是由远端缺血损伤引起的[173]. 为了评估CVD的自然史和分期，Deramecourt等人[39]提出血管壁改变如小动脉硬化或CAA是最常见和最早的改变。随后是血管周间隙，腔隙性和区域性微梗死梗死是随后发生的，但是独立的过程。改变的区域进展为额叶>颞叶≥基底节。在痴呆受试者中，VaD的血管病理学总分最高，而AD次之，路易体痴呆最后，但高于老龄对照组[39].

血管性和阿尔茨海默病之间的相互作用

并发CVD是老年痴呆患者常见的神经病理学表现，与其他神经退行性疾病相比，AD患者更常见，尤其是年轻患者。这不仅在20多年前我们首次评估的记忆诊所的样本中很明显[136]，但也适用于大型多中心研究[164]. 在国家阿尔茨海默病协调中心（National Alzheimer's Coordination Centre）4429例临床诊断AD患者的最小数据集样本中，据报告，CVD和任何血管病变的出现率分别为32%和80%。大约20%的患者有腔隙和微梗死[164]. CVD病理学和神经退行性改变的混合，尤其是神经原纤维和α-突触核蛋白病理学，在整个社区的老年人中更为常见[29,140,157]. CVD的同时发生降低了由单一神经变性过程引起的痴呆的阈值。在一个以社区为基础的样本中，38%的痴呆症患者具有混合病理学特征，既有阿尔茨海默型改变，也有血管病变，但“单纯AD”仅占21-24%[148]. 表明缺血性或少血性病因的WM病变在社区受试者中也高达94%，这种变化是痴呆症的独立基础[50]. 此外，脑动脉和Willis环的动脉粥样硬化[141,187]常见于AD。最常见的重叠病变涉及较小的脑血管病变，而不是大的梗死[39]（图三). 这些包括SVD的大多数特征，如皮质梗死、腔隙、弥漫性和室周髓鞘丢失、WM微空泡化、微梗死、微出血、小动脉硬化和局灶性和弥漫性胶质增生[10,48,173]. 与大梗死相比，小梗死（<15 mL）的VaD患者的AD病理学是大梗死患者的三倍[10]. 研究结果还证实了微血管疾病而非大血管疾病作为VaD和AD的关键基质的重要性。

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图3

临床诊断VaD的病理结果。混合型1表现为大梗死，而混合型2主要表现为伴有微梗死的SVD。其他疾病包括路易体病、痴呆症、轻度帕金森病和抑郁症。AD公司阿尔茨海默病

临床病理学研究还表明，血管疾病不仅影响神经退行性病变的负担[140,190]. 阿尔茨海默病（AD）患者的新皮质斑块密度较低，同时存在血管病变被认为是导致痴呆的原因[113]. 在宗教秩序研究中，与那些没有血管改变的老年修女相比，尸检时出现AD和脑梗塞并存的老年修姑认知功能较差，痴呆患病率较高[156]. 与单纯AD相比，当皮层下结构（包括基底节、丘脑或深部WM）伴随腔隙性梗死时，阿尔茨海默病型病理负担较低，尤其是神经纤维缠结较少，达到痴呆阈值。同样，在另一项宗教秩序研究中，在考虑了AD损害负担后，其他病理或梗死的存在使痴呆的发病率增加了五倍以上[148]并导致早发性痴呆[47].

颅内外大血管的病理学

尸检时对大脑进行大体检查后，应能看到大面积梗死或大面积梗死。大血管内动脉粥样硬化引起的狭窄被认为是大梗死的主要原因，有时可能超出动脉区域。动脉粥样硬化的阶段可能不同，从引起脂肪条纹的泡沫细胞积聚到涉及细胞外基质成分甚至病毒或细菌感染的复杂动脉粥样硬化[88]. 大约有15%的VaD假设颅外动脉（如颈内动脉）和Willis环的主要颅内动脉（包括大脑中动脉）闭塞，从而导致多发性梗死和痴呆[24]. 威利斯环的前后部分和左右两侧之间的差异可能是可变的，在非常严重的情况下，大动脉狭窄可能高达75%。大脑中动脉和前动脉近段Willis环以外的脑膜和较小血管中典型的动脉粥样硬化或微动脉瘤性疾病通常很少见，但也可能见于老年人[91]. 在某些病例中，还发现了毛细血管扩张和梭形动脉瘤。在严重病例中，累及软脑膜中动脉和近端穿支动脉。根据高血压的存在，损害可能会更严重。

动脉区域梗死涉及四个主要区域，尤其是由主动脉供应的区域：大脑前动脉、大脑中动脉、大脑后动脉以及大脑前动脉和大脑中动脉之间的区域。胶质增生的强度，包括星形胶质细胞和微胶质增生，是判断梗死程度和年龄的重要因素。然而，没有明确的证据表明这些与认知障碍有关。在患有全脑缺血的大脑中可以观察到神经胶质增生或胶质瘢痕的程度，即在短暂心脏停搏后，在海马体或新皮质层内的脆弱神经元组中可能观察到反应。

大脑小血管

SVD导致纤维样坏死、血管透明化、血管周围间隙扩张和邻近血管周围髓鞘苍白，并伴有相关的星形胶质细胞胶质增生症（图4). 包括脑内终末动脉和小动脉在内的较小的脑血管发生与年龄相关的渐进性变化[99]改变灌注并导致腔隙性梗死（囊性病变通常<1cm）和微梗死。小动脉的变化包括由透明变导致的管壁增厚、内膜减少或增加，以及严重的小动脉硬化和纤维样坏死。动脉硬化改变可能会导致弹性丧失，从而根据全身血压或自身调节的变化进行扩张和收缩，从而导致血流反应波动和组织灌注变化。大脑深部结构和WM将变得最脆弱，因为血管是几乎没有吻合的终末动脉。小血管病变也可能导致水肿和血脑屏障（BBB）损伤，导致WM中液体和大分子的慢性泄漏[61,78,175]. 微血管疾病也可能与炎症程度有关，包括血管上存在淋巴细胞或巨噬细胞（不一定是脑缺血的功能）。在年龄最大的SVD患者中，也可能经常有血管周围含铁血黄素形式的远处出血的证据[39].

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图4

VaD中与SVD相关的病理特征。面板显示腔隙、小梗死和微梗死的例子。一典型的空洞性腔隙性病变(箭头)在一个65岁男子的硬壳里。b条内侧颞叶WM衰减，但保留U纤维。一位80岁男性血管和神经纤维病理切片。c（c）,天在两种不同的病例中，脑微血管伴有可变玻璃样变、血管周围稀疏、微梗死和血管周围间隙。在该病例中，周围区域的中度胶质增生也很明显c（c）。天WM中的血管周围扩张（或间隔）(箭头).放大倍率条 一1厘米，b条500微米，c（c）,天100微米

腔隙性脑梗死

腔隙性梗死，直径约为1厘米或更小，可作为完全性或空泡性病变出现，常见于VaD的皮质下灰质和WM。它们表现为直接从大脑大动脉分支的穿透动脉狭窄或闭塞导致的缺血性坏死小病灶[56]. 腔隙性梗死通常为多发性、双侧性，并常与其他血管病变共存（例如大面积梗死或弥漫性WM损伤）。无论是单个还是多个，它们都可能是无症状的，这取决于它们的位置和正常脑组织丢失的体积。无梗死或出血也可能是小出血或血管周围空间扩张。少数腔隙可能表现为愈合或再吸收的微小出血或瘀点出血。微腔隙也被描述为实质上应该被认为是大的囊性微梗死。

除了内囊或尾状核经常发生的严重病变外，最近的荟萃分析表明，有症状和无症状患者之间没有病理差异。血管周围水肿、增厚、炎症和小动脉壁崩解是常见的，而血管闭塞是罕见的[9]，在对患有血管疾病但没有AD或其他神经退行性病变证据的老年患者的神经病理学研究中，痴呆与严重的筛状改变和相关的皮质下WM损伤和微梗死有关[48,158]. 檀香山-亚洲老龄化研究（HAAS）分析[179]在34%的明确受损的死者中，微血管梗死（腔隙性和微梗死）是唯一或主要的病变。只有白质脑病与痴呆相关，大梗死与VaD相关。无明显AD病理学改变的VaD表现出比伴有宏观梗死的卒中患者和无痴呆的老年患者更严重的筛状改变和深白质和灰质腔隙性或微梗死[155]. 同样，在50%以上的老年缺血性VaD患者中，腔隙性梗死和微梗死是最常见的神经病理学特征[173]以及日内瓦脑老化研究中痴呆症的重要决定因素[60]. 然而，所有这些发现也常常伴有中度至重度动脉粥样硬化。

白质改变

T2加权MRI上的白质高强度或脑白质疏松症作为计算机断层扫描（CT）上的降低信号，是一种描述弥散性和局灶性WM变化的神经成像结构。白细胞增多症主要与血管疾病有关。它不仅包括WM稀疏、不完全梗死、腔隙性卒中、血管周围间隙和脱髓鞘，有时还包括轴突变性（图。​（图44和​和5）。5). 白质疏松症区域和病灶外区域的血管密度均降低，表明白质疏松似乎是CVD的普遍特征，而不仅仅局限于深部WM。这与不稳定颈动脉斑块与WM病变数量相关的发现相一致，提示在某些脑白质疏松症患者中血栓栓塞的作用[5].

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图5

一名69岁男性被诊断为血管性脑病（和VaD），通过常规组织病理学染色可见WM病变。一>颈内动脉分叉以上8mm处狭窄75%。管腔变窄(箭头)看到了。b条该患者顶叶出现严重WM改变。Braak分期为IV级，但无神经炎或核心斑块。c（c）顶叶福尔马林固定块的死后T2W磁共振图像。WM中可以看到超信号区域(星号).天来自区块的H&E染色部分c（c）高血压区域呈现严重的深WM苍白(星号). 也可见小的皮质梗死(箭头).放大倍率条 一500毫米，b条400微米，c（c）1厘米，天500微米

神经影像学和病理学研究表明，WM高信号代表WM的变性，主要由SVD解释[125,126,158]. 弥漫性和局灶性WM病变是VaD的特征[82]但也大多发生在约30%的AD和路易体痴呆（DLB）病例中[44]. 深部或室周病变是否更重要存在一些争议，但如果将纤维的走行作为标记物，这取决于室周和深部WM之间边界的定义[96]. 当缺血损伤为局灶性且严重程度足以导致小面积坏死时，就会产生腔隙性梗死，而弥漫性WM改变被认为是一种稀疏或不完全梗死，其中可能对某些细胞成分有选择性损伤。尽管U纤维经常不受影响，但WM疾病可能包括几种改变模式，包括髓鞘苍白或肿胀、少突胶质细胞丢失、轴突损伤、有或没有巨噬细胞的空化和反应性星形胶质细胞增生区域[152]星状细胞胞浆和细胞突起可以用标准染色法看到。少突胶质细胞特别容易受到低灌注造成的缺氧环境的影响，这反过来可能会对髓磷脂产生不同的影响，不仅在WM中髓磷脂相关糖蛋白（MAG）与蛋白脂质蛋白1（PLP1）的比率显著降低，而且在VaD中大脑皮层也显著降低[12,163].

WM的病变还包括海绵状血管病，即WM结构的空泡化和血管周围间隙的扩大[186]. 与多发性硬化斑块相比，受累区域没有明显的边界。这些变化可能与脑SVD的慢性血栓前内皮功能障碍有关[77]也涉及WM[23]. 增加内皮血栓调节蛋白可能是大脑对SVD的反应[61]. 脑白质疏松症之前发生的毛细血管丢失或异常导致的预计痛苦灌注证实了在深部WM中发现的慢性缺氧状态[51]也释放了一些促进增长的因素[153]. 痴呆患者的某些WM损伤可能仅仅反映了大脑皮层神经元丢失引起的Wallerian变化。然而，Wallerian变性的组织学变化特征并不明显，如WM苍白。相反，在皮质神经元严重缺失的AD患者中，类似的WM损伤并不明显[44].

虽然脉宽变化主要集中在动脉系统，但在许多情况下，血管壁胶原增厚也会导致静脉和小静脉狭窄和闭塞。随着年龄的增长，胶原蛋白导致室周静脉和小静脉壁增厚（胶原蛋白病），脑白质疏松症患者的静脉周围胶原蛋白病进一步增加[22]. 白质疏松症邻近区域的WM中存在凋亡细胞，这表明这种病变是动态的，伴有进行性细胞丢失和扩张[22]. 胶原蛋白病引起的血管狭窄可能导致深部WM的慢性缺血或水肿，导致毛细血管丢失，并对大脑产生更广泛的影响[23].

脑微梗塞

近年来，作为VaD重要底物的小的甚至微小的缺血损伤的积聚被强调[86]. 微梗死被广泛认为是仅在显微镜下可见的小病变（图4; 表三). 这些直径达5 mm的病变可能涉及或不涉及中心的小血管，但病灶呈苍白、神经元丢失、轴突损伤（WM）和胶质增生。估计有数千人[178]. 有时这些可能包括不完全梗死或稀薄（亚急性）改变的区域。微梗死被描述为发生在皮层和皮层下区域的性质不明的衰减病变。当任何区域出现多个或至少三个以上病变时，都会报告此类病变或这些病变的组合（表2). 微血管梗死（腔隙性梗死和微梗死）似乎是最常见的VaD病因的核心（图4)并预测老年人的不良结局[10,21,173]. 有趣的是，在尸检的老年HAAS中，微血管病变作为痴呆的可能解释的重要性几乎与阿尔茨海默病病变的重要性相同[179,180]. 皮层下结构的微梗死被强调为认知障碍的基础[6,86]与阿尔茨海默病病理类型增加相关，但皮质微梗死似乎也有助于大脑老化中认知功能障碍的进展[97].

除了皮层下结构的微梗死外，微梗死的多个皮层区域与皮层下VaD或SVD相关似乎也越来越重要（图4). 因此，在定义神经病理学标准时应考虑这些病变。CAA存在时，皮质微梗死增加[121]（图6). 在最近的一项研究中，在AD中经常检测到皮质微梗死，并与CAA相关，但在与SVD相关的皮质下VaD中很少观察到[120,159]. 与严重CAA相关的大脑皮层微梗死可能是大部分VaD患者的主要病理基础[74]. 在痴呆高危人群中，皮质微梗死和较小程度的脑室周围脱髓鞘与认知能力下降显著相关[63]. 有人提出，血流动力学的变化，如低血压和动脉粥样硬化，可能在皮质分水岭微梗死的发生中起作用。

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图6

一名92岁女性的CAA和梗死，伴有记忆力丧失、精神错乱和定向障碍。入院时CT显示正确的顶枕后部。后侧面小腔隙性梗死左边放射冠，皮质梗死的可能区域左边枕叶。一额叶叶出血。b条两者的宏观皮质梗死正确的和左边枕叶。c（c）,天皮质和蛛网膜下腔小动脉显示均质嗜酸性壁增厚。插入在里面c（c），两条染色强烈的嗜酸性血管。e（电子）Aβ免疫组化显示广泛的蛛网膜下腔和皮质淀粉样血管病。（f）含含铁血黄素的皮质微梗死。额叶、顶叶和枕叶皮质有许多微梗死。受试者仅表现为稀疏的核心和弥漫性老年斑，神经原纤维病理学表现为Braak II期。放大倍率条 一,b条1厘米，c（c）–（f）100微米

大小脑出血

MRI检测到的脑微出血是一种小点状低血压异常，与来自红细胞的含铁血黄素外渗、脂肪透明症和CAA有关[49]. 它们很可能是MRI上显示的SVD的替代标记物，以及腔隙和WM改变[168]. VaD中放射性微出血的患病率为35–85%。微出血主要被认为是由高血压血管病引起的，但肺叶微出血的频繁并存表明神经退行性病变或CAA也很重要[177]. 由于其与临床结果和抗淀粉样蛋白疫苗试验发生率的关系，这种放射结构的相关性越来越被人们所认识[69]. 然而，VaD背景下出现多个微出血与认知测试表现较差有关，主要是心理运动速度和执行功能。由于微出血在认知正常的老年人中很常见，因此应将其归因于VaD，并仔细排除其他导致认知障碍的原因，并且只有在存在大量此类损伤的情况下。

在老年受试者（包括被诊断为VaD和AD的受试者）的大脑中发现了放射性脑微出血和含铁血黄素的病灶，这些病灶含有单晶体或更大的血管周围聚集物，但这些发现之间的放射学和病理学关系尚不完全清楚。最近的证据表明，MR成像检测到的脑微出血是缺血性SVD的替代物，而不仅仅是出血素质[83]. 大壳核含铁血黄素与小血管缺血指数显著相关，包括微梗死、小动脉硬化和血管周围间隙，与任何脑区的腔隙显著相关，但与大血管疾病或神经退行性病变的全脑测量值无关。磁共振成像显示壳核含铁血黄素水平较高与更多的微出血相关，但脑铁同质化和小血管缺血改变可能是导致这些变化的原因，而不仅仅是作为脑血管外渗轻微发作的标志物。

海马萎缩和硬化

神经影像学研究表明，内侧颞叶和海马萎缩与VaD相关[14,54]和SVD[119,167]，尽管程度与AD不同[26]. 病理学证据表明，缺血性VaD和SVD也与缺血性损伤后的海马变化和萎缩有关[108,188]. Sommer区的海马神经元极易受到全身血管疾病引起的脑循环障碍或缺氧的影响。缺血性VaD中CA1神经元的局灶性丢失与海马体积和记忆评分降低有关[188]，但VaD中的损失程度较小[98]然而，选择性海马神经元收缩也是VaD的重要底物。这在中风后没有任何神经退行性病变的延迟性痴呆中也很明显[59]. 因此，海马神经退行性变有明确的血管基础，并且与海马萎缩的神经影像学观察结果一致，即使是以人群为基础的VaD事件[147]. 对萎缩最简单的机械解释是，神经元或树突状树丛导致随后的连通性丧失，从而导致大脑结构和功能的改变。这与VaD和AD中可溶性突触素减少的发现一致。

海马硬化可能是海马萎缩的一个主要因素，大约10%的85岁以上的人发生海马硬化，VaD稍高。其特征是CA区细胞严重丢失，存在或不存在微梗死和胶质增生，这是AD无法解释的。TAR DNA蛋白43免疫组织化学可用于证明海马硬化，无论伴随的病理（如AD或血管），与神经退行性疾病的潜在发病机制一致[189]. 任何局灶性丢失或海马硬化的模式都可以分级[137]并与任何微梗死一起记录。有时，AD患者大脑中的斑片状神经元丢失和胶质增生可能很难或不可能与缺氧缺血性改变区分开来。海马硬化的病因是与神经退行性过程相关的，神经退行变性是一种推测由缺氧/缺血机制引起的病理状态[137]. 海马硬化病理学可能与不同的潜在原因有关，但一项大型研究[115]未发现海马硬化与腔隙性梗死、大梗死、Willis环动脉粥样硬化或CAA之间的相关性。然而，海马体硬化与海马体外多个脑区（包括额叶皮层）的小动脉硬化之间存在相关性（布罗德曼区9）[115]. 这归因于老年人脑小动脉中的一种致病性变化，影响多个脑区，并导致海马老化硬化[116].

边界区和分水岭梗死

边界区或分水岭梗死主要由血流动力学事件引起，通常发生在严重颈内动脉狭窄的患者中。它们可能发生在双侧或单侧，并分布在两个主要动脉区域之间的区域，即深血管系统和浅血管系统。典型的边缘区梗死可能为5mm或更宽，呈楔形的苍白和稀疏区域延伸至WM。较大面积的不完全梗死可能延伸至WM[82]. 其特征是在可能有玻璃样血管的区域，少突胶质细胞、髓鞘和轴突轻度至中度丢失[24]. 这可能伴有星形胶质细胞增生，一些微胶质细胞增生和巨噬细胞浸润。不完全或梗死下改变的形态学虽然被怀疑与认知功能有关，但在VaD中并不一致。它可能表现为通过常规染色评估的组织稀疏，并显示为损伤反应，如微胶质增生和星形细胞增多，或存在其他“反应性”细胞或树突状、突触或轴突损伤的替代标记物。

层状坏死

层片坏死的特征是神经元缺血改变，导致神经元丢失和皮质带胶质增生。这在心脏骤停时发生全身缺血或低灌注的情况下尤为明显。海绵状改变的典型地形分布可以用标准色斑很容易看出。它们更常见于动脉边界区[24,88]可能属于VaD病理学的IV型。

VaD患者的偶发性脑淀粉样血管病

CAA最常见于AD[8,31,70,106]，但它经常发生在没有阿尔茨海默病病理学的CVD中[34]. CAA是认知障碍的独立基础，有助于认知功能障碍[7,131]. 脑出血前CAA引起的组织微结构损伤也与认知功能障碍独立相关[174]. CAA在VaD中的流行程度尚不清楚，但它是导致严重缺血损伤的脑内和肺叶出血的主要原因[138]（图6). 涉及缺血性和出血性梗死（见下文）和脑低灌注的几种家族型CAA证明了CAA和VaD之间的联系。在一项对显示大脑和小脑梗死的手术活检的研究中，CAA在显示梗死的样本中明显比在年龄匹配的非血管病变对照中更常见[27]. 严重的CAA与AD并发的脑血管病变也有关联，包括腔隙性梗死、微梗死和出血[43,121,122]. 这种联系显然不能归因于载脂蛋白E(APOE的复数)ε4等位基因，因为无论基因型如何，血管病变与CAA严重程度的相关性最好[70,123]. 也有一些证据表明CAA与WM变化有关，但不限于高龄老人[160]. 第一次中风样发作会引发多发性脑出血，在此之前会出现弥散性WM改变，进而导致认知功能迅速下降。

VaD的神经化学病理学

CVD认知功能下降的神经化学基础尚不清楚。目前很少有人对维生素D的蛋白质和脂质化学进行协同研究。各种细胞信号和调节机制，包括凋亡、自噬、氧化应激和炎症，都与VaD有关，因为它们参与了脑缺血或少血症。VaD受试者也会产生选择性减弱的神经炎症反应[112]. 据报道，VaD和混合性痴呆受试者额叶中单核细胞趋化蛋白-1和白细胞介素-6的浓度显著降低，表明这些变化有血管基础，而不是阿尔茨海默病。

血管周围神经丛[75]是非常脆弱的，但在VaD亚型中只有少数反映神经血管病理学的传递子特异性变化被描述。在某些VaD情况下，描述了选择性变送器特定的变化[87]. 两个不同的组之前已经表明，与AD患者相比，被诊断为多梗死性痴呆或VaD的患者的颞叶皮层和海马胆碱乙酰转移酶活性也降低了，尽管降低程度较小[66,130]. 此外，CADASIL患者额叶和颞叶皮质的胆碱乙酰转移酶活性显著降低60-70%，CADASI是SVD的模型[92]. 胆碱乙酰转移酶和P75（神经营养素受体）的免疫反应性在CADASIL的基底前脑胆碱能细胞体内也受到影响，但这些并不那么明显。这可能取决于WM退化的严重程度[92,107]. 然而，并发阿尔茨海默病的VaD患者胆碱能功能的丧失始终更大[143]. 相反，梗死性痴呆患者额叶皮层胆碱能活性的新增加[151].

其他研究报告了VaD基底神经节和新皮质的单胺类（包括多巴胺和5-羟色胺（5HT））缺乏[66]. 补偿损失[42]在多发梗死中，5-HT（1A）和5-HT。这些发现，尽管是零星的，但揭示了VaD亚型的神经化学病理学之间的区别，并暗示了在VaD中使用新疗法进行药物治疗的可能性。根据VaD颞叶皮质囊泡谷氨酸转运体1的浓度评估，谷氨酸能突触也丢失[93]但额叶中这些物质的保存表明，它们在维持认知和预防中风后痴呆症方面发挥着作用。然而，最近的一项研究表明突触前蛋白突触素和SNAP-25减少，而drebrin增加可能是由于VaD中突触输入减少所致[154]. 确定额叶锥体细胞类型中这些变化的形态学等价物将是相关的。

遗传性CAA的病理学研究

由不同基因突变引起的遗传性CAA有十多种[139,185]. 所有这些血管病都会导致一定程度的认知障碍或痴呆。除脑膜和脑内血管壁内淀粉样蛋白严重沉积外，其特征是多发性出血和出血性或缺血性梗死。在荷兰型淀粉样变性遗传性脑出血中，大多数在最初中风后幸存的患者都会出现痴呆[71]有时也可能是呈现的特征[176]. 广泛的CAA本身足以导致痴呆，这对散发性CAA和AD的CAA相关认知功能障碍有影响[114]. 冰岛型遗传性淀粉样变性脑出血（HCHWA-I）与编码半胱氨酸蛋白酶抑制剂Cystatin C的基因点突变有关[101]痴呆，发生在一些患者身上，已被归因于多个血管病变。凝胶蛋白相关淀粉样变性患者表现为面瘫、轻度周围神经病变和角膜晶格营养不良；萎缩性球麻痹、步态共济失调和轻度认知障碍[94]. 英国家族性痴呆伴严重CAA[170]以痴呆、进行性痉挛性四肢瘫痪和小脑共济失调为特征，通常在第六个十年发病[109]. 神经病理学特征还包括阿尔茨海默型神经原纤维缠结和可能导致痴呆的颞叶前内侧神经丝[132,139]. 家族性丹麦痴呆（FDD），也称为遗传病眼耳鼻炎，是另一种严重且广泛的CAA[171]. FDD的临床特征是白内障、耳聋、进行性共济失调和痴呆。

家族性小血管疾病的调查

一些家族性卒中障碍似乎也会导致认知障碍或痴呆。这些可通过免疫组织化学或电子显微镜方法在活检组织中进行诊断（表5). 这种疾病的一个常见特征是皮层下SVD，其特征是穿孔血管中的严重小动脉硬化[185]. 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性脑动脉病（CADASIL）是遗传性SVD最常见的形式[30]. 运动障碍、共济失调性偏瘫、偏盲和构音障碍可能是类似SVD的主要神经特征。血管变化，包括脑血管平滑肌细胞的凋亡丢失[68]和血管壁增厚[37]可能减少血流量并影响血管舒张反应，从而导致腔隙性梗死和灰质和WM微梗死[185]. 潜在WM中广泛的脱髓鞘和轴突损伤导致皮质萎缩[37]以及对额叶认知功能的影响，这与CADASIL中额纹状体回路的断开一致。神经元凋亡，主要发生在新皮质层III和V，也可能导致CADASIL痴呆[68].

Maeda综合征或伴有皮层下梗死和白质脑病（CARASIL）的大脑常染色体隐性动脉病是一种与CADASIL相似的常染色体隐性疾病[76]. 血压正常的受试者不仅表现出严重的小动脉硬化、白质脑病和腔隙性梗死，还表现出脊柱异常和脱发。中风会导致病情逐步恶化，大多数受试者在年老时会变得精神错乱。累及进行性视力损害的家族性脑SVD[185]导致认知功能恶化。遗传性内皮病伴视网膜病、肾病和中风（HERNS）、脑视网膜血管病（CRV）和遗传性血管视网膜病（HVR）是独立报道的，但在同一疾病谱中表现出不同的表型[85,124,162]. 这些疾病现在被描述为常染色体显性视网膜血管病伴脑白质营养不良，导致早期死亡并导致痴呆。视网膜微血管发生严重扭曲并变得迂曲，预示着大脑中多层血管基底膜的SVD型病理[85].

一些较为罕见且特征较少的遗传性SVD（表1)也存在与临床SVD特征和不同程度的认知功能障碍相关的疾病，但这些疾病的病理学尚未描述。包括皮肤和眼睛异常以及WM和脑桥深部多发腔隙性梗死[128]，视网膜小动脉迂曲和白质脑病[67,166]MRI上WM的深刻变化[169].

总结

确定VaD的神经病理学底物依赖于采样的一致性和仔细的病理检查。由严重VCI或血管性认知障碍或中风后迟发性损害导致的VaD似乎是由包括脑萎缩在内的多个病变的累积引起的。虽然VaD的稳健神经病理学标准仍在制定中，但多发性微梗死、小梗死或皮层下结构的腔隙，而非大梗死或大血管疾病，似乎与认知功能障碍最为密切相关。弥漫性WM改变涉及室周和较深区域，在VaD中很常见。伴随的海马病理学包括硬化和阿尔茨海默病病理学复合疾病进展。进一步定义VaD的神经病理学相关性和研究遗传模型将有助于探索VaD的发病机制以及通过预防和治疗策略进行管理。

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