同时使用或不使用曲妥珠单抗辅助放射治疗左侧乳腺癌后的早期心脏毒性

摘要

简介

放射治疗（RT）已被确定为乳腺癌保乳手术后或淋巴结阳性患者乳腺切除术后的重要治疗策略[1-三]. RT的主要毒性之一是心脏毒性，导致非乳腺癌相关死亡率增加[三-5]. 现代技术可以更好地保护心脏[6-9]. 然而，由于心脏位于胸壁下方，辐射导致心脏损伤的风险仍然存在，尤其是在左侧乳腺癌患者中。

HER2在约25%的乳腺癌中表达或扩增，并与复发和死亡风险增加有关[10-12]. 曲妥珠单抗（Herceptin；Roche，Basel，Switzerland）是一种HER2导向的人源化单克隆抗体，已被证明可提高HER2阳性（HER2+）乳腺癌患者的无病生存率和总生存率[13]. 据报道，曲妥珠单抗最常见的毒性是心脏毒性[11]最常见的表现为左室射血分数（LVEF）无症状下降[14].

尽快服用曲妥珠单抗并同时辅以辅助化疗时，其疗效更高[15,16]. 因此，佐剂RT通常与佐剂曲妥珠单抗同时使用。据报道，RT相关的心脏毒性是由于微血管和宏观血管结构受损所致[17,18]. 关于曲妥珠单抗诱导心脏毒性机制的报道更少。在动物研究中，发现它通过抑制HER2受体而引起扩张型心肌病[19]. 在大多数情况下，在没有心脏病治疗的情况下停用曲妥珠单抗后，LVEF恢复到正常但并不总是基线水平[20,21]. 暴露于曲妥珠单抗的心脏可能更容易受到电离辐射的损伤。

辐射相关心脏毒性主要取决于受照心脏的剂量体积[22]. 在之前的一项回顾性研究中，我们小组发现，同时接受曲妥珠单抗和RT治疗的左侧乳腺癌患者的心脏结构剂量-体积直方图与早期心脏毒性呈正相关[23]. 然而，有限的样本量（仅纳入24名左侧乳腺癌患者）限制了我们推断剂量-体积建议。

本研究的主要目的是：首先，评估同时服用曲妥珠单抗对接受左侧辅助RT患者心脏毒性的影响。其次，探索与急性收缩功能障碍相关的详细剂量学信息，以便为该特定临床场景中剂量-体积约束的未来实用建议提供信息。

结果

同时治疗患者的剂量学分析

心脏和左心室的剂量-体积直方图（DVH）参数的平均值如图所示​图1。1心脏和左心室的平均剂量分别为633.5±276.4cGy和843.9±303.1cGy。

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图1

137例左侧放疗患者DVH参数的平均值

答：。，心脏和LV的平均Dn（Gy）；B。，心脏和LV的平均Vn（%）。DVH=剂量-体积直方图；RT=放射治疗；Dn=达到≥n体积百分比的最小剂量；LV=左心室；Vn=接收体积百分比≥n Gy。

与未观察到心脏毒性的患者相比，发生LVEF功能障碍的患者的平均心脏给药剂量显著增加（936.1±333.7cGy与607.5±258.3cGy；对= 0.01). 进一步分析比较有和无LVEF功能障碍患者心脏和LV剂量-体积参数的平均值发现，对于心脏，D₁₀-天₃₀，D₅₀-天₅₅和V₅-V（V）₂₀发生LVEF功能障碍的患者（所有患者对<0.05，图2A和2C). 对于LV，D的持续增加₃₀-天₄₅，D₆₅-天₇₅和V₆-V（V）₁₅LVEF功能障碍患者（所有患者对<0.05，图2B和2D). 在对所有上述具有统计学意义的剂量-体积直方图参数进行多元logistic回归分析时，V₁₀结果表明，在同时治疗的情况下，LVEF功能障碍的最佳预测因子是LVEF。V型₁₀左心室射血分数功能障碍和无左心室射血分数功能障碍患者的左心室收缩率分别为33.4±17.3%和16.3±12.7%(对= 0.01).

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图2

根据LVEF功能障碍的发展情况，同时使用曲妥珠单抗治疗的64名患者的DVH参数平均值

答：。，心脏Dn（Gy）平均值；B。，LV的Dn（Gy）平均值；C、。，心脏Vn（%）的平均值，D。LV.DVH的Vn平均值（%）=剂量体积直方图；CE=心脏事件；LVEF=左心室射血分数；Dn=达到≥n体积百分比的最小剂量；LV=左心室；Vn=接收体积百分比≥n Gy。

讨论

我们的数据表明，在辅助化疗后基线心功能正常的患者中，同时使用曲妥珠单抗和左侧RT的现代技术具有良好的耐受性，在同时使用曲妥珠单抗的队列中，1级LVEF功能障碍发生率为7.8%，而在不使用曲妥珠单抗的群组中，LVEF功能紊乱发生率为4.1%。我们还进一步证实了在同时接受曲妥珠单抗和左侧RT治疗的患者中，辐照心脏结构的剂量-体积与早期心脏毒性风险之间的直接关系，这已在我们之前的研究中得到证实[23].

在LVEF的7个月中位随访中，64名患者中只有5名（7.8%）在同时使用曲妥珠单抗和左侧RT后出现1级LVEF功能障碍。只有一名患者在RT完成5个月后出现自限性心包积液，没有一名患者出现CHF。在N9831试验不良事件数据的再分析中，曲妥珠单抗组CHF和心源性死亡的累积发生率在1.7%至2.7%之间[24]. 在中位随访16个月内，Belkacemi等人。[25] [26]发现92例患者中有9例在同时服用曲妥珠单抗和RT.Shaffer等人治疗后LVEF下降≥2级[27]据报道，在中位随访15个月期间，18.5%的患者在同时进行左侧RT后因心脏事件停止了曲妥珠单抗治疗。在我们的研究中，心脏毒性的发生频率似乎比以前的报告低得多。由于我们研究的随访时间相对较短，一些心脏损伤可能仍停留在亚临床阶段，这将低估实际的心脏事件。在几份报告中，调强放射治疗（IMRT）作为乳腺癌患者的心脏保留技术显示出良好的效果[28]. 我们研究中的所有病例均接受了IMRT治疗，这样可以更好地保护心脏，从而降低心脏毒性的风险。据报道，老年（≥60岁）与曲妥珠单抗相关的LVEF功能障碍增加有关[29]. 在我们的研究中，只有6名患者（9.3%）年龄在60岁或以上，这也可能有助于降低心脏毒性的发生率。

迄今为止，已发表的研究表明，同时服用RT和曲妥珠单抗对心脏是安全的。然而，到目前为止，还没有研究对合并曲妥珠单抗的左侧RT和单独使用左侧RT进行直接比较。我们的数据显示，并发曲妥珠单抗治疗是LVEF绝对下降的唯一显著风险因素（平均2.9±4.8%与0.5±4.9%,对= 0.006). 同时接受曲妥珠单抗治疗的患者LVEF功能障碍的发生率几乎是同期患者的两倍（7.8%）与4.1%），即使没有显著差异。非拉斯图单抗队列中更多的患者接受了IMC RT，这可能部分抵消了心脏毒性风险的差异。与我们的研究结果相比，在N9831试验中，在中位随访时间3.7年后，曲妥珠单抗组和非曲妥珠单抗组的心脏事件发生率分别为2.2%和0.4%。但在该研究中，左侧患者并未单独进行分析。迄今为止，据报道，同时使用曲妥珠单抗和左侧RT的耐受性良好，然而，我们的数据警告说，同时使用曲妥珠单克隆抗体对RT相关心脏毒性风险的影响可能在一定程度上存在，需要进一步随访。

心脏结构所接受的辐射剂量的详细信息被认为对于更好地与曲妥珠单抗和RT同时发生的心脏毒性相关至关重要。据我们所知，Shaffer等人[27]这是我们在研究这一问题之前唯一的一项研究，没有发现显著的相关性。然而，在本研究中，辐射技术和剂量分割是不均匀的，心脏的DVH数据不详细，这将限制结论的适用性。最近，我们小组发表了一项研究，首次在同时使用曲妥珠单抗和左侧RT的情况下，建立了心脏结构的剂量-体积和早期心脏毒性频率之间的直接关系，我们不断招募新患者，以便我们的发现得到加强和推断。在一系列64名同时接受曲妥珠单抗治疗的左侧患者中，证实了心脏结构的剂量-体积与早期心脏毒性之间的关联，这可能为治疗计划中剂量限制的实用建议提供信息。LVEF功能障碍患者的平均心脏剂量明显更高（936.1±333.7cGy与607.5±258.3cG y，对= 0.01). Darby等人[30]据报道，心脏事件的增加与平均心脏剂量成正比。在综合治疗时代，在同时进行曲妥珠单抗和放射治疗的情况下，几种全身性药物也可能增加心脏损害的风险。高累积剂量和同时使用蒽环类药物会增加曲妥珠单抗相关心脏毒性的风险[31]. 近年来，乳腺癌放射治疗的改进使心脏的照射量保持在很低的水平[8]. 然而，即使在这种情况下，我们的数据表明，限制辐照心脏结构的剂量-体积仍然是一种有效的心脏保护策略。

在本研究中，与LVEF功能障碍风险显著相关的DVH参数主要指心脏的低中剂量体积₁₀-天₃₀，D₅₀-天₅₅和V₅-V（V）₂₀心脏和D₃₀-天₄₅，D₆₅-天₇₅和V₆-V（V）₁₅心脏相对低剂量容积的临床意义很少有报道，也有争议。Chung等人在32名接受左侧RT治疗的乳腺癌患者中[32]发现灌注与极低剂量（平均心脏剂量<5 Gy和D₉₅)输送至心脏结构。IMRT已被引入乳腺癌RT中，以改善乳腺的剂量均匀性并减少心脏剂量[28]. 与三维适形放射治疗（3D-CRT）相比，IMRT显著改变了心脏受照剂量分布模式，增加了平均剂量和低剂量体积，降低了高剂量体积[34,35]. 尽管IMRT被公认为乳腺RT的标准做法，但目前对于低剂量剂量的增加是否对心脏有害尚无共识₁₀LV的低剂量容量是LVEF功能障碍的重要预后因素。V的绝对值₁₀LVEF功能障碍患者的LVEF水平是LVEF正常患者的两倍（33.4±17.3%）与16.3±12.7%). 即使尚未定义一个单一剂量值作为阈值，我们研究的信息以及未来的数据将有助于在现代多学科治疗背景下开发一种实用的左乳IMRT剂量-体积建议算法。

尽管在随机试验中IMC是局部淋巴结放疗的一部分，这些试验已经证明了淋巴结阳性乳腺癌患者乳腺切除术后放疗的生存益处[36-40]以及最近发表的EORTC 22922/10925和MA 20试验，这些试验证明，局部淋巴结照射加上乳腺/胸壁照射可显著提高淋巴结阳性和高危淋巴结阴性患者的无病生存率[41,42]IMC RT作为区域RT的一部分，其益处仍存在争议。无论选择何种技术，IMC-RT或多或少都与心脏结构的额外暴露有关。多项研究探讨了同时使用曲妥珠单抗和RT（包括IMC）的急性心脏毒性，结果存在争议。在一项回顾性研究中，Shaffer等人。[27]研究发现，接受左侧IMC-RT的患者心脏事件更少。IMC-RT决不会成为心脏的保护因素。这种违背直觉的结果可能是由于小样本和IMC RT选择的偏差。在另一项前瞻性研究中，106名患者中有88人接受了IMC RT，其中包括40名左侧乳腺癌患者[43]. 中位随访28个月后，5名患者出现≥2级左室收缩功能障碍。心脏事件的发生频率远高于我们的结果，这可能间接反映了IMC RT的有害影响。我们目前的研究首次证明，左侧IMC RT与曲妥珠单抗同时存在，是LVEF功能障碍的独立危险因素。因此，强烈建议保留心脏容积并严格选择高风险IMC照射[25].

我们观察到的另一个现象是，曲妥珠单抗和RT的序列是影响心脏毒性的独立风险因素。与RT开始前的开始曲妥珠单抗相比，RT期间开始曲妥珠单抗与LVEF功能障碍的风险更高。由于在RT之前评估了基线LVEF，因此在RT期间开始曲妥珠单克隆抗体的患者几乎同时暴露于双重心脏毒性治疗模式，这与那些首先暴露于曲妥珠单抗并随后暴露于RT的患者截然不同。这一结果表明，曲妥珠单抗和左侧RT至少对心脏毒性有联合作用。因此，那些未对曲妥珠单抗潜在耐受性进行评估且准备双重治疗的曲妥珠单抗初治患者可能需要在治疗计划中进行更严格的剂量-体积限制。

当前研究的主要局限性是LVEF不够敏感，无法检测早期和轻微的心脏功能障碍，因此实际毒性可能被低估。我们小组还探讨了在相同临床情况下，舒张功能在监测早期心脏异常中的作用[44]. 然而，作为心脏功能的一个基本参数，LVEF不太容易受到观察者内部差异的影响。因此，在目前的治疗模式下，LVEF仍将是监测心脏功能的金标准[14]. 心肌变形成像或生物标记物等新的诊断方法可能有助于早期检测心脏毒性[45-47]. 此外，HER2[Ile655Val]基因多态性和肌钙蛋白I等生物标记物可能有助于识别曲妥珠单抗相关心脏毒性高风险患者[48,49]. 据报道，有几种药物可以改善蒽环类药物相关的心脏毒性，如复合聚合物纳米颗粒和二氢杨梅素[50,51]. 是否有药物可以改善曲妥珠单抗或辐射相关的心脏毒性需要进一步探索。本研究中位随访期26个月仍然太短。考虑到RT诱导的心脏毒性潜伏期很长，以及曲妥珠单抗对心脏功能的长期影响尚不明确，应尽可能长时间定期随访患者，以便进一步验证早期LVEF降低的临床影响。

材料和方法

鸣谢

脚注

参考文献