内切体和INPP4B

磷酸肌醇3-激酶（PI3K）和AKT定义了一个信号网络，调节重要的生物过程，如细胞周期、存活、代谢和运动，所有这些都在癌症中被破坏（图​（图1）1) [1]. PI3K的过度激活导致磷脂酰肌醇（PI）物种如PI（3,4,5）P的生成增加_三和PI（3,4）P₂从而增加AKT的膜募集和激活，AKT是增强PI3K信号传导致癌作用的关键介质（图​（图1）1) [1]. 脂质磷酸酶，如PTEN，控制PI（3，4，5）P的水平_三拮抗致癌PI3K/AKT信号。INPP4B（肌醇多磷酸4-磷酸酶II型）最近已成为PI3K-AKT信号调节的重要参与者。在对HMEC细胞进行shRNA介导的基因筛查中，INPP4B最初被确定为潜在的肿瘤抑制因子，其中INPP4B的敲除导致锚定非依赖性生长[2]. INPP4B优先水解PI（3,4）P₂至PI（3）P[三]并且，因为PI（3,4）P的直接相互作用₂AKT的pleckstrin同源结构域是膜募集和AKT完全激活所必需的[1]INPP4B和PTEN一样，应该起到抑癌作用。INPP4B的抑瘤作用随后在两项独立研究中得到证实在体外，其中击倒INPP4B公司在基底细胞样乳腺癌细胞系中，发现细胞增殖、凤尾鱼非依赖性生长和迁移增加[三,4].

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图1

通过磷酸酶调节PI3K/AKT信号

生长因子信号转导导致PI3K激活，PI3K产生PI（3,4,5）P_三PI（3,4,5）P_三随后可通过SHIP1/2至PI（3,4）P进行脱磷₂两个PI（3,4,5）P_三和PI（3,4）P₂可以激活AKT，导致细胞增殖、存活、迁移和侵袭。PTEN和INPP4B去磷酸化PI（3,4,5）P_三和PI（3,4）P₂分别通过拮抗AKT信号发挥肿瘤抑制作用。在某些情况下，INPP4B可以作为癌基因发挥作用，即INPP4B作用的产物PI（3）P可以激活SGK3，从而激活增殖、细胞存活、迁移和侵袭的途径。图改编自Gewinner C等人的《癌症细胞》。2009.

由于INPP4B的抑癌作用体内之前没有讨论过，我们试图进一步研究1）INPP4B的抑瘤作用体内和在体外使用敲除鼠标模型，以及2）如果Inpp4b公司损失与Pten公司肿瘤进展中的杂合性。我们的体内研究表明，INPP4B对PTEN不是唯一上位性的，因为杂交Inpp4b公司−/−小鼠Pten公司+/−小鼠没有加速整个肿瘤谱Pten公司+/−小鼠。至关重要的是，我们观察到甲状腺腺瘤向转移性滤泡性甲状腺癌（FTC）的特异性加速，这导致了发生在Pten公司+/−Inpp4b公司−/−小鼠[5]. 使用条件反射的进一步研究Pten公司和Inpp4b公司需要敲除小鼠来确定PTEN和INPP4B在控制其他组织肿瘤发生和转移方面的潜在协同作用。

PTEN和INPP4B在抑制肿瘤生长和转移性FTC中的协同作用在我们的小鼠模型和FTC患者中都很明显，在这些患者中，这两种肿瘤抑制剂同时丢失[5,6]. 然而，这种表型的特异性表明，虽然Akt活化增加在滤泡样甲状腺肿瘤发生中起作用，但它不足以介导进展和转移，这也表明INPP4B的肿瘤抑制功能因此扩展到其在抑制PI3K-AKT通路激活的总体水平中的作用之外。在这方面，从我们的细胞分馏实验中发现，PTEN和INPP4B在早期内体的差异定位中存在显著差异，INPP4B而非PTEN可以以局部和专门的方式调节AKT2信号[4].

已鉴定出AKT的三种高度同源的亚型[1]然而，尽管它们的结构相似，越来越多的证据表明，这些AKT亚型在功能上并不等同，相反，它们促进不同的信号输出。值得注意的是，AKT1抑制侵袭、迁移和上皮间质转化，而AKT2促进[1]. 然而，特异性AKT亚型激活的机制和亚型特异性底物的身份仍不清楚。通过细胞分馏实验，我们通过INPP4B在早期内吞膜的定位为其选择性调节AKT2提供了证据。

有趣的是，最近也有报道称PTEN存在于PI（3）P囊泡上[7]. 尽管这些囊泡的确切身份和细胞类型特异性尚待确定，但它们可能代表其他胞内信号中间产物。这些膜上存在的抑癌磷酸酶强调了调节内吞信号中间产物的重要性，并提供了内吞与癌症之间的重要联系。

令人惊讶的是，最近的研究也表明INPP4B在白血病、乳腺癌和结肠癌中的致癌作用。这在很大程度上归因于INPP4B磷酸酶活性（PI（3）P）的产物，它可以驱动AKT非依赖性和SGK3介导的肿瘤发生[8], [血液PMID:25736236，癌基因PMID:26411369]。与TGFβ和Notch信号通路类似，INPP4B在癌症调节中表现出的双重活性突出了癌症中脂质信号和内吞的复杂性。INPP4B功能的矛盾性也可能归因于不同组织中INPP4B亚型的表达和定位的差异，如果某些亚型的选择性表达错误或下调在癌症进展中起作用，也就不足为奇了。

最后，在人类甲状腺癌中INPP4B似乎没有被删除或突变，而是被基因甲基化下调[5]. 因此，使用表观遗传修饰物上调INPP4B表达或靶向AKT2治疗可能是治疗FTC的有效策略。然而，鉴于INPP4B在某些癌症中的致癌作用，这些新的治疗方法需要针对特定的癌症类型和亚型进行调整，这是开发精确癌症医学的关键概念。此外，我们的研究结果还表明，与内吞运输相关的信号转导通路的激活对肿瘤细胞迁移至关重要。因此，选择性靶向内吞转运和信号转导可能有助于开发新的癌症治疗方法以防止转移。

参考文献