利妥昔单抗和布伦图西单抗-维多汀治疗常见可变免疫缺乏相关的经典霍奇金淋巴瘤

摘要

背景

常见可变免疫缺陷（CVID）是一种罕见的免疫疾病，其特征是由于各种基因缺陷导致免疫球蛋白产生减少。临床上，CVID患者有不同的表型，但通常会出现复发性感染、自身免疫性疾病和包括恶性肿瘤在内的淋巴增殖性疾病[1]。CVID的治疗包括终身免疫球蛋白替代[2].

CVID患者的恶性疾病总发病率似乎有所增加，与普通人群相比增加了近5倍。在对416例CVID患者进行的长期研究中，发现38例患者患有恶性肿瘤，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）占总数的29%[三]。其他研究也表明，NHL是最常见的CVID相关恶性肿瘤，估计为3%至8%[1,三,4]。然而，与NHL相比，CVID中霍奇金淋巴瘤的报道要少得多。在一组473例CVID患者中，32例（6.7%）发展为非霍奇金淋巴瘤，而只有4例（0.8%）为霍奇金恶性淋巴瘤[5]。有关CVID相关霍奇金淋巴瘤预后的数据很少。在之前的研究中提到的四名患者中，有三名在初次治疗几年后患上了B细胞淋巴瘤，其中两人死于淋巴瘤。另一份报告显示，两名患有CVID相关霍奇金淋巴瘤的兄弟姐妹的临床预后较差。两名患者在使用MOPP/ABVD化疗6–12个月后死于严重脓毒症[6].

利妥昔单抗是CD20的单克隆抗体，广泛应用于B细胞NHL。阻断CD20导致浆细胞分化受损。利妥昔单抗治疗与B细胞群向主要幼稚细胞的重新分布有关（IgD⁺CD27型⁻)开关记忆B细胞（IgD）比例减少⁻CD27型⁺). 过渡期B细胞（CD38⁺⁺免疫球蛋白M⁺⁺)利妥昔单抗后可升高或正常[7]。利妥昔单抗完成后9个月，糖基肺炎球菌疫苗应答受损，IgG水平通常保持在较低水平[7]。利妥昔单抗也被应用于治疗淋巴细胞前突霍奇金淋巴瘤，通常为CD20⁺[8]。利妥昔单抗在经典霍奇金淋巴瘤中的作用尚不明确。20%到30%的典型霍奇金淋巴瘤表达CD20[9,10]。据推测，利妥昔单抗对治疗CD20有效⁺典型的霍奇金淋巴瘤有多种原因，包括支持霍奇金和里德-斯特恩伯格（HRS）细胞的CD20-阳性反应性B细胞的清除，以及假定的CD20--阳性HRS干细胞的清除[11,12]。然而，临床数据极其有限。布伦图西单抗维多汀是一种免疫毒素，靶向CD30表达细胞，包括霍奇金淋巴瘤细胞[13]。它被批准用于治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤[14]。正在进行的临床研究正在测试其作为霍奇金淋巴瘤一线治疗的疗效。与常规化疗相比，利妥昔单抗和布伦图西单抗vedotin的耐受性更好，毒性更低。此外，利妥昔单抗已成功用于治疗CVID患者的免疫细胞减少症[15]。因此，这些靶向药物对CVID相关霍奇金淋巴瘤患者具有吸引力。迄今为止，利妥昔单抗和/或布伦图西单抗vedotin在CVID相关霍奇金淋巴瘤中的作用的临床数据尚不可用。

在这里，我们报告了一例25岁女性CVID相关经典霍奇金淋巴瘤的病例，她通过利妥昔单抗和布伦妥昔单抗韦多汀的治疗获得了完全缓解。

案例介绍

一名25岁女性于2006年（18岁）被诊断为CVID，最初表现为反复发作的细菌性鼻窦炎和生殖器疱疹。实验室工作显示，低丙种球蛋白血症对多糖和蛋白质抗原的抗体反应较差。她被发现有IL-2诱导的T细胞激酶（ITK）突变，这可能与CVID的发病机制有关。她开始服用IVIG，每个月都会收到。

患者在18个月大时被诊断出有额外的1型糖尿病病史，她一直依赖胰岛素，11岁时被诊断为免疫性血小板减少性紫癜（ITP）。她曾多次使用IVIG和皮质类固醇治疗复发性血小板减少症。2002年，14岁的她因发烧和疼痛入院，并被发现患有淋巴结病、淋巴细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症。广泛的感染检查结果为阴性。她进行了骨髓活检，除发现与细胞减少一致外，其他情况均不明显。她最终于2002年接受了脾切除术和淋巴结切除术。淋巴结和脾脏病理显示为非干酪性肉芽肿。脾切除术后，她的发烧和疼痛消失了。自脾切除术后，她的血液计数保持相对正常。

2013年6月，当她25岁时，她出现了左翼疼痛和发烧。CT扫描显示胸部、腹部和骨盆弥漫性淋巴结病，最大淋巴结位于腹部中部4.7×2.9厘米。左侧主动脉旁淋巴结活检显示非坏死性肉芽肿性炎症。广泛的传染病和风湿病检查均为阴性。开始时，她每天服用60毫克泼尼松，持续7天，之后病情逐渐好转。2013年9月，她再次因腹痛和发烧住院。PET扫描显示广泛的高代谢性淋巴结病，累及锁骨上、双侧腋下、右内乳、纵隔、腹膜后、肠系膜和盆腔淋巴结链。此外，L3和左侧髂骨的骨髓中存在高代谢性硬化病变（图2a个). 她接受了左髂骨骨髓活检，结果显示诊断为EBV阳性免疫缺陷（CVID）相关淋巴增生性疾病、典型霍奇金淋巴瘤形态和免疫表型。异常细胞为大细胞CD30、CD15、CD20（弱至中度）阳性，PAX-5（弱）、EBER阳性（图1). 她没有其他身体症状。实验室工作表明CBC正常。LDH轻度升高至853单位/升（正常范围313–618单位/升）。

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图1

CVID相关经典霍奇金淋巴瘤骨髓活检的组织学。一骨髓浸润的显微照片，由纤维炎背景下的超大霍奇金和里德-斯特恩伯格（HRS）细胞组成（苏木精-伊红染色，1000X）。b&c（c）HRS细胞中CD30和CD20免疫组化分别为阳性（3′，3′-二氨基联苯胺染色，苏木精复染，1000X）。d日Epstein-Barr-virus编码RNA 1（EBER 1）的原位杂交在HRS细胞中呈阳性（INFORM EBER探针和iVIEWTMblue检测，Ventana Medical Systems，Inc.，Tuscon，AZ.1000X）

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图2

治疗前后PET扫描。一脑血管病相关性经典霍奇金淋巴瘤的PET扫描初步诊断。b每周服用4次利妥昔单抗。c（c）布伦妥昔单抗维多汀之前。d日布伦妥昔单抗后

考虑到她的CVID病史和淋巴瘤的免疫表型，决定开始利妥昔单抗治疗。患者每周服用四次375 mg/m2的利妥昔单抗。她的临床症状明显好转，发烧和腹痛消失。LDH也降至正常范围。2014年1月的随访PET/CT显示，肺门、纵隔、腋窝、腹膜后、肠系膜、髂骨和腹股沟淋巴结的代谢反应接近完全。然而，左髂骨、T9和L3椎体的病变仅出现部分代谢反应（图2亿). 随后，进行了L3椎体活检，病理学与先前诊断的经典霍奇金淋巴瘤一致，尽管免疫表型现在为CD20阴性。她被转诊到放射肿瘤学，接受了4000 cGy的脊椎治疗。然后，她每周额外接受四次利妥昔单抗治疗。2014年6月，重复PET/CT检查显示L3病变得到了解决，但在右肱骨、左后第5肋骨、左第10棘突、骶骨中部、右髂翼和左股骨头发现了新的骨病变部位（图2厘米). 2014年7月，布伦图西马布维多汀每3周服用1.8 mg/kg。患者在因中度神经病变而停药之前，完成了10剂布仑妥昔单抗韦多汀。她还每2个月接受一次利妥昔单抗的维护。2014年12月的随访PET/CT显示完全代谢反应（图第2天). 利妥昔单抗双月耐受性良好。她目前情况良好，没有任何疾病复发的迹象。

讨论

CVID患者患淋巴瘤的风险明显高于普通人群。在丹麦和瑞典对176例CVID患者进行的联合研究中，非霍奇金淋巴瘤的发病率是正常人群的12.1倍，霍奇金恶性淋巴瘤的发生率是正常人口的16.7倍[16]。CVID相关淋巴瘤通常为节外、B细胞衍生和EBV阴性[17]。CVID患者的淋巴瘤诊断具有挑战性，因为在该患者群中也经常观察到局部或全身肉芽肿性疾病和淋巴增生[18]。正如本例所发生的情况，当身体成像发现淋巴结病时，最初的淋巴结活检通常是非特异性的和非恶性的。鉴于CVID的慢性性，重复组织采样对于及时诊断这些患者的恶性肿瘤至关重要。

CVID患者淋巴瘤的发病机制尚不清楚，但可能归因于遗传障碍、免疫失调和慢性感染。据推测，潜在的免疫缺陷状态增加了病毒感染的易感性和病毒相关淋巴瘤（例如EBV相关淋巴瘤）的发展。与这个假设相反，大多数CVID相关淋巴瘤是EBV阴性[17]。我们的患者确实患有EBV阳性CVID相关淋巴瘤。EBV状态是否有助于她的淋巴瘤的发病机制，还是只是共同发病尚不清楚。CVID患者的遗传疾病具有异质性。我们的患者确实有ITK突变，它属于非受体酪氨酸激酶Tec家族。Tec家族中有五个成员：ITK、RLK（静止淋巴细胞激酶）、BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、Tec（肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶）和BMX（X染色体上的骨髓酪氨酸激酶基因）。ITK缺乏是一种T细胞免疫缺陷，与EBV阳性淋巴增生性疾病的发展有关，包括霍奇金和霍奇金样淋巴瘤[19]。我们的病例提供了ITK突变和CVID之间的首次临床关联。ITK是否在CVID相关霍奇金淋巴瘤的发病机制中发挥作用，从而成为该病治疗的潜在靶点值得进一步研究。

肉芽肿性疾病是CVID的常见表现，发生在8-22%的患者中[20–22]。与我们的情况一样，甚至在CVID诊断之前就经常注意到这一点。据观察，CVID中的肉芽肿与预后不良有关，并且没有标准的治疗方法。大多数医生选择观察或一个疗程的类固醇，如果症状。长期使用类固醇具有挑战性，因为它有多种副作用，包括感染的高风险。我们的患者确实有多个淋巴结活检证实的非干酪样肉芽肿。有趣的是，在利妥昔单抗初始治疗后，除了改善代谢性活动性骨损伤外，广泛淋巴结病也几乎完全缓解。一些淋巴结经活检证实为非干酪性肉芽肿。因此，利妥昔单抗可能是一种有前景的治疗CVID相关肉芽肿的药物。需要进一步研究以确定疗效和长期生存率。

不幸的是，CVID相关霍奇金淋巴瘤患者的预后尚不明确，可能是由于这种疾病的罕见。我们广泛的文献检索仅找到一个病例报告，其中两个兄弟姐妹分别在11岁和15岁时发现患有CVID相关霍奇金淋巴瘤。然而，两人都在强化化疗后6-12个月死于严重感染[6]。一个挑战是，用于免疫功能正常的霍奇金淋巴瘤患者的标准化疗（例如ABVD）可能无法被CVID患者耐受，因为免疫缺陷导致感染的风险和严重性很高。在我们的病例中，我们选择利妥昔单抗和布伦图西单抗代替常规化疗作为一线治疗。大多数经典的霍奇金淋巴瘤表达CD30。此外，其中20-30%表达CD20[9,10]。我们的患者在其典型霍奇金淋巴瘤中确实有CD20和CD30的表达，这为利妥昔单抗和布伦托昔单抗治疗提供了强有力的理论依据，利妥昔单抗和布伦妥昔单克隆抗体分别针对CD20和CD30。事实上，我们能够在没有严重并发症的情况下实现完全反应。

结论

总之，我们报告一例25岁女性患者，诊断为CVID相关的经典霍奇金淋巴瘤，经利妥昔单抗和布伦图西单抗治疗后完全缓解。据我们所知，我们的病例是第一个证明利妥昔单抗和布伦图西单抗治疗CVID相关霍奇金淋巴瘤可能安全有效的病例，为该患者群体提供了可行且可能是最佳的治疗方案。

脚注

参与者信息

埃夫伦·雷尔，电子邮件：ude.drofnats@leare.

Kevin Rakszawski，电子邮件：ude.usp.cmh@ikswazskark.

克里斯蒂安·科勒，电子邮件：ude.usp.cmh@rellokk.

迈克尔·拜尔，电子邮件：ude.usp.cmh@lreyabm公司.

Manish Butte，电子邮件：ude.drofnats@ettubjm.

洪正，电话：717-531-7309，电子邮件：ude.usp.cmh@gnehzh.

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