大脑血流代谢杂志。2016年1月；36(1): 158–171.
脑小血管病的遗传因素及其对中风和痴呆的影响
,1 ,1和
1,2 克里斯托夫·哈夫纳
1德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学慕尼黑Klinikum der Universityät München中风和痴呆研究所
雷纳·马利克
1德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学慕尼黑Klinikum der Universityät München中风和痴呆研究所
马丁·迪奇根斯
1德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学慕尼黑Klinikum der Universityät München中风和痴呆研究所
2慕尼黑系统神经学集群（SyNergy），德国慕尼黑
1德国慕尼黑路德维希·马克西米利安大学慕尼黑Klinikum der Universityät München中风和痴呆研究所
2慕尼黑系统神经学集群（SyNergy），德国慕尼黑
通讯作者。 2015年1月25日收到；2015年3月19日修订；2015年3月21日接受。
摘要
脑小血管病（SVD）是中风和痴呆最常见的病因之一。有越来越多的基因与孟德尔型SVD有关。此外，全基因组关联研究在许多与SVD表现相关的遗传位点上发现了常见变异，其中包括白质高信号、小血管卒中和深部脑出血的位点。在这些发现和新动物模型的推动下，在阐明SVD的分子、细胞和生理机制方面取得了重大进展。这些研究的一个主要主题是细胞外基质（ECM）。最近的发现包括ECM结构成分的作用，例如遗传性和散发性SVD中的IV型胶原，已知在ECM维持中起作用的蛋白质被隔离到NOTCH3聚集体中，以及通过已知与ECM相互作用的分子改变信号传递。在这里，我们回顾了SVD相关基因鉴定的最新进展，并讨论了机制概念，特别是ECM。
关键词：脑血管疾病、痴呆、遗传学、基质蛋白、白质疾病
引言
“脑小血管病”（SVD）是指由脑穿通动脉和小动脉、毛细血管和小静脉的病理过程引起的临床、认知、神经影像学和神经病理学发现的综合征。除了是中风的主要病因外，SVD现在被认为是血管性痴呆（VaD）的主要病因。1大约80%的65岁老人和几乎所有的90岁老人表现出SVD的临床或放射学表现，将SVD标记为最常见的年龄相关疾病之一。
直到最近，SVD的分子、细胞和病理生理机制还基本未知。由于缺乏动物模型，难以观察小血管，机械研究受到阻碍体内以及使大脑微血管可用于生理和生化研究的技术挑战。2与SVD遗传形式有关的基因的发现刺激了疾病模型和机理研究的发展。另一个结果是基于病因的SVD新分类，改进了诊断、咨询和管理患者的选择。三在下文中，我们回顾了目前研究SVD遗传基础的方法，重点介绍了最近的基因发现，并说明了这些发现如何有助于我们理解SVD及其主要表现、中风和痴呆。
基于替代标记物的小血管疾病遗传和流行病学研究
由于脑微血管无法在活体人类中直接评估，因此对SVD的遗传和流行病学研究依赖于已知与微血管疾病相关的替代标记物。4最常用的标记物是放射学白质高信号（WMH）和腔隙性梗死。它们都可以被量化，因此比中风或痴呆等二进制表型提供更大的统计能力。权力的增加部分被缺乏专一性所抵消。腔隙性梗死有时可能由其他病因引起，如动脉粥样硬化、动脉对动脉栓塞或心脏栓塞。1同样，WMH也可能出现在其他血管和非血管疾病中。结合多种放射学和临床标志物可以提高SVD的特异性。5然而，在实践中，通常使用较大的样本量来弥补单个疾病标记物的有限特异性。已知与SVD相关的其他标志物包括深部脑出血（ICH）、脑微出血（MBs）、无症状脑梗死和微梗死。MBs见于各种形式的SVD和脑淀粉样血管病。6无症状性脑梗死大多属于腔隙性脑梗死的范围，因此与SVD相关。然而，这些标记物都不是SVD的特异性标记。
小血管疾病的传统危险因素有遗传基础
除年龄外，SVD最强烈、最稳定的危险因素是高血压。常规危险因素及其与单个SVD标记物的关系的详细说明超出了本综述的范围。然而，重要的是要认识到血压、糖尿病和吸烟等特征都有其自身的遗传基础。已知与SVD既定风险因素相关的常见和罕见遗传变异的数量正在迅速增加（见第段：常见遗传变异和散发性小血管病）。
小血管疾病有遗传基础
SVD遗传基础的最有力证据来自WMH的磁共振成像研究。放射学WMH的遗传率估计在55%到75%之间。7–10遗传性是指由遗传因素解释的表型变异的比例。WMH和血压之间的遗传相关性估计表明，这两个性状有共同的遗传因素。11这些发现最近得到了全基因组复杂性状分析的补充。12该方法估计由传统基因分型阵列上存在的多个遗传变异解释的表型方差的比例。使用全基因组复杂性状分析，可归因于常见遗传变异的WMH体积的遗传率估计为21%，与非高血压个体（13%）相比，高血压的估计值更高（45%）。13腔隙性卒中和深部ICH的研究进一步提示了SVD的遗传基础。可归因于常见遗传变异的小血管相关中风和深部脑出血的遗传力估计分别为16%和34%。14,15双胞胎和家族史研究中获得的WMH高遗传力估计值与全基因组复杂性状分析得出的相对较低估计值之间的差异可能表明，SVD的遗传贡献很大程度上是由于罕见的遗传变异。事实上，孟德尔SVD的名单越来越多，其中一些现在被认为是青少年中风和血管性痴呆的重要原因。
小血管疾病的孟德尔形式
单基因SVD与散发性SVD具有多种特征，包括进行性动脉病、皮质下梗死、白质疾病和临床表现，尤其是中风和痴呆。在首次描述之后，很快就清楚地发现遗传性SVD具有遗传异质性，代表不同的疾病实体().16遗传连锁分析和DNA测序的进展使一些潜在基因得以鉴定。在下文中，我们简要描述了最常见SVD的遗传学。
表1。
| 条件 | 继承 | 基因 | 临床表现 | 血管病理学 | 动物模型 |
|---|
| 单纯小血管疾病 |
| 地籍 | 常染色体显性 | 槽口3 | 中风：是的，常见痴呆症：是，常见其他：先兆偏头痛，精神障碍 | 槽口3电子海图沉积（颗粒嗜锇物质，GOM），实质小动脉和毛细血管壁纤维增厚，vSMC丢失 | Tg槽口3169C兰特（参考92） |
| CARASIL公司 | 常染色体隐性 | HTRA1型 | 中风：是的，常见痴呆症：是的 | vSMC丢失、壁细胞外基质减少、内膜增厚/管腔狭窄、内部弹性层破裂 | HtrA1型−/−（参考35） |
| RVCL公司 | 常染色体显性 | TREX1公司 | 中风：是的，罕见的痴呆症：有，偶尔有其他：视网膜病、假瘤、局灶性神经症状、认知障碍、精神障碍、偏头痛、雷诺现象 | 血管坏死、外膜纤维化、管腔狭窄、毛细血管基底膜缺陷 | - |
| 伴有大动脉额外受累的小血管疾病 |
| COL4相关血管病 | 常染色体显性 | COL4A1系列,COL4A2系列 | 中风：是的，偶尔有痴呆症：是的、罕见其他：婴儿偏瘫、先天性多孔性脑病、脑出血、眼科畸形（Axenfeld–Rieger异常）、肾脏缺陷 | 基底膜缺陷 | 第4a1列+/Δex40（参考文献38） |
| 法布里病 | X链接 | GLA公司 | 中风：是，常见痴呆：是，偶尔其他：血管角化瘤、神经病理性疼痛、肢端感觉异常、脱水、角膜混浊、白内障、肾和心脏衰竭 | 小的有髓和无髓纤维丢失，多灶性白质脑病 | Tg（千克）G3S公司/GLA公司−/−（参考文献103） |
| 高胱氨酸尿症 | 常染色体隐性 | 煤层气和其他 | 中风：是的，偶尔有痴呆症：是的、偶尔有其他：精神发育迟滞、非创伤性晶状体脱位、骨骼异常（马尔凡样） | 早期动脉粥样硬化、血栓栓塞事件 | 抄送−/−（参考104） |
| 镰状细胞病 | 常染色体隐性 | 乙型肝炎病毒 | 中风：是的，常见的痴呆症：是，偶尔有其他：疼痛危机，细菌感染，血管闭塞性危机，肺和腹部危机，贫血，脊髓病，癫痫 | 血管内溶血、网织红细胞增多、肺充血 | 伯克利镰刀小鼠（参考105） |
伴有皮层下梗死和白质脑病（CADASIL）的常染色体显性脑动脉病（OMIM:125310）是最常见的单基因SVD，其发病率高达每10万人5例。17,18这种情况是由槽口3是Notch家族的一种跨膜受体，具有较大的胞外结构域（ECD），主要由表皮生长因子（EGF）样重复序列组成。19,20每个重复序列都包含六个半胱氨酸残基，它们参与NOTCH3蛋白正确折叠所需的三个二硫键。21230多种致病性槽口3虽然也有缺失、重复和剪接位点突变的报道，但大多数突变都是错义突变。22突变是高度定型的，因为它们主要影响半胱氨酸残基，导致这种氨基酸的数量不均衡。由此产生的未配对巯基促进NOTCH3电子海图细胞外空间的聚集和积聚是CADASIL发病机制中的关键事件（参见病理机制部分）。
已有几篇关于半胱氨酸保留的报道槽口3具有CADASIL特征的患者中的突变以及这些序列变异是否具有致病性一直存在争议。23–25通过对突变NOTCH3片段阵列进行单粒子分析，Wollenweber等人。26最近发现一些半胱氨酸保留突变体，包括D80G、R75P和Δ88-91自聚集体外类似于典型的CADASIL突变体。因此，在某些情况下，CADASIL可能起源于不影响NOTCH3内半胱氨酸的非典型突变电子海图。
伴有皮层下梗死和白质脑病（CARASIL）的常染色体隐性遗传性脑动脉病（OMIM:600142）与CADASIL有相当大的表型重叠，包括脑室周围和深部白质的磁共振成像高强度，多发腔隙性梗死，以及穿透动脉和小动脉的血管病变。27,28典型特征包括隐性遗传模式、发病年龄早（20至30岁）以及作为相关非神经系统表现的脊椎病和脱发的频繁发生。29,30CARASIL的遗传原因是最近才在五个血亲家族中通过连锁分析确定的，31已映射到HTRA1型编码高温需要蛋白A1（一种高度保守的丝氨酸蛋白酶）的基因。32患者携带纯合子错义或无义突变，导致蛋白酶活性显著降低或HtrA1表达缺失，符合隐性遗传模式。最初被认为仅限于日本人口，近年来，日本以外的国家报告了越来越多的CARASIL病例，表明这种疾病的分布更加广泛。33–35
COL4A1/A2相关血管病变（OMIM:607595；614519）代表具有异质表型的高度渗透性多系统疾病。36杂合突变COL4A1系列编码α最初确定1条IV型前胶原链是导致脑穿孔的原因，脑穿孔是一种与出血和偏瘫相关的婴儿神经系统疾病。37由Col4a1突变小鼠Gould等人的观察触发。37,38发现杂合子COL4A1系列人类的突变与家族性SVD和广泛的临床谱相关，包括腔隙性卒中、ICH、WMH和脑微出血。虽然明显不太频繁，但COL4A2系列其基因产物以2:1的化学计量比与COL4A1形成异三聚体，同样会导致家族性SVD。39,40光谱COL4A1系列和COL4A2系列与家族性SVD相关的突变是广泛的（主要是点突变，但在罕见情况下也存在基因重复），表型谱也包括颅内动脉瘤、眼部、心脏和肾脏异常。36一些患者患有第4a1/A2列突变和家族性SVD表现出Axenfeld–Rieger综合征所特有的先天性眼部缺陷。41Axenfeld–Rieger综合征和SVD的结合也被描述为发生突变的患者FOXC1系列和PITX2，编码两个物理相互作用的转录因子，最近发现这些位点的常见变异与普通人群中的WMH相关。42
视网膜血管病伴脑白质营养不良（RVCL）（OMIM:192315）是指一组最初被描述为单独疾病的脑视网膜综合征：脑视网膜血管病（CRV）；43遗传性内皮病伴视网膜病变、肾病和中风（HERNS）；44遗传性血管性视网膜病变（HVR）。45,46他们最初被描述为显性遗传性血管病，具有相似但不同的表型，包括眼科和神经科症状。大多数患者出现视网膜病变（平均发病年龄～45岁），但随后出现严重的神经症状，包括局部神经功能缺损、认知功能障碍和精神障碍。47CRV、HERNS和HVR均定位于同一遗传位点3p12.1–p21.3（参考文献48），由DNA外切酶的杂合突变引起TREX1公司。49突变导致移码，导致C末端截短或延长并保留酶活性的蛋白质，但亚细胞定位发生改变。
常见遗传变异与偶发性小血管病
NOTCH3和COL4A1/A2中的常见变体
临床和人群样本中的遗传关联研究表明槽口3和第4a1/A2列基因也有助于SVD更常见的散发形式。在基因组流行病学（CHARGE）心脏与衰老研究队列（Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology，简称CHARGE，COCORT）的4773名以人群为基础的高血压受试者中，发现NOTCH3变异体与WMH的存在和进展相关。50Rannikmäe等人通过分析来自国际中风遗传学联合会的1500多例病例和类似数量的对照。可以显示出COL4A1/A2系列基因簇与深部脑出血（ICH）相关。51在有症状的缺血性卒中病例中，相同的变异显示出与腔隙性卒中和WMH容量的提示性关联。常见遗传变异是否位于HTRA1型,TREX1公司单基因SVD的其他遗传位点与散发型SVD有关，尚待确定。
全基因组关联研究
到目前为止，全基因组关联研究（GWAS）主要关注SVD的单个标记，而不是综合考虑多个标记。因此，这些研究针对每个靶表型分别进行了讨论（参见).
与脑小血管病（SVD）相关的遗传位点。与SVD相关的基因和遗传位点的马戏团图。红色符号标记与孟德尔中风形式有关的基因。绿色符号表示与SVD的一种或多种表现相关的遗传位点。其他样品中等待确认的位置以浅灰色显示。
白质高强度
CHARGE财团对10000多名无中风个体进行的WMH负担研究显示，染色体17q25上有一个单一风险位点。52两个前导单核苷酸多态性（SNPs）属于一组相关的SNPs，跨越一个约100kb的区域，包含几个基因。两个三分基序基因，TRIM65标准和阀内件47目前被认为是SVD的最强候选基因，但该区域的其他基因(工作分解图2,MRPL38型,FBF1型、和ACOX1型)必须仍然被视为潜在候选人。最近，通过中风诊所收集的缺血性中风患者中，该位点的变异也与WMH量相关。有趣的是，在同一样本中，未观察到与小血管卒中（SVS）的相关性，这表明17q25位点通过更为特异的机制作用于WMH的发病机制，而不是促进SVD。53最近一项关于WMH的GWAS数据集的荟萃分析发现，在已知的关联中，有三个新的基因座（2p16、2p21和10q24）与炎症和神经胶质增殖途径有关。54
小血管冲程
尽管缺血性卒中患者的GWAS已经确定了大动脉（动脉粥样硬化）和心源性栓塞卒中的几个位点，但SVS风险位点的搜索却远未成功。55这在一定程度上可能与样本量不足、样本异质性以及缺乏将患者归类为SVS的可靠标准有关。5通过分析日本脑梗死患者的日本单核苷酸多态性（JSNP）数据库中的52608个基于基因的标签SNP，Kubo等人。56在PRKCH公司编码蛋白激酶C-η的基因，在两个独立样本中与腔隙性卒中显著相关。变量位于PRKCH公司随后发现也与皮层下无症状性脑梗塞有关57中国人患有脑出血。58蛋白激酶C-η在血管内皮和其他细胞类型中表达，已知可介导多种信号通路，并调节多种细胞功能，包括增殖、分化和凋亡。最初关联的主要SNP在欧洲人群中是单态的，而在高加索样本中的GWAS在PRKCH公司。因此，可能是PRKCH公司代表亚洲人群中SVD相关表型（腔隙性卒中和ICH）的风险位点。然而，这需要在其他样品中进行确认。
脑出血
国际中风遗传学联合会最近进行的GWAS在染色体1q22上发现了一个易感性位点，与PMF1项目和SLC25A44型基因。59rs2984613（次要等位基因频率：32%）是该位点的主要SNP，与非叶性ICH风险增加33%相关。有趣的是，1q22区域也是上述GWAS中WMH负担最高的基因座之一，来自基因组流行病学协会心脏和衰老研究队列，尽管它没有达到全基因组意义。52
PMF1项目多胺调制因子1的编码，在有丝分裂期间正常染色体排列和分离以及动粒形成所必需；SLC25A44型编码线粒体载体蛋白。这表明了能量代谢的一种可能机制，因为线粒体基因的变异与脑出血的风险有关（见下文）。
血管性痴呆
小血管疾病在血管性痴呆病例中占相当大的比例。在鹿特丹研究的5700名最初无痴呆人群受试者中，对VaD进行了单一GWAS，其中67名受试者在平均9.3±3.2年的随访中发生了VaD事件。60在发现和复制队列中，雄激素受体基因附近X染色体上的一个单一变异体以高度可变的比值比达到全基因组意义。到目前为止，该基因座尚未与其他SVD表现相关联，与VaD的关联仍需要独立复制。
载脂蛋白E
中的遗传变异APOE的复数编码载脂蛋白E的基因是阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病的最强遗传危险因素。这个ɛ4等位基因增加了这两种情况的风险。这个ɛ2等位基因在阿尔茨海默病中具有保护作用，但与脑淀粉样血管病相关脑叶ICH的风险增加相关。61,62SVD标志物与APOE的复数通过42项横断面或纵向研究的meta分析评估基因型。APOEɛ4与WMH和微出血的负担增加相关，并且APOEɛ2与WMH负担增加相关。与此相一致，最近一项关于CADASIL基因修饰物的GWAS发现APOEɛ2个等位基因是高WMH量的独立危险因素槽口3突变携带者（见Gesierich et al。63). 这表明APOE的复数有助于SVD的形成，与淀粉样病变的存在无关。这种关系背后的生物学机制仍不清楚。然而APOEɛ2等位基因与血管病变相关，包括血管扩张、纤维蛋白样坏死、微动脉瘤和双管扩张。64
氧化磷酸化基因与小血管疾病
安德森等人（Anderson et al。65在一组更大的氧化磷酸化基因中发现了几个变异，这些基因共同与腔隙性卒中和深半球ICH的风险增加相关。氧化磷酸化基因由线粒体和核DNA编码。腔隙性卒中与整体氧化磷酸化、复合物I和复合物IV的遗传风险评分相关，后者也与深半球ICH相关。这些发现得到了另一项研究的补充，该研究发现线粒体变异的遗传分数与缺血性卒中患者的WMH体积相关。66总的来说，这些发现表明，氧化磷酸化的遗传变异影响小血管病理生物学，尽管确切的机制尚待确定。
小血管疾病危险因素中的常见变异
最近的全球野生动植物协会（GWAS）已经确定了大量与SVD既定危险因素相关的遗传位点。有30多个已知的血压相关特征风险位点，67,68100多个已知的1型糖尿病基因座69,70或2型糖尿病，71随着样本量和遗传数据的增长，数量也在稳步增长。这些基因座对SVD风险的影响尚未进行系统研究。然而，染色体12q24.12上的常见变异也与SVS有关，12q24.12是高血压、1型糖尿病和高胆固醇血症的已知风险基因座。72该位点常见变异与SVS之间的关联是否由相关风险因素或独立机制介导尚待探索。
小血管疾病的发病机制
以前在人类和实验模型中进行的机制研究已经确定了多种因素和机制，这些因素和机制可能会导致SVD的血管和实质损伤。1遗传性SVD的病理学表现与散发性疾病有相当大的重叠，尽管散发性SVD一些病理特征，如血脑屏障的破坏，迄今为止尚未在单基因形式中得到证实。最近主要从遗传学和单基因SVD机制研究中出现的一个新方面是细胞外基质（ECM）。长期以来，ECM被认为是一种高度动态和生物活性的隔室，也与包括大动脉疾病在内的多种疾病有关。73然而，直到最近，ECM才成为与SVD发病机制相关的关键靶点(). 事实上，越来越多的证据表明，ECM在多种形式的SVD中占据中心地位。
细胞外基质在脑SVD中的作用。（A） 细胞外基质（ECM）是血管系统的组成部分。在大动脉和小动脉中，ECM是一个宽敞的结构，血管平滑肌细胞嵌入其中，而在毛细血管中，它仅限于基底膜（BM），基底膜是一种将内皮细胞与周细胞、星形胶质细胞和神经元分开的薄蛋白基质，共同构成神经血管单元。（B） ECM在多种形式的家族性SVD中占据中心地位。左侧面板：COL4A1和A2形成三聚体(α1α1α2). 在分泌时，三聚体组装成铁丝网，构成BMs的主要结构成分COL4A1/A2系列导致细胞内突变异源三聚体的组装受损和潜在的细胞毒性积累。替代机制包括BM中存在突变异源三聚体或缺乏适当折叠的异源三聚体。这两种机制都可以改变与细胞表面受体和信号分子（如整合素和BMP）的相互作用；中间面板：CADASIL突变的NOTCH3有效分泌并参与细胞信号传导。突变体NOTCH3的胞外结构域没有从细胞外空间清除，而是发生多重聚合，从而形成大聚集体。基质蛋白，如金属蛋白酶组织抑制剂-3（TIMP3）、卵黄凝集素（VTN）和潜在TGF-β结合蛋白-1（LTBP-1）进入沉积物可能导致其生理功能改变；右面板：CARASIL突变干扰TGF的拟议模型-β发送信号。分泌后，潜伏TGF-β通过LTBP-1与基质蛋白（如纤维连接蛋白）的相互作用并入ECM。成熟TGF-β可以通过蛋白酶（如HtrA1）分解LTBP-1从ECM中解放出来。CARASIL突变导致HtrA1活性丧失，从而干扰TGF-β发送信号。骨形态发生蛋白；CADASIL，伴皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性脑动脉病；CARASIL，伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体隐性脑动脉病；SVD，小血管疾病。
COL4A1/A2相关小血管疾病
IV型胶原蛋白α1（COL4A1）和α2（COL4A2）是基底膜中最丰富的成分，是介导上皮细胞和内皮细胞与下层结缔组织锚定的大分子细胞外结构。36除了提供结构完整性外，基底膜还通过与整合素和结合生长因子（例如TGF）的相互作用参与细胞-基质和细胞-细胞通信-β超家族。74COL4A1/A2网状结构的核心单元是异三聚体(α1α1α2） 其形成由COL4A1和A2胶原结构域内氨基酸三联体Gly-X-Y的长延伸介导。到目前为止，该基序中甘氨酸残基的突变是COL4A1/A2相关疾病的最常见原因。然而，人们对其功能性后果只有部分了解。一个简单的功能丧失机制是不太可能的，因为COL4A1系列和A2级无效等位基因没有明显的病理学表现，75而同时携带这两种病毒的菌株第4列1和A2级突变显示多种缺陷，包括脑穿孔、血管异常和脑出血。37,76,77已经提出了几个相互不排斥的新形态病理机制，这可以解释疾病症状的显著异质性(B） 。各种各样的COL4A1/2号机组突变已被证明会导致突变异源三聚体的细胞内积累和内质网应激的激活。39,78,79或者，异源三聚体的细胞内螯合可能导致COL4A1/2的细胞外缺乏和胶原基质形成不足。然而，目前不能排除突变三聚体的分泌及其并入基底膜网络作为一种替代的病理机制。这可能导致COL4A1/2与其他细胞外成分（如骨形态发生蛋白或细胞表面分子）的依赖性相互作用发生改变。36超微结构研究COL4A1系列突变携带者和COL4A1系列突变小鼠表现出严重的结构异常，基底膜增厚和突出。37,80与此相一致，COL4A1/A2系列突变被认为对ECM功能有深远影响。
常染色体显性脑动脉病伴皮层下梗死和白质脑病
NOTCH3属于细胞信号受体Notch家族，已被证明对小鼠血管平滑肌细胞的动脉分化和成熟至关重要。81然而，一些研究未能证明突变NOTCH3的功能丧失机制。82,83,84相反，在小鼠身上进行的研究表明，NOTCH3基因敲除小鼠的动脉缺损可以通过CADASIL突变体NOTCH3.来挽救。85此外，在携带CADASIL突变NOTCH3等位基因的小鼠菌株中，对人类CADASIL病理学的方面进行了重述，但在杂合或纯合无效菌株中没有发现。81,85这些发现将机械研究引向了新形态效应(B） 。CADASIL突变的定型性质（见上文）和数据显示CADASIL-突变体NOTCH3支持毒性获得功能机制电子海图聚集物积聚在小动脉、小动脉和毛细血管的细胞外间隙：首先，对CADASIL患者的微血管进行超微结构检查，发现位于血管平滑肌细胞附近的病理性颗粒嗜锇物质，免疫金标记为NOTCH3阳性；86其次，CADASIL微血管的NOTCH3免疫染色显示大量免疫反应，这是这种情况的特异性；87第三，脑匀浆和孤立动脉匀浆的免疫印迹显示NOTCH3的积聚和聚集电子海图;86,88第四，突变体NOTCH3的聚集和积累可以被概括在体外使用扫描强荧光目标，这是一种共焦方法，可以检测溶液中的单个蛋白质颗粒。当NOTCH3-EGF的多重聚合行为1–5分析了一个包含疾病相关突变突变热点的片段，突变体NOTCH3比野生型蛋白表现出更强的自聚集倾向。89此外，突变型NOTCH3与野生型NOTCH 3和已知的NOTCH相互作用物Thrombospondin-2形成混合多聚体，为病理性共聚集机制提供了直接证据。90最近，突变体NOTCH3和潜在TGF之间的共同聚集证明了这些发现-β-结合蛋白（LTBP-1），TGF的关键调节因子-β路径（见下文）。因此，NOTCH3电子海图CADASIL患者的早期过程——堆积和沉积91以及在小鼠模型中，92现在被认为是CADASIL发病机制中的关键一步(B） ●●●●。93
NOTCH3引发的病理过程电子海图人们对聚合的理解很差。最近的证据表明，突变的NOTCH3和其他蛋白质的共同聚集证明，NOTCH2沉积物中存在额外的蛋白质。90,94Arboleda-Velasquez等人。95使用脑血管细胞的激光捕获显微切割和随后的质谱分析来检测在正常和CADASIL患者血管中差异表达的许多蛋白质，其中包括ECM蛋白质胶原18α1/内皮抑素和聚集蛋白。通过将脑和动脉样本的生化分级与蛋白质组学和免疫组织化学方法相结合，Monet-Lepretre等人。88鉴定了多种与NOTCH3一起富集的蛋白质电子海图ECM蛋白富集最显著，表明ECM在CADASIL中起关键作用。从差异表达蛋白列表中，对基质蛋白酶组织抑制剂3和卵黄凝集素进行了更详细的检测，并显示其与NOTCH3共定位电子海图存款并与NOTCH3互动在体外重要的是，基质蛋白酶3的组织抑制剂是大脑中金属蛋白酶的主要调节器，它仍然具有生物活性，这可能在一定程度上解释了CADASIL动脉内的纤维化变化。Kast等人使用类似的方法和来自代表广泛NOTCH3突变患者的尸检材料。94最近证实在CADASIL动脉中大量积聚主要ECM蛋白，其中包括纤维连接蛋白、纤维蛋白-1和LTBP-1，这是TGF的关键调节因子-β生物利用度。发现LTBP-1与NOTCH3矿床同时聚集和共定位。此外，还检测到LAP（潜伏相关肽）、TGF水平升高-βpro域。TGF公司-β是纤维化过程的强激活剂，LTBP-1-LAP复合物是非活性TGF的储存库-β成熟配体可以通过多种过程从ECM中释放出来。74这些数据不仅支持ECM蛋白在介导NOTCH3中的关键作用电子海图毒性，它们进一步表明了TGF放松管制的作用-βCADASIL患者的信号传导，可能导致血管变性。
大脑常染色体隐性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病
TGF的关键作用-β通过对CARASIL患者以及这种情况的细胞和动物模型的观察，进一步提出了SVD的信号通路。与TGF的链接-β当HTRA1型，用多重TGF表示-β-包括血管系统、皮肤和骨骼在内的相关组织被确定为受影响基因。31TGF公司-β也大量表达，具有多种生物学功能，包括在血管发育中的调节作用。73TGF成员在血管生物学中的作用是一致的-β信号通路与马凡综合征和相关血管疾病有关。96HtrA1被建议抑制TGF-β在各种实验系统中。97–100与此相一致，Hara等人。31发现TGF增加的迹象-βCARASIL影响血管和患者皮肤成纤维细胞中的信号传导。这导致作者提出缺乏TGF-β加工是一种关键的疾病机制。101与这些发现相比HTRA1型-缺乏小鼠和CARASIL患者细胞显示HtrA1对TGF的促进作用-β通路。35同一研究表明，LTBP-1是HtrA1的底物。这些发现表明，HtrA1介导的LTBP-1蛋白水解促进TGF的释放-β来自ECM(B） 。小鼠基因消融或人类CARASIL突变导致HtrA1功能丧失可能会减弱LTBP-1处理和TGF-β发送信号。因此，LTBP-1缺乏裂解，TGF随后减少-β释放可能是CARASIL发病机制中的关键步骤。TGF的对立角色-β之前曾在其他血管疾病中报道过，如马凡综合征和相关疾病。96这可能与TGF的差异效应有关-β在不同的细胞类型中，包括内皮细胞和血管平滑肌细胞，但也可能是TGF基因修饰的结果-β通路。102
总之，遗传学在提供SVD的机制性见解方面前景广阔。目前的工作，如将GWAS数据输入1000个基因组数据，再加上全基因组测序，最终对整个基因组进行大规模平行测序，可能会在尚未发现的SVD基因中发现多个额外的变异，包括常见和罕见的变异。然而，在细胞和动物模型中对这些变体进行功能随访，仍然是更好地了解SVD机制以及开发中风和痴呆新治疗方法的关键。
基金
作者透露，获得了以下财务支持，用于本文的研究、作者身份和/或出版：这项工作得到了德国研究基金会（DFG，OP 212/1-1；SFB 1123 B3）、德国联邦教育和研究部（BMBF）、血管性痴呆研究基金会、，Leducq基金会（跨大西洋大脑小血管疾病发病机制卓越网络）、Corona基金会、Werner Jackstädt-Stiftung博士（S 134–10.065）和欧盟FP7 ERA-NET NEURON赠款（01 EW1207）。
利益冲突声明
作者声明，与本文的研究、作者身份和/或出版有关的以下潜在利益冲突：M Dichgans是拜耳Vital GmbH的顾问；勃林格·英格尔海姆制药有限公司（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG）、Biologische Heilmittel Heel GmbH、Bristol-Myers Squibb GmbH&Co.KGaA、Ever Neuro Pharma股份有限公司、Daiichi Sankyo Europe GmbH，并获得了德国神经退行性疾病中心（DZNE）、Georg Thieme Verlag KG、UpToDate、W.Kohlhammer股份有限公司和Lundbeck，赛诺菲安万特德国有限公司和Shire Deutschland GmbH。M Dichgans获得了拜耳维塔尔有限公司、Eisai Medical research Inc.、Eisail Ltd.、Essex Pharma GmbH、Ferrer International和ICON Clinical research GmbH的研究资助。
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