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科学与运输医学。作者手稿；PMC 2016年4月21日提供。
以最终编辑形式发布为：
《科学与运输医学》，2015年10月21日；7（310）:310rv7。
数字对象标识：10.1126/scitranslmed.aac7732
预防性维修识别码：项目经理4751141
NIHMSID公司：尼姆斯757327
PMID：26491081

HIV-1获得疫苗保护的免疫相关性研究进展

劳伦斯·科里,1,* 彼得·吉尔伯特,2 乔治亚·托马斯,三 巴顿·F·海恩斯,三 朱塞佩·潘塔利奥,4和安东尼·福奇5
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

自2009年以来，艾滋病毒疫苗领域一直致力于根据RV144试验中发现的部分疗效确定与HIV-1感染相关的风险相关性。Fc抗病毒抗体主要针对V1V2环的保守区域，包括在没有抑制血清IgA抗体的情况下对HIV包膜的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC），证明了对病毒的免疫学和遗传压力。CD4+T细胞对HIV包膜的反应也与获得减少相关。最近，NHP使用与RV144不同的疫苗方案进行的研究也表明，非中和抗体与实验性慢病毒攻击的保护有关。这些免疫学相关性为设计下一代疫苗方案提供了基础，以提高这些免疫反应在HIV感染上的定性和定量程度。

介绍

HIV-1大流行30多年来，对全球有效的HIV-1疫苗的需求比以往任何时候都更加迫切。减少HIV-1感染的生物医学干预措施，如基于人群的抗逆转录病毒疗法、大规模包皮环切术、针对高危个体的以替诺福韦为基础的暴露前和暴露后预防方案，使用抗逆转录病毒药物预防HIV-1母婴传播对世界各地一些人群的HIV-1感染轨迹产生了有利影响(1). 然而，HIV-1的微流行在所有受影响国家持续存在，HIV-1的总体流行率保持相对稳定，包括在美国和欧洲(2,三)联合国艾滋病规划署估计，2013年新增感染人数为210万(4). 疫苗历来是预防各种传染病的主要公共卫生干预措施，因此将为减少HIV-1感染提供最具成本效益、持久和公认的方法。然而，开发安全有效的HIV-1疫苗已被证明是一项重大的科学挑战(5,6). 2009年9月，RV144试验的报告在HIV-1疫苗开发领域取得了里程碑式的进展，该试验评估了由复制缺陷型金丝雀痘载体（ALVAC）和重组gp120蛋白（AIDSVAX）组成的方案，泰国16000多名有感染HIV-1风险的异性恋男性和女性接受肌肉注射(7). 该方案显示HIV-1感染量在统计上显著下降，尽管幅度不大。虽然第一年疫苗疗效（VE）接近60%，但随着时间的推移，疗效逐渐减弱，在试验的3.5年中，总体VE为31.2%。

这项试验的结果在许多方面都出乎意料。临床前测试表明，复制缺陷痘病毒载体（ALVAC）的免疫原性低于人体测试中的许多其他候选原型，如重组腺病毒载体(8,9)以及用于增强ALVAC载体的AIDSVAX®分支B/E蛋白疫苗，单独使用时证明在曼谷静脉吸毒者中预防HIV-1无效(8–10). 此外，在北美、澳大利亚和荷兰的男男性接触者（MSM）中，二价B族gp120重组蛋白疫苗在减少HIV-1感染方面无效(11). 这两种免疫原的组合将在统计上显著降低泰国异性恋男性和女性感染HIV-1的几率，这一点令人惊讶，也有人对此表示怀疑，特别是因为与所研究的大型试验参与者的人数相比，感染人数相对较少（16395名参与者中有125人感染，其中8197名接种者中有51人感染）。在宣布结果后不久，RV144试验的组织者（美国军方艾滋病毒研究计划[USMHRP]和泰国政府）与该试验的主要资助者国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作，动员了大量的科学工作，以评估是否可以定义与保护相关的免疫接种个体的免疫反应，目的是发展生物学基础和/或假设，从而更好地理解试验结果。更重要的是，这些研究能否为构建未来的HIV-1疫苗方案迭代提供路线图，从而改善RV144结果？定义这种反应将显著提高构建疫苗方案的能力，这些方案可以在世界上流行率和暴露率明显高于泰国的地区进行测试。

在过去4年中，一项国际合作产生了大量具有挑衅性的科学发现，这些发现提出了这样一个假设，即抗体介导的保护在RV144试验中观察到的疗效中起着主导作用。本文将概述这些发现，描述计划主要在南部非洲进行的后续疫苗试验是如何在这些结果的基础上设计的，并有望为如何开发成功减少全球HIV-1感染所需的全球有效疫苗提供基准和更多见解。

定义免疫相关性

在RV144试验中，定义与疫苗接种相关的免疫相关性的过程由实验室科学家和统计学家共同推动，并遵循分析计划，其中包括检查各种实验室化验，以便从可用样本中确定统计有效性。总体策略采用病例对照格式，其中包括第26周访视时（上次接种后2周）所有在第26周后感染HIV-1的41名疫苗接种者的样本(12). 为了进行比较，还包括来自205名对照组（在研究随访期结束时为HIV-1阴性的疫苗接种者）随机样本的第26周标本。此外，还包括40名安慰剂受试者的样本。

在开始病例对照研究之前，2009年11月至2011年7月进行了一项试点研究，评估了来自20个免疫实验室的32次先天免疫、T细胞和抗体反应分析，评估标准为4个：低假阳性率（将疫苗反应与基线反应和安慰剂反应进行比较），疫苗反应的广泛可变性、反应的低相关性（非冗余反应）和疫苗内复制样品的高再现性。该试点研究评估了42个月时HIV-1阴性的疫苗（n=80或n=40）和安慰剂（n=20或n=10）受试者的样本。为进行初步病例对照评估，选择了17种检测抗体和T细胞反应的方法，其中6个免疫反应变量被预先指定用于主要相关分析，从而为其与疫苗疗效（VE）的关联提供证据1）IgG抗体与gp120的V1V2区的结合；2） 血浆IgA抗体与Env的结合；3） 针对Env的IgG抗体的亲和力；4） 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；5） 中和抗体；和6）对HIV-1Env特异性的CD4+T细胞的大小。多重性校正后，免疫应答1）和2）与疫苗效力显著相关。在没有多重校正的二次分析中，免疫应答3）至6）也与低血浆IgA应答疫苗的疫苗效力显著相关(12).

非中和抗体及其疗效相关性

鉴于RV144疫苗方案诱导的中和抗体滴度低且范围窄，观察到的RV144的保护效果令人惊讶(8,12,13). 在试验过程中，即使抗体反应达到峰值，RV144受体的血清也没有中和20株同期在泰国传播的HIV-1分离株。虽然中和抗体并不常见，但基本上所有RV144疫苗接种者都产生了与gp120结合的抗体(12). 这些抗体的滴度在6个月增强后不久达到峰值，如图1随着时间的推移，疫苗的效力迅速减弱。为了研究gp120的独特区域是否与保护更密切相关，在先导性和病例对照研究中评估了几种线性和构象肽。接种疫苗后的血清针对来自HIV-1 A244 CF01_AE株的线性肽阵列（用于ALVAC载体和gp120蛋白）进行测试，显示出与HIV-1包膜V1V2和V3区域的肽的高结合模式，这种反应模式与HIV-2感染患者有很大不同(14,15). 二级病例对照分析表明，IgG抗体对V1V2环冠上一系列相对保守的氨基酸（残基163–178）的反应与HIV-1获得减少相关（相对风险[RR]，反应性疫苗与非反应性疫苗的相对风险为0.57，疫苗效力[VE]对于反应性疫苗接种者，在3.5年的研究中为43%）。由于插入用于纯化gp120的HSV gD序列，RV144中的A244 CF01_AE gp120 Env包含HIV-1序列中11个氨基酸的N末端缺失，从而增加了这些V1V2表位的暴露(16).

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RV144中疫苗诱导抗体应答和疫苗保护的动力学

RV144方案接种ALVAC（pox）后再接种gp120（蛋白质）的选定免疫应答示意图。

结合抗体滴度最高的疫苗比滴度较低的疫苗更有可能受到保护，V1V2支架的峰值浓度与VE之间存在合理的线性关系(图2a). 使用多种V1V2抗原的后续研究表明，与V1V2的高结合性和HIV-1获得减少之间存在类似的联系，这些抗原包括来自多种C分支菌株的抗原(17). 总的来说，大约84%的疫苗接种者产生了V1V2环的抗体(14). 那些震级最高的病毒表现出更强的抗感染能力；在VE为60%的上三分之一中，对原始gp70-V1V2蛋白的滴度最高(12)相比之下，对第三滴度为阴性或最低的人没有保护作用(图2b)，对其他八种gp70-V1V2蛋白的滴度反应结果进行了总结（响应率较高的三分之一的平均VE=47%）(17). RV144中与V1V2相关的IgG浓度中位数为1.63 mcg/mL，低三分位数低于0.98 mcg/mL和高三分位数与HIV感染降低相关，滴度至少为2.98 mcg/mL(图2c). 值得注意的是，随着时间的推移，V1V2抗体应答率和数量随着疗效的下降而下降。

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RV144的估计疫苗效力

在假设VE为0%的无V1V2抗体的疫苗（黑线）中，RV144的疫苗效力与gp70支架V1V2的IgG结合抗体水平有关，以及IgG水平在疫苗中的分布（直方图）（面板a）。BAMA在第26周测量的具有低、中、高V1V2支架IgG抗体应答的疫苗接受者感染HIV的概率的Kaplan-Meir曲线（B组）。与疫苗效力相关的3种V1V2抗原抗体浓度的中位数、上限和下限：左侧面板显示了跨分支B gp70水平；中间面板是V1V2对RV144中使用的ALVAC矢量中AE隔离物的响应；第三个面板显示了V1V2对用于RV144蛋白增强的AE gp120的反应（面板C）。

V1V2抗体的表位映射表明，大部分免疫反应是针对线性表位间隔的，包括Env V2区域169氨基酸处的赖氨酸残基。来自与K169 V2区域结合的RV144疫苗的抗体既不能中和也不能捕获难以中和（第2层）的AE病毒，但可以在第2层AE病毒感染的CD4 T细胞上与Env结合并介导ADCC。而C1区抗体本身与传播风险降低无关(15)，将来自RV144诱导的记忆B细胞的构象C1特异性抗体添加到A244 CF01_AE感染的CD4 T细胞中，与RV144 V2抗体协同增强ADCC活性(18). 这些数据提出了一种假设，即RV144疫苗诱导的保护性抗HIV-1抗体效应功能的一个候选物是非广泛中和的，最有可能是FcR介导的作用，包括ADCC活性（见下文）(19). 分离与K169周围V2区结合的抗体表明，所有K169定向抗体均来自人类(20)和恒河猴(21)RV144疫苗方案使用lambda轻链CDR2天冬氨酸、谷氨酸（ED）基序与K169结合。此外，这种λ轻链基序在整个灵长类系统发育过程中都是保守的，这表明这种优势识别模式具有进化优势。RV144疫苗方案诱导的对Env的反应对该轻链基序具有显著优势。令人感兴趣的是，在HIV疫苗试验网络（HVTN）HVTN 505疫苗试验中使用的DNA/Ad5方案并没有实质性地引发V1V2应答，尽管这些序列存在于3种包膜疫苗结构中的2种中(22). V1V2支架的低水平反应与疫苗方案相关，在疫苗方案中没有发现保护作用，这表明对V1V2脚手架的反应在预防HIV感染方面具有潜在的重要性。最后，在二次分析中，强烈但短暂的线性V2-IgG反应，尤其是对A244 CF01_AE中的V2的反应，与RV144疫苗中HIV-1感染风险较低相关。

免疫反应与病毒免疫压力的联系

对RV144中感染HIV-1的受试者的病毒分离物进行的基因筛分析表明，与安慰剂受试者相比，接种疫苗受试者分离物在Env V2区域K169处具有赖氨酸的可能性较小，并且疫苗对K169处显示赖氨酸的HIV-1的效力显著高于对169处具有不同残基的HIV-1的效力(23). 这种赖氨酸存在于泰国85%以上的流通HIV-1毒株中，但仅存在于66%的RV144 HIV-1感染疫苗接种者中，表明该病毒区域存在疫苗免疫压力。因此，免疫学和病毒学数据都表明HIV-1的V2区域是病毒的易损点，也是与RV144方案的疫苗效力相关的保护性抗体的靶点。

此外，还检测到疫苗诱导的抗体对泰国流通的A244 CF01_AE菌株第三变量（V3）环区的反应与疫苗中HIV-1流通菌株的遗传压力之间存在类似的相关性(24). RV144方案在第26周（抗体反应峰值，第4次给药后2周）在88%–95%的受试者中诱发了V3特异性抗体，具体取决于使用的抗原。与V2抗体反应类似，V3抗体反应在菌株之间主要是交叉反应，与V2抗原反应类似，随着时间的推移，V3的抗体水平显著下降（根据抗原的不同，第52周的发病率降低了50%-70%）。过去的研究表明，这种抗体可能在体外表现出某种交叉链中和活性(25). 43名疫苗接种者和66名安慰剂接种者的A244 CF01_AE突破性病毒的病毒分离物的类似物表明，85%的VE对V3位点317的氨基酸与疫苗不匹配的病毒有效（VE高于F317匹配的HIV-1，P=0.004），与V3位点307的疫苗相匹配的病毒的VE和52%（VE高于I307不匹配的HIV-1的P=0.004）。当在异亮氨酸307位点的V3冠层中发生与突破性分离物中发现的点突变相似的点突变时，RV144疫苗对V3冠脉的抗体滴度显著降低，表明RV144方案对V3这一区域具有特异性(24). 综上所述，这些数据表明RV144方案诱导了V2和V3特异性抗体，对感染性病毒施加免疫压力，并为抗体介导的保护提供了有力支持。这些观察结果也为评估未来的疫苗方案提供了定性和定量的依据，这些方案应考虑用于进一步的临床开发。

同种特异性抗体及其保护

由于IgG亚类在病毒诱导和疫苗诱导保护中都有牵连(26,27)对RV144方案与VAX003和VAX004中使用的无效AIDSVAX B/E®gp120方案进行比较，对IgG亚类特异性抗体进行详细评估。与单独接种gp120疫苗相比，使用gp120增强的ALVAC启动与对HIV-1包膜糖蛋白的IgG3反应显著更高和更广，以及IgG2和IgG4反应率显著更低相关(27,28). RV144患者对V1V2的IgG3抗体的几何平均滴度是VAX003患者的10倍。高IgG3应答的疫苗显示有较高的ADCC抗体，针对V1V2区域的IgG4抗体与VE相关（疫苗对含有赖氨酸的gp70-V1V2支架蛋白的阳性反应的RR为0.32，而对位置169处的赖氨酸产生阴性反应的疫苗为0.32；P=0.003），尤其是对存在V169K的病毒(27). 有趣的是，随着时间的推移，IgG3对HIV-1 Env的反应迅速下降，从免疫高峰时（第26周）的79%下降到第1年的0%，这与在此期间VE的快速丧失有关。值得注意的是，V1V2 IgG3高反应个体与IgG2和IgG4高反应个体之间没有显著相关性，这表明IgG同型存在独特的决定因素。针对HIV-1包膜的IgG3抗体与保护之间的这些关联提供了ALVAC启动/gp120与单独gp120之间的潜在区别。恒河猴和人类的亚类特异性抗体反应不同；因此，必须在人类疫苗试验的范围内继续评估这种潜在的风险相关性。

IgA抑制抗体

与RV144相关的保护研究的主要相关研究中有一个令人费解的观察结果，即特定HIV-1包膜的高血清IgA抗体与感染风险增加之间存在着强烈的直接相关性。该反应是影响VE的最强统计关联之一（对于IgA应答最高的三分之一疫苗，估计VE=0%，而对于IgB应答较低的三分之二疫苗，估计的VE=43%）(12). IgA与HIV-1包膜结合水平>3000MFI的受试者的VE为0%。为什么某些血清IgA抗体与缺乏保护有关，起初令人困惑。表位定位表明，接种后发现的一些血清IgA抗体与ADCC抗体结合的gp120的相同构象C1区结合(29,30). 接种后，75%至90%的RV144疫苗表现出ADCC活性。A244 CF01_AE菌株的C1区特异性抗体阻断了大部分这种活性，这表明IgA抗体抑制了功能性ADCC活性，为高血清IgA水平与HIV-1获得增加之间的负相关提供了直接假设。此外，从RV144疫苗分离的C1区的天然IgA抗体也阻断了RV144 IgG抗体对相同表位的ADCC的介导(30). 支持抑制性抗体存在的其他数据是，对Env的IgA抗体水平低的个体也具有对V3肽的高水平抗体。在对gp120和高V3抗体有低至无血清IgA反应的疫苗亚组中，VE接近70%(15,24). 有趣的是，HVTN 505疫苗试验中使用的DNA/Ad5方案对HIV-1 gp120也有高血清IgA应答，该方案在美国MSM中没有疫苗疗效(22). 开发不诱导抑制性抗体的方案为提高疫苗效力提供了一种潜在的策略，尤其是在这种改变导致增强诱导介导ADCC或中和的功能性抗体的情况下。对ADCC反应和HIV疫苗保护进行更详细评估的障碍之一是缺乏关于NHP和人类之间ADCC检测相关性的信息。对这些问题的更多关注可能会使该领域更全面地追求ADCC和VE之间观察到的联系。

Fc受体功能及其在HIV-1感染中的作用

2007年，Hessel等人证明，抗HIV-1单克隆抗体的Fc-γ受体结合功能对于该抗体在猴模型中抵抗SHIV实验挑战的能力至关重要(31). 最近，在一篇评估SIV减毒活疫苗对抗实验性SIV攻击的机制的论文中，新生儿FcR将gp41抗体浓缩在宫颈和阴道上皮中，这些局部抗体通过新生儿FcR转运到上皮表面是保护的重要相关因素(32). 此外，该模型中的第二个相关性是预先存在与宫颈上皮中FcγRIIB抑制相关的病毒特异性免疫复合物，这些复合物阻止CD4+T细胞募集并可能抑制病毒扩张(33). 在RV144中，具有FCRGR2C基因SNP的CT或TT的个体估计有91%的VE对抗HIV-1，其中赖氨酸位于V2环的169位，相比之下，具有CC的个体有15%的VE(19). 这表明RV144反应仅在CT或TT受试者中选择性地阻断了赖氨酸在169位的HIV-1分离株感染(19). 这些多态性的流行仅见于28%的泰国人和估计49%的南非人(34)，也许可以预测类似RV144的疫苗在非洲的疗效更高。这些数据支持疫苗诱导因素和宿主因素是RV144疫苗诱导的非中和抗体效应器功能的重要决定因素的说法。然而，这种多态性与抗体介导的免疫反应之间的机制联系尚不明确。

RV144疫苗接种后非中和单克隆抗体的被动保护研究

虽然使用HIV-1中和抗体的研究表明在NHP模型中具有保护作用，但定义非中和抗体对NHP模型实验挑战保护作用的研究尚不完整(35). 在已确定的猕猴SIV感染中，通过被动输注诱导的ADCC给予多克隆非中和性抗SIV IgG，并降低SIV病毒血症(36). 由于被动给药的血清具有低水平的中和活性，因此ADCC-only-mediating抗体的保护性并不明显。为了探索非广泛中和抗体是否可以防止疾病快速进展，Binley等人(37)从感染SIV的猕猴中纯化的注入型多克隆抗SIV IgG雨衣251株SIV，浓度为170 mg/kg，注入2只恒河猴体内，这些恒河猴是感染雨衣251株SIV。输注后，这些动物的抗包膜抗体水平暂时恢复到非快速进展者的水平，这些抗体可能通过ADCC等效应器功能杀死SIV感染的细胞。

虽然可以在被动保护试验中检测与A244 CF01_AE感染的2级CD4+T细胞反应的非中和ADCC介导单克隆抗体，但这些研究因缺乏带有K169的R5 2级SHIV-1和RV144假定保护性V2抗体的完整V2表位而受阻。SHIV-1正在开发中(38,39).

T细胞反应

最近的研究表明，在RV144试验中，CD4+T细胞对HIV-1包膜的免疫反应独立影响VE(12,40). 在对包膜表现出CD4+T细胞反应的RV144受体中，有60%的受体识别出V2肽，细胞内细胞因子染色（ICS）证实这些反应是由多功能效应记忆CD4+T细胞介导的，在58%的样本中产生1种以上的细胞因子，主要是IL-2和TNF-α。主要的IFN-γ应答（25%）是对位于145-208氨基酸位置的Env V2区域的应答。疫苗组中识别的主要肽包含整合素α4β7结合基序，这是参与HIV-1和CD4+T细胞初次相遇的包膜区域(12). 使用更复杂的单细胞分析，与那些没有产生这种多功能反应的人相比，接种了向HIV-1包膜肽分泌IL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-4和CD154的CD4+T细胞的人的感染率降低（RR=0.57，P=.006）。此外，在解释了IgG与V2结合和IgA与Env结合的主要相关性后，该反应是感染的独立相关性(41). 这些数据表明，通过接种疫苗启动强大的辅助性T细胞反应的潜在重要性，而对CD4+T细胞与B细胞相互作用的研究可能会为增强免疫原性提供见解。

构建新一代疫苗的相关因素

由于只有一种疫苗方法能够证明其对HIV感染的有效性，因此目前尚不确定上述相关因素是否会成为全球有效HIV疫苗的有效指南(42). RV144的免疫应答与HVTN 505和VAX003中的免疫应答之间的差异，这两个疫苗疗效试验对HIV-1获得没有观察到的疗效，间接证明了非中和抗体类型对减少HIV-1获取的潜在重要性。因此，尽管在任何给定的研究中都存在假阳性结果的可能性，但基于病毒筛选和免疫相关分析，RV144证明实际疗效的信心大大增加。重要的是，最近对NHP进行的一系列不同疫苗原型的研究，如复制缺陷型Ad26单独或与MVA联合使用，表明非中和抗体与SIV和SHIV的实验挑战保护之间存在相关性(表2) (43). 添加三聚体gp120蛋白增强剂可增加几种抗体效应器功能，并增强对实验挑战的保护作用(43–45). NHP的这些研究支持这样的观点，即增强抗体效应器功能和CD4+T细胞反应有可能提供HIV-1疫苗的效力。人们认识到，需要一系列更快速的迭代试验来解决免疫相关分析中需要回答的众多科学问题(46). 这最好通过在获得率高于泰国的人群中进行概念测试疗效试验来实现，例如在撒哈拉以南非洲，那里的C分支病毒占主导地位(47). 此外，由于RV144中与保护相关的抗体反应主要是针对C族的，因此应使用能够提供C族覆盖的方案。此外，提高包膜特异性免疫反应的持久性是至关重要的(图1). 对HIV包膜和其他重组蛋白的研究表明，替代佐剂如MF59和MPL样佐剂如AS01B类与明矾佐剂蛋白相比，可以增强免疫反应的持久性(48,49). 佐剂可以影响由蛋白质免疫原性诱导的抗体的体细胞超突变程度、免疫反应广度和功能活性(50). 因此，用ASO1佐剂的重组HIV分支C包膜蛋白（gp120和三聚体gp140）的比较研究B类、MF59和明矾佐剂(表1)，正在进行中。此外，正在评估通过更频繁地给药疫苗方案来更频繁地增强免疫反应。改进RV 144的另一种方法是利用更多免疫原性载体平台来改进B细胞和T细胞启动，尤其是包被蛋白。第二代方案，包括二价ALVAC(环境价值和gag-pol公司NYVAC/DNA结构和复制不全腺病毒（如Ad26）与MVA的组合正在临床开发中(51–53). ALVAC和Ad26/MVA项目的一个希望是，这些不同的疫苗方法将引发相互关联和保护的免疫反应，从而为未来疫苗开发提供关键的替代标记物。在这些NHP实验挑战性研究中，发现非中和抗体反应（如与HIV包膜结合的抗体、ADCC和其他非中和功能性抗体）与保护相关，这为这种方法提供了一些乐观(54,55). 这种标记物的验证将使该领域能够进行“桥接免疫原性研究”，以此启动全面的全球疫苗战略。

表1

RV144后疫苗组合

提高CD4+T细胞对HIV-1包膜产品反应的频率、幅度和多功能性提高对gp120的特异性抗体反应通过佐剂提高抗体反应的耐久性
ALVAC（ZM96）+/-DNA
NYVAC（ZM96）+/-DNA		双价C链重组gp120蛋白（1086株和TV-1株）的构建明矾，MF59，AS01B类
Ad26+/-MVAgp140分支C三聚蛋白+/−gp140镶嵌三聚蛋白铝，AS01B类

表2

RV 144中影响VE的免疫应答与过去和正在进行的HIV疫苗试验的比较。

RV144相关免疫应答非RV144疗效试验的反应当前发展中疫苗的应对措施
总IgG至V1V2脚手架HVTN 505低于RV144DNA/NYVAC/gp120的滴度高于RV144。异源NHP挑战性研究中保护作用与Ad26/Ad35和Ad26/MVA研究的相关性。
血清IgA至gp120（高IgA=低VE）与RV144相比，HVTN 505中的IgA较高（包括IgA到A1ConEnv）
  • 在NYVAC和DNA/NYFAC启动时给予gp120显著降低血清IgA至gp120
  • DNA/MVA启动具有较低的IgA
IgG3至V1V2HVTN 505和VAX003低于RV144正在评估中
ADCC活动HVTN 505中的最小ADCCADCC与NHP中使用的保护相关
Ad26+/-三聚体gp120
DNA/MVA方案中ADCC高
1级nAbs与HVTN 505相比，RV144的频率更高研究中的C层区域
对gp120的高亲和力HVTN 505计划中未测量
低IgA环境IgG亲和力与感染风险降低相关		含有DNA/MVA的方案具有较高的亲和力。正在研究的其他产品。
具有多功能反应的CD4+T细胞HVTN 505与RV144中不同的细胞因子分布DNA/NYVAC和Ad26/MVA增加了环境特异性CD4+T细胞的流行率和数量

虽然在定义非中和抗体方法以保护HIV-1方面取得了这些进展，但国际上也在共同努力开发免疫原，以产生比目前任何疫苗原型免疫所证明的更广泛的中和抗体(56). RV144样方案诱导的广泛中和抗体缺乏是公认的这些方法在免疫方面的缺陷。加强基础和转化科学项目，试图诱导出如此广泛的中和抗体，是艾滋病毒疫苗研究议程的重要组成部分。开发稳定的HIV-1包膜三聚体的最新进展为这一研究领域的进展提供了证据(55,57). 对结合中和的新靶点的不断阐明也为如何开发能够激发此类抗体的免疫原提供了新的见解。重要的是，该议程包括每月1-3次使用被动给药的广泛中和抗体（抗体介导的保护[AMP]），以减少艾滋病毒的感染(58,59). 一项概念测试研究证明了这种抗体在减少HIV感染方面的有效性，以及减少HIV-1感染所需的中和活性水平，这是开发有效的基于中和的疫苗的重要里程碑。

总之，在过去3年中，我们进行了前所未有的科学研究，提供了大量有关免疫反应的新信息，这些免疫反应可能与艾滋病毒感染相关，也有助于防止艾滋病毒感染。从这些研究中得出的重要概念是，对迄今为止被忽视的HIV包膜区域（如V2环）和非中和抗体反应以及CD4 T细胞在B细胞成熟中的作用的新认识。这些数据为制定新疫苗战略提供了假设和新基准(60). 通过这些努力是否能提高价值观尚待确定；然而，这一合作努力产生了势头和一系列免疫目标，有望导致有效的全球疫苗努力。

致谢

作者感谢Allan de Camp、Shannon Grant、Ying Huang、Yunda Huang和Holly Janes对图2; 弗雷德·哈钦森癌症研究中心朱利安娜·麦克尔拉思博士领导的HVTN实验室；杜克大学David Montefiori博士的中和抗体检测；以及指导USMHRP RV144研究及其相关项目的Nelson Michael博士。我们感谢Adi Ferrara女士和Mindy Miner博士在编写这份手稿时提供的帮助。本出版物中报道的研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）国家过敏和传染病研究所（NIAID）的支持，奖项编号为UM1AI068618、U01AI068614-05和UM1AI068635。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。

工具书类

1Tanser F、Barnighausen T、Grapsa E、Zaidi J、Newell ML。南非夸祖鲁-纳塔尔农村地区艾滋病病毒感染风险下降与抗逆转录病毒治疗的高覆盖率相关。科学。2013;339:966–971. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
2法里斯A、斯皮特里G、努里T、阿马托·高奇AJ。都柏林十年后：2004年至2013年欧盟/欧洲经济区艾滋病毒监测的主要趋势。欧洲监管。2014;19:20968.[公共医学][谷歌学者]
三。预防CfDCa。今天的艾滋病毒/艾滋病流行。20142015年2月11日查阅。[谷歌学者]
4联合国艾滋病规划署。GAP报告2014 [谷歌学者]
5.Johnston MI，Fauci AS。HIV疫苗开发-提高自然免疫力。N英格兰医学杂志。2011;365:873–875.[公共医学][谷歌学者]
6福奇AS，马斯顿HD。结束艾滋病——是否需要艾滋病毒疫苗？N英格兰医学杂志。2014;370:495–498.[公共医学][谷歌学者]
7Rerks-Ngarm S、Pitisuttithum P、Nitayaphan S、Kaewkungwal J、Chiu J、Paris R、Premsri N、Namwat C、de Souza M、Adams E、Benenson M、Gurunathan S、Tartaglia J、McNeil JG、Francis DP、Stablein D、Birx DL、Chunsuttiwat S、Khambonruang C、Thongcharoen P、Robb ML、Michael NL、Kunasol P、Kim JH。在泰国接种ALVAC和AIDSVAX预防HIV-1感染。N英格兰医学杂志。2009;361:2209–2220.[公共医学][谷歌学者]
8Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Karnasuta C、Eamsila C、de Souza M、Morgan P、Polonis V、Benenson M、VanCott T、Ratto Kim S、Kim J、Thapinta D、Garner R、Bussaratid V、Singharaj P、El Habib R、Gurunathan S、Heyward W、Birx D、McNeil J、Brown AE。HIV-阴性泰国成年人中HIV亚型B和E原辅疫苗组合的安全性和免疫原性。传染病杂志。2004;190:702–706.[公共医学][谷歌学者]
9.McElrath MJ、De Rosa SC、Moodie Z、Dubey S、Kierstead L、Janes H、Defawe OD、Carter DK、Hural J、Akondy R、Buchbinder SP、Robertson MN、Mehrotra DV、Self SG、Corey L、Shiver JW、Casimiro DR.概念试验步骤研究中HIV-1疫苗诱导免疫：病例-对照分析。柳叶刀。2008;372:1894–1905. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
10Pitisuttithum P、Gilbert P、Gurwith M、Heyward W、Martin M、van Griensven F、Hu D、Tappero JW、Choopanya K.在泰国曼谷注射吸毒者中进行的单价重组糖蛋白120 HIV-1疫苗的随机、双盲、安慰剂对照疗效试验。传染病杂志。2006;194:1661–1671.[公共医学][谷歌学者]
11Flynn NM、Forthal DN、Harro CD、Judson FN、Mayer KH、Para MF。预防HIV-1感染的重组糖蛋白120疫苗的安慰剂对照3期试验。传染病杂志。2005;191:654–665.[公共医学][谷歌学者]
12Haynes BF、Gilbert PB、McElrath MJ、Zolla-Pazner S、Tomaras GD、Alam SM、Evans DT、Montefiori DC、Karnasuta C、Sutthent R、Liao HX、DeVico AL、Lewis GK、Williams C、Pinter A、Fong Y、Janes H、DeCamp A、Huang Y、Rao M、Billings E、Karasavas N、Robb ML、Ngauy V、de Souza MS、Paris R、Ferrari G、Bailer RT、Soderberberg KA、Andrews C、Berman PW、Frahm N、，De Rosa SC、Alpert MD、Yates NL、Shen X、Koup RA、Pitisuttithum P、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Rerks-Ngarm S、Michael NL和Kim JH。HIV-1疫苗疗效试验的免疫相关性分析。N英格兰医学杂志。2012;366:1275–1286. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13Montefiori DC、Karnasuta C、Huang Y、Ahmed H、Gilbert P、de Souza MS、McLinden R、Tovanabutra S、Laurence-Chenine A、Sanders-Buell E、Moody MA、Bonsignori M、Ochsenbauer C、Kappes J、Tang H、Greene K、Gao H、LaBranche CC、Andrews C、Polonis VR、Rerks-Ngarm S、Pitisuttithum P、Nitayaphan S、Kaewkungwal J、Self SG、Berman PW、Francis D、Sinangil F、，Lee C、Tartaglia J、Robb ML、Haynes BF、Michael NL、Kim JH。RV144和Vax003 HIV-1疫苗效力试验中中和抗体反应的幅度和广度。传染病杂志。2012;206:431–441. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
14Karasavas N、Billings E、Rao M、Williams C、Zolla-Pazner S、Bailer RT、Koup RA、Madnote S、Arword D、Shen X、Tomaras GD、Currier JR、Jiang M、Magaret C、Andrews C、Gottardo R、Gilbert P、Cardozo TJ、Rerks-Ngarm S、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Kaewkungwal J、Paris R、Greene K、Gao H、Gurunathan S、Tartaglia J、Sinangil F、Korber BT、，Montefiori DC、Mascola JR、Robb ML、Haynes BF、Ngauy V、Michael NL、Kim JH、de Souza MS。泰国III期HIV 1型疫苗试验（RV144）方案诱导针对gp120 V2环内保守区的抗体。艾滋病Res-Hum逆转录病毒。2012;28:1444–1457. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
15Gottardo R、Bailer RT、Korber BT、Gnanakaran S、Phillips J、Shen X、Tomaras GD、Turk E、Imholte G、Eckler L、Wenschuh H、Zerweck J、Greene K、Gao H、Berman PW、Francis D、Sinangil F、Lee C、Nitayaphan S、Rerks-Ngarm S、Kaewkungwal J、Pitisuttithum P、Tartaglia J、Robb ML、Michael NL、Kim JH、Zolla-Pazner S、Haynes BF、Mascola JR、Self S、Gilbert P、，蒙特菲奥里特区。在RV144疫苗疗效试验中，HIV-1 gp120的V2和V3区域的线性表位的血浆IgG与感染风险降低相关。PLo SONE公司。2013;8：e75665。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
16Alam SM、Liao HX、Tomaras GD、Bonsignori M、Tsao CY、Hwang KK、Chen H、Lloyd KE、Bowman C、Sutherland L、Jeffries TL、Jr、Kozink DM、Stewart S、Anasti K、Jaeger FH、Parks R、Yates NL、Overman RG、Sinangil F、Berman PW、Pitisuttithum P、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Karasava N、Rerks-Ngarm S、Kim JH、Michael NL，Zolla-Pazner S、Santra S、Letvin NL，Harrison SC，Haynes BF。RV144疫苗AIDSVAX E类包膜免疫原的抗原性和免疫原性通过gp120 N末端缺失增强。《维罗尔杂志》。2013;87:1554–1568. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
17Zolla-Pazner S、DeCamp A、Gilbert PB、Williams C、Yates NL、Wiliams WT、Howington R、Fong Y、Morris DE、Soderberg KA、Irene C、Reichman C、Pinter A、Parks R、Pitisuttithum P、Kaewkungwal J、Rerks-Ngarm S、Nitayaphan S、Andrews C、O'Connell RJ、Yang ZY、Nabel GJ、Kim JH、Michael NL，Montefiori DC、Liao HX、Haynes BF、Tomaras GD。针对多种HIV-1亚型V1V2区域的疫苗诱导IgG抗体与HIV-1感染风险降低相关。PLo SONE公司。2014;9：e87572。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18Pollara J、Bonsignori M、Moody MA、Liu P、Alam SM、Hwang KK、Gurley TC、Kozink DM、Armand LC、Marshall DJ、Whitesides JF、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Rerks-Ngarm S、Robb ML、O'Connell RJ、Kim JH、Michael NL、Montefiori DC、Tomaras GD、Liao HX、Haynes BF、Ferrari G。HIV-1疫苗诱导的C1和V2环境特异性抗体协同增强抗病毒活性。《维罗尔杂志》。2014;88:7715–7726. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
19Li SS、Gilbert PB、Tomaras GD、Kijak G、Ferrari G、Thomas R、Pyo CW、Zolla-Pazner S、Montefiori D、Liao HX、Nabel G、Pinter A、Evans DT、Gottardo R、Dai JY、Janes H、Morris D、Fong Y、Edlefsen PT、Li F、Frahm N、Alpert MD、Prentice H、Rerks-Ngarm S、Pitisuttithum P、Kaewungwal J、Nitayaphan S、Robb ML、O'Connell RJ、Haynes BF、Michael NL、，Kim JH，McElrath MJ，Geraghty DE。RV144试验中FCGR2C多态性与HIV-1疫苗保护相关。JClin投资。2014doi:75539[pii]；10.1172/JCI75539[doi][PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
20廖HX、邦西格诺里M、阿拉姆SM、麦克莱伦JS、托马拉斯GD、穆迪MA、科津克DM、黄光裕KK、陈X、曹CY、刘P、卢X、帕克斯RJ、蒙特菲奥里DC、法拉利G、波拉拉J、饶M、皮什曼KK、桑特拉S、莱特文NL、卡拉沙瓦斯N、杨ZY、戴克、潘塞拉M、戈尔曼J、威赫K、尼切利NI、雷克斯奈加姆S、尼塔亚芬S、卡文沃尔J、皮提苏提坦P、塔尔塔格莉亚·J，Sinangil F、Kim JH、Michael NL、Kepler TB、Kwong PD、Mascola JR、Nabel GJ、Pinter A、Zolla-Pazner S、Haynes BF。针对HIV-1包膜蛋白可变区1和2内免疫压力结构异质位点的抗体诱导。免疫。2013;38:176–186. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
21Wiehe K、Easterhoff D、Luo K、Nicely NI、Bradley T、Jaeger FH、Dennison SM、Zhang R、Lloyd KE、Stolarchuk C、Parks R、Sutherland LL、Scearce RM、Morris L、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Rerks Ngarm S、Sinangil F、Phogat S、Michael NL、Kim JH、Kelsoe G、Montefiori DC、Tomaras GD、Bonsignori M、Santra S、Kepler TB、Alam SM、Moody MA、，廖HX，Haynes BF。RV144 HIV-1疫苗试验中抗体轻链对免疫压力位点的限制性识别是系统发育保守的。免疫。2014;41:909–918. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
22Hammer SM、Sobieszczyk ME、Janes H、Karuna ST、Mulligan MJ、Grove D、Koblin BA、Buchbinder SP、Keefer MC、Tomaras GD、Frahm N、Hural J、Anude C、Graham BS、Enama ME、Adams E、DeJesus E、Novak RM、Frank I、Bentley C、Ramirez S、Fu R、Koup RA、Mascola JR、Nabel GJ、Montefiori DC、Kublin J、McElrath MJ、Corey L、Gilbert PB。DNA/rAd5 HIV-1预防性疫苗的疗效试验。NEnglJ医学。2013;369:2083–2092. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
23Rolland M、Edlefsen PT、Larsen BB、Tovanabutra S、Sanders-Buell E、Hertz T、Decamp AC、Carrico C、Menis S、Magaret CA、Ahmed H、Juraska M、Chen L、Konopa P、Nariya S、Stoddard JN、Wong K、Zhao H、Deng W、Maust BS、Bose M、Howell S、Bates A、Lazzaro M、O'Sullivan A、Lei E、Bradfield A、Ibitamuno G、Assawarachai V、O'Connell RJ、DeSouza MS、，Nitayaphan S、Rerks-Ngarm S、Robb ML、McLellan JS、Georgiev I、Kwong PD、Carlson JM、Michael NL、Schief WR、Gilbert PB、Mullins JI、Kim JH。提高HIV-1疫苗对环境V2中具有基因特征的病毒的效力。自然。2012;490:417–420. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
24Zolla-Pazner S、Edlefsen PT、Rolland M、Kong XP、DeCamp A、Gottardo R、Williams C、Tovanabutra S、Sharpe-Cohen S、Mullins JI、DeSouza MS、Karasavas N、Nitayaphan S、Rerks-Ngarm S、Pitisuttihum P、Kaewkungwal J、O'Connell RJ、Robb ML、Michael NL、Kim JH、Gilbert P。疫苗诱导的HIV-1 gp120第三可变区特异性人类抗体对感染病毒施加免疫压力。E生物医药。2014;1:37–45. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
25Zolla-Pazner S、Kong XP、Jiang X、Cardozo T、Nadas A、Cohen S、Totrov M、Seaman MS、Wang S、Lu S。V3-咖啡蛋白免疫原在gp120 DNA启动后诱导的交叉刀刃HIV-1中和抗体。《维罗尔杂志》。2011;85:9887–9898. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Tomaras GD，Haynes BF。急性和慢性HIV-1感染期间的HIV-1特异性抗体反应。当前艾滋病毒感染者。2009;4:373–379. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
27Yates NL、Liao HX、Fong Y、DeCamp A、Vandergrift NA、Williams WT、Alam SM、Ferrari G、Yang ZY、Seaton KE、Berman PW、Alpert MD、Evans DT、O'Connell RJ、Francis D、Sinangil F、Lee C、Nitayaphan S、Rerks-Ngarm S、Kaewkungwal J、Pitisuttithum P、Tartaglia J、Pinter A、Zolla-Pazner S、Gilbert PB、Nabel GJ、Michael NL，Kim JH、Montefiori DC、，Haynes BF，Tomaras GD。疫苗诱导的Env V1-V2 IgG3与较低的HIV-1感染风险相关，并在疫苗接种后很快下降。科学与运输医学。2014;6：228ra239。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
28.Chung AW、Ghebremichael M、Robinson H、Brown E、Choi I、Lane S、Dugast AS、Schoen MK、Rolland M、Suscovich TJ、Mahan AE、Liao L、Streeck H、Andrews C、Rerks-Ngarm S、Nitayaphan S、de Souza MS、Kaewkungwal J、Pitisuttithum P、Francis D、Michael NL、Kim JH、Bailey-Kellogg C、Ackerman ME、Alter G。IgG亚类选择介导的多功能Fc-Effector谱区分RV144和VAX003疫苗。科学与运输医学。2014;6：228ra238。[公共医学][谷歌学者]
29Bonsignori M、Pollara J、Moody MA、Alpert MD、Chen X、Hwang KK、Gilbert PB、Huang Y、Gurley TC、Kozink DM、Marshall DJ、Whitesides JF、Tsao CY、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Rerks-Ngarm S、Kim JH、Michael NL、Tomaras GD、Montefiori DC、Lewis GK、DeVico A、Evans DT、Ferrari G、Liao HX、Haynes BF。来自HIV-1疫苗效力试验的ADCC-介导抗体靶向多个表位并优先使用VH1基因家族。《维罗尔杂志》。2012doi:JVI.01023-12[pii]；10.1128/JVI.01023-12[doi][PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
30Tomaras GD、Ferrari G、Shen X、Alam SM、Liao HX、Pollara J、Bonsignori M、Moody MA、Fong Y、Chen X、Poling B、Nicholson CO、Zhang R、Lu X、Parks R、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Rerks-Ngarm S、Gilbert PB、Kim JH、Michael NL、Montefiori DC、Haynes BF。疫苗诱导的HIV-1包膜C1区特异性血浆IgA阻断IgG的结合和效应功能。美国国家科学院程序。2013;110:9019–9024. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
31Hessell AJ、Hangartner L、Hunter M、Havenith CE、Beurskens FJ、Bakker JM、Lanigan CM、Landucci G、Forthal DN、Parren PW、Marx PA、Burton DR。Fc受体而非补体结合在抗HIV抗体保护中很重要。自然。2007;449:101–104.[公共医学][谷歌学者]
32Smith AJ、Wietgrefe SW、Shang L、Reilly CS、Southern PJ、Perkey KE、Duan L、Kohler H、Muller S、Robinson J、Carlis JV、Li Q、Johnson RP、Haase AT。猴免疫缺陷病毒活疫苗的保护相关性：降低靶细胞可用性的免疫复合物抑制Fc受体相互作用。免疫学杂志。2014;193:3126–3133. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
33Ko SY、Pegu A、Rudicell RS、Yang ZY、Joyce MG、Chen X、Wang K、Bao S、Kraemer TD、Rath T、Zeng M、Schmidt SD、Todd JP、Penzak SR、Saunders Ko、Nason MC、Haase AT、Rao SS、Blumberg RS、Mascola JR、Nabel GJ。增强新生儿Fc受体功能可提高对灵长类SHIV感染的保护。自然。2014;514:642–645. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
34南非人群中的R L、CT T、Fc-γ受体变异性——这会对HVTN097和疫苗效力产生影响吗？艾滋病Res-Hum逆转录病毒。2014;30：A219。 [谷歌学者]
35Pegu A、Yang ZY、Boyington JC、Wu L、Ko SY、Schmidt SD、McKee K、Kong WP、Shi W、Chen X、Todd JP、Letvin NL、Huang J、Nason MC、Hoxie JA、Kwong PD、Connors M、Rao SS、Mascola JR、Nabel GJ。与CD4受体的中和抗体相比，HIV-1包膜的中和抗体在体内保护更有效。科学与运输医学。2014;6：243ra288。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
36Florese RH、Van Rompay KK、Aldrich K、Forthal DN、Landucci G、Mahalanabis M、Haigwood N、Venzon D、Kalyanaraman VS、Marthas ML、Robert-Guroff M。被动转移、非中和抗体依赖性细胞毒性介导IgG在保护新生恒河猴抵抗口服SIVmac251挑战中的评估。免疫学杂志。2006;177:4028–4036.[公共医学][谷歌学者]
37Binley JM、Clas B、Gettie A、Vesanen M、Montefiori DC、Sawyer L、Booth J、Lewis M、Marx PA、Bonhoeffer S、Moore JP。将免疫血清被动输注到正在经历快速病程的猿猴免疫缺陷病毒感染的恒河猴中，对血浆病毒血症的影响最小。病毒学。2000;270:237–249.[公共医学][谷歌学者]
38Asmal M、Luedemann C、Lavine CL、Mach LV、Balachandran H、Brinkley C、Denny TN、Lewis MG、Anderson H、Pal R、Sok D、Le K、Pauthner M、Hahn BH、Shaw GM、Seaman MS、Letvin NL、Burton DR、Sodroski JG、Haynes BF、Santra S。猴免疫缺陷病毒通过传播/创始分支C HIV-1包膜感染猴子。病毒学。2015;475:37–45. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
39Chang HW、Tartaglia LJ、Whitney JB、Lim SY、Sanisetty S、Lavine CL、Seaman MS、Rademeyer C、Williamson C、Ellingson Strouss K、Stamatatos L、Kublin J、Barouch DH。Clade C猿人免疫缺陷病毒挑战株的产生和评估。《维罗尔杂志》。2014doi:JVI.03279-14[pii]；10.1128/JJVI.03279-14【doi】[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
40Lin L、Finak G、Ushey K、Seshadri C、Hawn TR、Frahm N、Scriba TJ、Mahomed H、Hanekom W、Bart PA、Pantaleo G、Tomaras GD、Rerks-Ngarm S、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Michael NL、Kim JH、Robb ML、O'Connell RJ、Karasavas N、Gilbert P、S CDR、McElrath MJ、Gottaro R。COMPASS确定与临床结果相关的T细胞亚群。国家生物技术。2015;33:610–616. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
41Lin L、Finak G、Ushey K、Seshadri C、Hawn T、Frshm N、Scriba T、Mahomed H、Hanekom E、Bart P、Pantaleo G、Tomaras G、Rerks-Ngarm S、Kaewkungwal J、Nitayaphan S、Pitisuttithum P、Michael N、Kim J、Robb M、O'Connell R、Karasavas N、Gilbert P、DeRosa S、McElrath M、Gottardo R。抗原特异性T细胞亚群的组合多功能性分析确定了与临床结果相关的新细胞亚群。自然生物技术。2015即将到来。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
42Enterpris GHV、HO/UNAIDS计划UMHR、卫生TMoP。对泰国卫生部未来使用RV144疫苗的建议2010 [谷歌学者]
43Barouch DH、Liu J、Li H、Maxfield LF、Abbink P、Lynch DM、Iampietro MJ、SanMiguel A、Seaman MS、Ferrari G、Forthal DN、Ourmanov I、Hirsch VM、Carville A、Mansfield KG、Stablein D、Pau MG、Schuitemaker H、Sadoff JC、Billings EA、Rao M、Robb ML、Kim JH、Marovich MA、Goudsmit J、Michael NL。针对恒河猴获得抗中和SIV挑战的疫苗保护。自然。2012;482:89–93. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
44Barouch DH、Alter G、Broge T、Linde C、Ackerman ME、Brown EP、Borducchi EN、Smith KM、Nkolola JP、Liu J、Shields J、Parenteau L、Whitney JB、Abbink P、Ngang’a DM、Seaman MS、Lavine CL、Perry JR、Li W、Colantonio AD、Lewis MG、Chen B、Wenschuh H、Reimer U、Piatak M、Lifson JD、Handley SA、Virgin HW、Koutsoukos M、Lorin C、Voss G、Weijtens M、，Pau MG、Schuitemaker H.HIV-1疫苗。腺病毒/蛋白疫苗对恒河猴SIV挑战的保护作用。科学。2015;349:320–324. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
45.Barouch DH、Stephenson KE、Borducchi EN、Smith K、Stanley K、McNally AG、Liu J、Abbink P、Maxfield LF、Seaman MS、Dugast AS、Alter G、Ferguson M、Li W、Earl PL、Moss B、Giorgi EE、Szinger JJ、Eller LA、Billings EA、Rao M、Tovanabutra S、Sanders-Buell E、Weijtens M、Pau MG、Schuitemaker H、Robb ML、Kim JH、Korber BT、Michael NL。全球HIV-1花叶病毒疫苗对恒河猴异源SHIV挑战的保护效力。单元格。2013;155:531–539. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
46Corey L、Nabel GJ、Diefenbach C、Gilbert P、Haynes BF、Johnston M、Kublin J、Lane HC、Pantaleo G、Picker LJ、Fauci AS、HIV-1疫苗和适应性试验设计。科学与运输医学。2011;三：79磅13。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
47Gilbert P，Grove D.评估多疫苗方案疗效和免疫相关性的序贯两阶段试验设计。HVT新闻。2011;三:2–4. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
48Singh M、Ugozzoli M、Kazzaz J、Chesko J、Soenawan E、Mannucci D、Titta F、Contorni M、Volpini G、Del GG、O’Hagan DT。使用一系列已建立和新一代疫苗抗原对明矾替代佐剂进行初步评估。疫苗。2006;24:1680–1686.[公共医学][谷歌学者]
49Lal H、Cunningham AL、Godeaux O、Chlibek R、Diez-Domingo J、Hwang SJ、Levin MJ、McElhaney JE、Poder A、Puig-Barbera J、Vesikari T、Watanabe D、Weckx L、Zahaf T、Heineman TC、ZOES集团。佐剂带状疱疹亚单位疫苗对老年人的疗效。N英格兰医学杂志。2015年doi:10.1056/NEJMoa1501184。[公共医学] [交叉参考][谷歌学者]
50Jardine JG、Ota T、Sok D、Pauthner M、Kulp DW、Kalyuzhniy O、Skog PD、Thinnes TC、Bhullar D、Briney B、Menis S、Jones M、Kubitz M、Spencer S、Adachi Y、Burton DR、Schief WR、Nemazee D.HIV-1疫苗。使用针对细菌的免疫原启动对HIV-1的广泛中和抗体反应。科学。2015;349:156–161. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
51Bart PA、Goodall R、Barber T、Harari A、Guimares-Walker A、Khonkarly M、Sheppard NC、Bangala Y、Frachette MJ、Wagner R、Liljestrom P、Krahenbuhl JP、Girard M、Goudsmit J、Esteban M、Heeney J、Satentau Q、McCormack S、Babiker A、Pantaleo G、Weber J.EV01：在健康HIV阴性志愿者中进行的一期试验，以评估C类HIV疫苗，NYVAC-C由EuroVacc财团承担。疫苗。2008;26:3153–3161.[公共医学][谷歌学者]
52Pantaleo G、Esteban M、Jacobs B、Tartaglia J.痘病毒载体HIV疫苗。当前艾滋病毒感染者。2010;5:391–396.[公共医学][谷歌学者]
53Johnson JA、Barouch DH、Baden LR。HIV疫苗中的非复制载体。当前艾滋病毒感染者。2013;8:412–420. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
54Dosenovic P、von Boehmer L、Escolano A、Jardine J、Freund NT、Gitlin AD、McGuire AT、Kulp DW、Oliveira T、Scharf L、Pietzsch J、Gray MD、Cupo A、van Gils MJ、Yao KH、Liu C、Gazumyan A、Seaman MS、Bjorkman PJ、Sanders RW、Moore JP、Stamatatos L、Schief WR、Nussenzweig MC。人类Ig敲除小鼠中HIV-1广泛中和抗体的免疫。单元格。2015;161:1505–1515. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
55Sanders RW、van Gils MJ、Derking R、Sok D、Ketas TJ、Burger JA、Ozorowski G、Cupo A、Simonich C、Goo L、Arendt H、Kim HJ、Lee JH、Pugach P、Williams M、Debnath G、Moldt B、van Breemen MJ、Isik G、Medina-Ramirez M、Back JW、Koff WC、Julien JP、Rakasz EG、Seaman MS、Guttman M、Lee KK、Klasse PJ、LaBranche C、Schief WR、Wilson IA、Overbaugh J，Burton DR、Ward AB、Montefiori DC、Dean H、Moore JP、HIV-1疫苗。由天然类包膜三聚体诱导的HIV-1中和抗体。科学。2015;349：aac4223。 [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
56Haynes BF，Verkoczy L.艾滋病/艾滋病毒。宿主对HIV中和抗体的控制。科学。2014;344:588–589. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
57Chen J、Kovacs JM、Peng H、Rits-Volloch S、Lu J、Park D、Zablowsky E、Seaman MS、Chen B.HIV-1 ENVELOPE。胞质结构域对HIV-1包膜糖蛋白抗原特性的影响。科学。2015;349:191–195. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
58.Wu X，Yang ZY，Li Y，Hogerkorp CM，Schief WR，Seaman MS，Zhou T，Schmidt SD，Wu L，Xu L，Longo NS，McKee K，O'Dell S，Louder MK，Wycuff DL，Feng Y，Nason M，Doria-Rose N，Connors M，Kwong PD，Roederer M，Wyatt RT，Nabel GJ，Mascola JR。合理的外壳设计可识别广泛中和的HIV-1人类单克隆抗体。科学。2010;329:856–861. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
59Li Y、O'Dell S、Walker LM、Wu X、Guenaga J、Feng Y、Schmidt SD、McKee K、Louder MK、Ledgerwood JE、Graham BS、Haynes BF、Burton DR、Wyatt RT、Mascola JR。广泛中和HIV-1单克隆抗体VRC01的中和机制。《维罗尔杂志》。2011;85:8954–8967. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
60.Lewis GK、DeVico AL、Gallo RC。抗体持久性和T细胞平衡：HIV疫苗开发面临的两个关键因素。美国国家科学院程序。2014;111:15614–15621. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]