硫化氢在糖尿病及其并发症发病机制中的作用

摘要

介绍

H（H）硫化氢（H）₂S）是一种无色、易燃、水溶性气体，具有臭鸡蛋的特征气味。直到最近，H₂S主要被视为有毒气体和环境危害。然而，过去十年的研究表明₂S由哺乳动物组织合成，具有多种重要的调节功能(8,41,60,61). 有多条证据表明H₂S和H一样调节β细胞的功能₂S调节并可能介导β细胞损伤，这是1型糖尿病发病机制的基础。同样，多条证据表明H的变化₂S稳态有助于细胞外葡萄糖升高导致内皮功能障碍的发病机制。内皮功能障碍是糖尿病并发症发病机制中的一个核心过程，因为它与各种糖尿病并发症的发病机制直接相关，包括血管功能障碍、神经病变、肾病、视网膜病变和心力衰竭(27,62). 本文概述了与H有关的实验证据₂S在1型糖尿病发病机制和糖尿病并发症发病机制中的病理生理效应在体外和体内试验。

H（H）₂S调节β细胞功能和血管功能

在过去十年中积累的越来越多的数据表明₂S由哺乳动物组织合成通过两种细胞溶质吡哆醇-5′-磷酸依赖酶负责我-半胱氨酸-胱硫醚β-合成酶（CBS）和胱硫苷γ-裂解酶（CSE）-以及线粒体的第三条途径涉及我-H半胱氨酸₂S公司通过3-巯基丙酮酸硫转移酶与半胱氨酸转氨酶的联合作用(8,41,60,61) (图1). 作为气体变送器，H₂S在不利用特定转运蛋白的情况下快速穿过细胞膜，并对各种生物靶标施加大量生物效应，从而产生各种生物反应。与其他两种气体传送器（一氧化氮和一氧化碳）类似，H的许多生物反应₂S遵循双相剂量反应：H的影响₂S的范围从生理、细胞保护作用（在低浓度下发生）到细胞毒性作用（通常仅在高浓度下才明显）(60). 根据所研究的实验系统，H生物作用的分子机制₂S包括抗氧化作用通过与各种氧化剂的直接化学反应，以及通过细胞谷胱甘肽水平增加通过γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的激活/表达；细胞内caspase和激酶途径的调节；对环腺苷酸生成的刺激作用和细胞内钙水平的调节；以及钾开放ATP通道（K_{列车自动防护系统}通道）(41,60,61).

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图1。

三种硫化氢（H）的示意图₂S） -产生酶。H（H）₂S由哺乳动物细胞组织合成通过两种细胞溶质吡哆醇-5′-磷酸依赖酶负责我-半胱氨酸：胱硫醚β-合成酶（CBS）和胱硫苷γ-裂解酶（CSE）以及线粒体第三条途径涉及我-H半胱氨酸₂S公司通过3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）和半胱氨酸氨基转移酶（CAT）的联合作用。

内源性H的生物学作用₂S是多重的且迅速膨胀。其调节功能涵盖中枢和外周神经系统、细胞代谢调节、免疫/炎症反应调节以及心血管生物学的各个方面(21,41,60,61). 为了本文的目的，我们将讨论限制在对H的生理作用的简要概述₂S在内分泌胰腺（与糖尿病β细胞损伤的发病机制有关）和血管内皮（与糖尿病心血管并发症的发病机制相关）中。

在胰腺中，CSE和CBS都参与H的生成₂秒(40). 高水平H的产生₂S已在胰腺β细胞系中得到证实(1,40,76). 例如，H₂大鼠（INS-1E）和仓鼠（HIT-T15）β细胞系匀浆中的S生成在我-半胱氨酸(1,76). 显著H₂小鼠胰岛素分泌细胞系MIN6也有S生成的报告(40). 有趣的是，在葡萄糖刺激后，胰岛细胞中CSE的表达显著增加，而CBS的表达没有显著增加，导致H₂这些细胞中的S生成(39). 相反，据报道，葡萄糖刺激可降低H₂INS-1E细胞匀浆中的S-生成活性(76). 葡萄糖对H的矛盾作用₂S的产生可能是由于CSE基因诱导条件的物种特异性差异和/或细胞类型差异。虽然H的确切功能作用₂根据大多数研究，胰岛内H₂S对胰岛素释放的生理抑制作用(1,40,41,76]. 发生这种抑制通过多个机构（打开K_{列车自动防护系统}通道、细胞ATP水平的降低和细胞内钙的调节²⁺浓度）(1,46)：这些机制的相对贡献有待澄清。

在心血管系统中，参与H形成的主要酶₂S是CSE，在血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞中表达(41,60,61). H的血管调节作用₂S包括血管扩张、血管保护和血管生成刺激(59,75). H的多重角色₂血管和心脏生理学中的S是最近评论的主题(41,59–61).

H的作用₂S在1型糖尿病自身免疫β细胞死亡机制中的作用

1型糖尿病（或胰岛素依赖型糖尿病）是一种主要发生在儿童和年轻人中的自身免疫性疾病，导致胰岛β细胞的破坏。其特点是长时间高血糖，通过葡萄糖摄取减少，胰高血糖素分泌和糖异生相对增加。胰岛β细胞的破坏是由自身免疫攻击引起的，该攻击涉及所有胰岛内分泌细胞最初过度表达I类主要组织相容性复合体（MHC）分子，随后β细胞独家表达MHC II类分子。MHC蛋白的表达诱导胰岛炎，胰岛是由包括淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞在内的单核细胞浸润的胰岛。β细胞破坏过程的实际触发因素尚不清楚，但有人认为是外部因素（病毒、化学）或内部刺激（细胞因子、自由基）破坏了部分β细胞，导致特定β细胞蛋白的释放，其可以被抗原呈递细胞吸收并加工成抗原肽(37,38,70).

H的潜在作用₂S在1型糖尿病发病机制中的初步研究使用在体外模型系统。这些研究产生了一些相互矛盾的结果，可能是由于所用实验条件的实质性差异，以及H的药理作用的双相性质₂S，包括低浓度的细胞保护，以及较高局部水平的细胞毒性(60). 杨和他的同事已经证明₂S给药或CSE过度表达导致大鼠胰岛素瘤INS-1E细胞内质网（ER）应激相关分子的表达和凋亡，并表明这种作用是由p38 MAP激酶激活介导的(76). 同一组后来证明，链脲佐菌素诱导的同一胰岛素瘤细胞的死亡可以通过对CSE的药理学抑制来预防，这表明内源性产生的H₂S在该系统中发生通过内质网应激和丝裂原活化蛋白激酶的激活(76). 相比之下，其他研究小组报告称₂S可能在小鼠胰岛和暴露于高糖、脂肪酸或细胞毒性细胞因子混合物的MIN6细胞中起到细胞保护激素的作用(39,64). 细胞保护作用包括防止活性丧失和防止胰岛素分泌因葡萄糖升高而恶化(64).

只有少数研究调查了H的作用₂S在1型糖尿病发病机制中的作用体内Moore和同事证明了H₂用β-细胞毒素链脲佐菌素治疗的动物胰腺中的S-生成酶CBS（但不是CSE）(79). 此外，在Zucker糖尿病脂肪大鼠（一种伴有肥胖和高胰岛素血症的糖尿病模型）中，发现胰岛中CSE表达上调(73). 总的来说，这些观察结果表明胰腺内或胰岛内H₂在各种糖尿病模型中，S的生成都在增加。于是，问题出现了，胰岛内H的增加是否₂S生物合成是保护机制的一部分（由此增加H₂S水平可以抵消胰岛细胞死亡过程中增加的氧化/亚硝化应激条件），或者，它是疾病病理生理学的一部分（抑制胰岛素生成并促进β细胞破坏）？王氏实验室的研究最近为后一种病理机制提供了证据(74). 使用药理学工具(数字图书馆-丙炔甘氨酸（CSE的一种药物抑制剂）在Zucker糖尿病模型中证明了血糖控制的改善(73). 同样，用CSE抑制剂治疗患有链脲佐菌素糖尿病的小鼠数字图书馆-丙炔甘氨酸保护动物免受高血糖和低胰岛素血症的影响(74). 最后，使用链脲佐菌素的CSE基因敲除小鼠表现出糖尿病状态延迟发作(74). 对这些动物胰腺的组织病理学评估表明，CSE缺陷动物保持了大量功能性β细胞，并保持了较高的胰岛内胰岛素水平(74).

那么，如何调和H的对比（细胞保护或细胞毒性）效应呢₂中的S在体外胰岛研究体内证明H过度表达的研究₂患有糖尿病的动物胰岛中的S-生成酶体内研究表明，在链脲佐菌素模型中，CSE抑制或CSE缺乏可以预防糖尿病的发作？为什么人体会故意在其β细胞中过度表达细胞毒性激素，从而积极促进其破坏？虽然需要进行更多的工作来解决该过程的所有机械方面，但我们提出以下工作假设(图2). 我们假设，在糖尿病发展的早期阶段，高葡萄糖诱导的胰腺CSE过度表达可能是一种保护机制，因为它可以中和氧化/硝化应激和自身免疫攻击。然而，作为这个过程的副产品，胰岛内H的增加₂S的产生可能会抑制胰岛素的产生通过K（K）_{列车自动防护系统}通道激活以及由此导致的循环葡萄糖增加可能导致渐进性β细胞毒性。我们进一步推测，由于这种正反馈循环放大，H的局部水平₂S可能会达到诱导自分泌型细胞毒性反应的阈值浓度。在氧化剂介导和自身免疫攻击β细胞的背景下，这种反应可能特别显著(即，在削弱细胞防御的细胞中）。最终，上述过程可能导致β细胞的渐进性破坏（凋亡）。然而，必须注意的是，在调节胰岛中CSE表达方面存在显著的物种差异(65). 例如，H₂小鼠胰岛和MIN6细胞中观察到高血糖可增加S生成(65)，但在大鼠胰岛素瘤细胞中没有(80). 还应注意的是，假设H的产量增加₂S最终有毒体外已在大鼠INS-1E胰岛素瘤细胞中证明(76)但在正常小鼠胰岛或MIN6细胞中不存在(39,64). 因此，上述工作假设以及H作用的其他机械细节₂糖尿病β细胞破坏中的S需要在未来的研究中进一步阐明。

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图2。

描述H的细胞保护和细胞毒性作用的工作假设₂糖尿病发展过程中β细胞中的S。我们假设，在糖尿病发展的早期阶段，高葡萄糖诱导的胰腺CSE过度表达可能是一种保护机制，因为它可以中和氧化/硝化应激和自身免疫攻击。然而，作为这个过程的副产品，胰岛内H的增加₂S的产生可能会抑制胰岛素的产生通过钾离子开放的ATP通道（K_{列车自动防护系统})通道激活以及由此导致的循环葡萄糖增加可能导致渐进性β细胞毒性，最终导致循环胰岛素水平降低。我们进一步推测，由于这种正反馈循环放大，H的局部水平₂S可能会达到诱导自分泌型细胞毒性反应的阈值浓度。在氧化剂介导和自身免疫攻击β细胞的背景下，这种反应可能特别显著。最终，上述过程可能导致β细胞的渐进性破坏（凋亡），导致低胰岛素血症和进一步的高血糖。活性氧；RNS、活性氮物种。

H的作用₂糖尿病并发症的发病机制

糖尿病患者的生活质量和生活期望取决于疾病的并发症。内皮功能障碍是各种形式糖尿病和糖尿病前期患者的一种常见并发症。这种内皮功能障碍的发病机制包括多元醇途径流量增加、细胞氧化还原状态改变、二酰基甘油形成增加、特异性蛋白激酶C亚型的激活以及晚期糖基化终产物的非酶形成加速(27,62). 其中许多途径会触发氧和氮衍生氧化剂和自由基的产生，如超氧阴离子和过氧亚硝酸盐，并激活核酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP），在糖尿病相关内皮功能障碍和其他糖尿病并发症的发病机制中起着重要作用。虽然活性氧（ROS）的细胞来源（如超氧阴离子）是多种的，包括高级糖基化终产物、NADH/NADPH氧化酶、线粒体呼吸链、黄嘌呤氧化酶、花生四烯酸级联和微粒体酶，在这个过程中，失调的线粒体电子传递链越来越被认为是中心效应器(27,62).

H（H）₂S在血管系统中发挥多重保护作用，影响血管扩张、血管生成、抑制白细胞粘附和细胞死亡过程(图3) (45). 在高血糖内皮功能障碍的情况下，重要的是考虑局部生物活性水平的H₂血管的实际经历。如前一节所述，几项研究表明H的诱导₂用前糖尿病β细胞毒素链脲佐菌素治疗的大鼠胰腺中的S-生成酶CBS和/或CSE(79)链脲佐菌素糖尿病大鼠的肝脏和肾脏也有类似的发现(78,79). 另一方面，Denizalti及其同事未能证明糖尿病大鼠胸主动脉中CSE mRNA的显著改变(14)我们最近的研究未能证明链脲佐菌素糖尿病大鼠的大脑、心脏、肾脏、肺、肝脏或胸主动脉中CSE或CBS的表达有任何显著变化(58). 因此，H₂在各种糖尿病模型中，S-生成酶可能会上调，也可能不会上调，这可能取决于实验模型和/或疾病的严重程度（但似乎它们肯定不会下调）。然而，与这些酶表达数据相反，循环H₂糖尿病动物模型中的S水平下降，如使用糖尿病链脲佐菌素模型的研究所示(33,58)在一项使用非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型的研究中(5)或趋于减少（如另一个链脲佐菌素糖尿病大鼠模型所示）(79). 此外，更低的循环H₂两组独立的研究人员在2型糖尿病患者的血浆样本中检测到S水平(33,71).

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图3。

H的生理作用概述₂S在血管中。H（H）₂S在心血管系统中产生，并对心血管系统产生一些关键影响。H（H）₂S已被证明能诱导血管舒张并抑制循环中白细胞-内皮细胞的相互作用。H（H）₂S是一种有效的抗氧化剂，可抑制细胞凋亡。H（H）₂S也被证明短暂可逆地抑制线粒体呼吸。综上所述，这种生理特征非常适合保护心血管系统免受疾病状态的影响。经参考文献允许复制(45).

组织H未改变或潜在增加的矛盾₂S生产与下部循环H₂我们最近的研究表明，高血糖内皮细胞显示H₂ROS生成导致的S消耗(58). 我们从克劳斯及其同事的原始研究中得知，H的生产和消费₂S是组织中的动态过程(16). 我们最近观察到，处于高糖状态的内皮细胞消耗外源性和内源性H₂与生长在正常细胞外葡萄糖中的细胞相比(58). 这个加速H₂通过用ROS清除剂处理细胞或用线粒体解偶联剂处理细胞，可以减少S的消耗，这表明线粒体衍生的ROS在这一过程中的重要性(58). 上述发现的病理生理学含义是，在高血糖症中，线粒体ROS生成增加是相对H₂内皮细胞S缺乏。

接下来的问题是，内皮细胞H₂S水平（通过抑制或补充）影响高血糖内皮细胞的功能。我们已经证明H的抑制作用₂S的产生（通过CSE siRNA沉默）加剧了高血糖内皮细胞中ROS的产生，同时补充/替换H₂S（通过药理学手段或腺病毒过度表达CSE）减少线粒体ROS的生成并保护细胞免受高血糖细胞功能障碍的影响(58). 基于这些发现，我们假设₂S在内皮细胞内提供一个生理性的还原/抗氧化细胞内环境，有助于维持正常的线粒体功能(58). 我们的结果表明，当高血糖刺激线粒体ROS生成时，这种平衡会受到干扰。因此，我们假设高血糖线粒体的活性氧直接与细胞内H反应并消耗细胞内H₂S、 这可能通过线粒体蛋白质的氧化修饰造成额外的线粒体功能障碍，并提出这样一个积极的前馈循环可能最终导致线粒体功能失调状态，其中分子氧被用来产生ROS（而不是ATP），线粒体功效减弱(58). 我们的数据表明，上述事件最终导致线粒体膜电位的丧失，并最终导致活性氧溢出到细胞溶质和核室，从而导致高血糖内皮细胞功能障碍的发生(图4) (58). 随后被触发的途径之一是核酶PARP的激活，正如先前的研究所证明的那样(26,51)-已知在高血糖和糖尿病中会导致内皮依赖性舒张功能受损。这种酶的激活以及DNA断裂的程度（PARP激活的近端原因）被H减弱₂高血糖内皮细胞中的S(图5) (58). 综合来看，数据表明补充H₂S对高血糖内皮细胞具有显著的保护作用。一个独立的研究小组得出了类似的结论，他们证明了H₂S对高糖诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡的保护作用(29).

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图4。

H的建议方案₂高血糖内皮细胞中S/ROS相互作用。在正常内皮细胞中，H的生理生成₂S（以及许多其他抗氧化系统）可防止线粒体产生的氧化应激，线粒体ROS不会溢出到细胞溶质或核室。当细胞被置于高糖中时，线粒体ROS的产生逐渐消耗H₂这个过程，再加上其他抗氧化防御系统的耗竭，最终导致活性氧溢出到细胞溶质和核室。最终，ROS自身产生，或与一氧化氮（NO）结合形成过氧亚硝酸盐（ONOO）⁻)激活糖尿病并发症的多个途径，如核酶聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）、多元醇途径、晚期糖基化终产物系统（AGE）、蛋白激酶C（PKC）和己糖系统。补充H₂S可以针对这些过程提供保护。

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图5：。

H的更换₂S减弱bEnd.3内皮细胞中高血糖线粒体ROS生成下游的细胞反应。（a）DNA链断裂在低处（5.5 mM（M），LG）或更高（40 mM（M），HG）葡萄糖条件下，使用彗星试验。与低葡萄糖相比，高葡萄糖诱导DNA链断裂增加(*第页<0.05）和H₂S（300μM（M）)显著抑制了这种反应(#第页<0.05). 在插图中，显示了四组各自的代表性图像（LG/HG带300μ和不带300μM（M）H（H）₂S） ●●●●。（b）核酶PARP的活化通过蛋白质印迹法检测聚ADP-核糖聚合物来测定。高糖诱导PARP活化增加(*第页<0.05）和H₂S（300μM（M）)抑制了这种反应(#第页<0.05). 在插入物中，显示了四个相应组（含和不含300μM（M）H（H）₂S） 。经参考文献允许复制(58).

接下来，我们研究了H的调节（抑制或补充）在功能上的作用₂硫的产生会导致高血糖或糖尿病血管内皮依赖性舒张功能的丧失。研究糖尿病血管功能障碍最简单的模型之一是在细胞外葡萄糖升高的情况下培养孤立的血管环，然后测量等长收缩和舒张。使用该系统，我们已经证明了血管H的缺失₂S生产(即，CSE缺陷小鼠的环）加速放置在升高的细胞外葡萄糖中的环内皮功能障碍的发展，而补充H₂S通过药物补充或过度表达CSE(图6)保护血管免受这个过程的影响(58).

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图6。

CSE过度表达可防止细胞外葡萄糖升高时胸主动脉环内皮功能障碍的发生。（a）大鼠主动脉环在低处（5.5 m）孵育M（M），LG）或更高（40 mM（M），HG）葡萄糖48h。高糖诱导内皮依赖性舒张反应的抑制(*第页<0.05），在过度表达CSE的环中减弱的作用(#第页<0.05).n个=4.（b）描述了暴露于表达绿色荧光蛋白（GFP）或CSE的腺病毒的环状CSE的代表性蛋白质印迹和密度分析**第页<0.01表明CSE显著上调。经参考文献允许复制(58).

H的保护₂糖尿病引起的心脏或血管功能障碍也可以证明体内在糖尿病的啮齿动物模型中。在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中，我们最近证明补充H₂S（由H应用₂S-释放微型泵）校正等离子体H的减少₂S水平，改善胸主动脉内皮依赖性舒张反应体外不影响高血糖程度(图7) (58). 同样，在一项针对糖尿病肾功能障碍的独立研究中，链脲佐菌素糖尿病大鼠腹腔注射H₂S降低糖尿病引起的血尿素氮水平升高，并减弱肾胶原蛋白和肿瘤生长因子β1（TGF-β1）的表达(78)不影响高血糖的程度。此外，在糖尿病心肌病的链脲佐菌素模型中，腹腔或口服H₂研究发现S可以减轻心肌肥厚，改善糖尿病心脏的组织学表现，并降低纤维化程度(19). 这些作用与H型糖尿病患者心脏中基质金属蛋白酶2和转化生长因子-β1的上调显著减少有关₂S-治疗糖尿病动物。此外，H₂S治疗导致抗氧化状态改善，表现为谷胱甘肽水平升高和心肌羟脯氨酸水平降低(19). 然而，与我们的研究相反，El-Seweidy及其同事的研究发现₂S治疗还改善了糖尿病状态（表现为高血糖程度降低，胰岛素和C肽水平升高）。因此，本研究中心肌改善的改善可能不是由于H的直接影响₂S与心肌的炎症和氧化还原过程有关，但可能是由于H的高血糖程度降低所致₂S处理动物。H的不同影响₂关于链脲佐菌素引起的高血糖尚不清楚，需要进一步调查；如上所述，在三分之二的研究中，没有发现任何影响(58,78)而在一项研究中，糖尿病状况有所改善(19). 综上所述，上述数据表明H具有保护作用₂针对糖尿病血管病、肾病和心肌病。这些效应可能通过抗氧化作用以及抑制原纤维化介质的表达来介导。

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图7。

H改善内皮功能₂糖尿病大鼠的S体外.（a）链脲佐菌素糖尿病车辆治疗大鼠（STZ/V）血液H降低₂S级(*第页<0.05），通过补充H使效果正常化₂S使用H₂S释放微型泵（STZ/S#第页<0.05).（b）链脲佐菌素诱导的高血糖反应不受H₂S-releasing微型泵：*第页<0.05表明，STZ大鼠经溶媒或H治疗后的高血糖程度显著且具有可比性₂S-释放泵，与初始血糖值进行比较。（c）链脲佐菌素糖尿病大鼠（STZ/V）的胸主动脉对乙酰胆碱（1 nM（M）–30 μM（M）; *第页<0.05); 补充H₂S使用H₂S-释放微型泵（STZ/S）减轻了这种内皮功能障碍的程度(#第页<0.05). 经参考文献允许复制(58).

H（H）₂S与糖尿病：未回答问题和未来方向

H的字段₂S和糖尿病，或H₂S和糖尿病并发症是一个新的和正在扩大的研究领域。下面的部分列出了开放性问题和潜在的未来研究方向。

H的冲突₂S介导的保护与β细胞的细胞毒性

从本次审查的前一节可以明显看出，对于H₂S对β细胞具有细胞保护或细胞毒性在体外.H型₂S对细胞活力产生双相反应（低浓度往往具有细胞保护作用，而高浓度则开始产生细胞毒性）。虽然H的细胞保护或细胞毒性机制可能是全方位的₂还没有完全理解，已经确定了一些机制有助于H的促生存/细胞保护作用₂S、 以及细胞毒性效应。细胞保护机制包括各种直接和间接的抗氧化/氧化还原/基础机制(10,34,35); 抗氧化途径和机制的上调，如硫氧还蛋白(35)，编号2(9,24)和Hsp90(77); 细胞保护性激酶途径的调控(43); 也可能是直接的能量机制₂S可以向线粒体复合物II提供电子，从而增强ATP的形成(28,42). 细胞毒性机制包括促氧化细胞反应和抗氧化剂消耗(17,68)释放细胞内游离铁，DNA损伤，线粒体复合物IV受到抑制，导致线粒体功能受到抑制(三,31,48,66) (图8). 至于H的影响₂然而，基于浓度的解释只能给出部分答案，因为现有报告中使用的浓度不一定支持上述简单化观点。虽然细胞类型差异、细胞培养条件、暴露时间和其他条件可以解释其中的一些差异，但还有一个更大的问题需要回答：H₂S公司体内胰腺β细胞发挥细胞毒性或细胞保护作用？

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图8。

H的细胞毒性/细胞保护作用₂美国。在低氧化应激条件下，H₂S在低浓度下具有细胞保护作用，但在高浓度下会产生细胞毒性。然而，在高水平的基线氧化/硝化应激下，H₂S具有细胞保护作用。有关每种反应所涉及的途径/机制的更详细描述，请参阅正文。

H对血管生成的调节₂S： 糖尿病视网膜病变、糖尿病伤口愈合和糖尿病足的潜在相关性

新兴数据支持H的作用₂S在血管生成调节中的作用。添加H₂S促进内皮细胞增殖、迁移和管形成，而抑制H₂S生产减弱了这些过程(图9) (6,53,59). 此外，血管内皮生长因子（VEGF）的促血管生成作用是通过内源性H₂S；CSE的药物抑制或siRNA敲除减弱VEGF诱导的血管生成(53). 最后，H后伤口愈合加快₂与相应的野生型动物相比，CSE缺陷小鼠的S补充延迟(53). H₂S-介导的血管生成现象尚未在高血糖或糖尿病条件下进行研究，这仍是一个有趣的未来研究方向。可以推测H的抑制作用₂S生物合成可能用于超增殖条件（可能抑制H₂S生物合成可能对糖尿病视网膜病变有治疗作用），而H₂补充S可能有助于改善糖尿病患者的伤口愈合。

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图9：。

H促血管生成作用的途径₂内皮细胞中的S需要进一步的工作来确定糖尿病/高血糖是否调节这些途径。

结论和治疗意义

似乎抑制胰腺H₂S生物合成是糖尿病诱导期保护β细胞免受破坏的潜在途径，而补充/捐赠H₂S是一种潜在的方法，可以维持糖尿病血管的通畅，并可能防止糖尿病并发症的发展，如糖尿病肾病和心肌病。

H的治疗性抑制₂S生物合成预防糖尿病发病似乎有几个问题。首先，没有有效的和治疗上适用的CSE抑制剂；可用的抑制剂效力低（毫摩尔），选择性有问题。其次，没有很好的方法来预测β细胞的自身免疫攻击；事实上，迄今为止，旨在预防糖尿病发病的各种干预性研究并不是很成功(30,69). 显然，在这个领域还需要做更多的工作来开发一个有效的治疗概念。

H的治疗性捐赠₂S、 另一方面，可能更简单。有许多化合物已被专门合成以提供治疗性H₂S到组织(7,47). 其中一些分子是独立的H₂S捐赠者；其他是结合分子，其中现有药物分子与H结合₂S-捐献组。在糖尿病并发症的实验模型中测试这些化合物可能是一个有趣的研究方向。此外，Benavides及其同事的一份报告表明，大蒜中含有的某些多硫化物分子释放出具有生物活性的H₂S与组织谷胱甘肽反应(4). 随后的研究表明，这些多硫化物释放H₂S公司体内(32)并发挥潜在的心脏保护治疗作用通过H的释放₂秒(12,44,55). 事实上，文献中有几篇文章报道了大蒜提取物对各种糖尿病并发症和伤口愈合模型的有益作用(2,11,18,50). 然而，在这些研究中，H的特殊作用₂S作为这些治疗作用的调节剂仍有待研究。

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