循环。作者手稿；PMC 2015年12月15日提供。
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长期影响N个-乙酰-血红素-天冬氨酸-赖氨酸-脯氨酸对2肾1夹高血压大鼠左心室胶原沉积的影响
高血压和血管研究部（N.-E.R.，H.P.，X.-P.Y.，Y.-H.L.，D.M.，O.A.C.），密歇根州底特律亨利·福特医院，CEA（E.E.），药理学和免疫学服务，法国萨克利，基夫·苏尔维特
致Nour Eddine Rhaleb，博士，教育和研究室7015，亨利福特医院，高血压和血管研究部，2799 W Grand Blvd，Detroit，MI 48202-2689。1belahrn处的gro.shfh 摘要
背景
N个-乙酰-芳基-天冬氨酰-赖氨酰-脯氨酸（Ac-SDKP）是多能干细胞增殖的天然抑制剂。血管紧张素转换酶抑制后Ac-SDKP血浆浓度增加5倍。在这里，我们研究了Ac-SDKP对肾血管性高血压大鼠心脏单核细胞/巨噬细胞浸润、成纤维细胞增殖和胶原沉积的影响。
方法和结果
我们研究了长期服用Ac-SDKP是否可以预防2肾1夹（2K-1C）高血压大鼠的左心室肥厚和间质胶原沉积。Ac-SDKP（400μ克·千克−1·d日−1)不影响高血压的发展。无论给2K-1C高血压大鼠服用溶媒还是Ac-SDKP，其平均血压均相似，且高于对照组。与对照组相比，2K-1C高血压大鼠的LV重量和心肌细胞大小均显著增加，且不受Ac-SDKP的影响。2K-1C高血压大鼠LV增殖细胞核抗原和单核/巨噬细胞阳性细胞增加；Ac-SDKP显著减弱了这种增长(对<0.001). 与假手术组（5.3±0.1%，对<0.0001），Ac-SDKP阻止了这种增加（5.4±0.4%，对<0.001).
结论
Ac-SDKP抑制高血压大鼠左室单核细胞/巨噬细胞浸润、细胞增殖和胶原沉积，而不影响血压或心肌肥厚，这表明它可能是血管紧张素转换酶抑制剂的心脏保护作用的部分原因。
关键词：血管紧张素、高血压、肾脏、血压、抑制剂、胶原蛋白、心肌
N-乙酰-Ser-Asp-Lys-Pro（Ac-SDKP）从其蛋白质前体胸腺肽内生释放-β4在骨髓细胞中。1,2Ac-SDKP天然地抑制多能干细胞进入S期，而不是将其维持在G期0/G公司1从而阻断DNA合成。三,4这种四肽通常存在于人血浆和循环单核细胞中5在体内广泛分布。6血管紧张素转换酶（ACE）具有2个同源NH2-和COO末端催化域。Ac-SDKP存在于ACE存在的组织中，几乎完全由ACE水解，7对N个-域，而不是C类-重组突变ACE的结构域。8这种肽在循环中的半衰期为4.5分钟，因此可能会持续释放。9ACE抑制剂（ACEI）卡托普利的长期或短期给药阻止了内源性Ac-SDKP的降解，使其循环浓度提高了5倍，7,9并抑制体外血浆水解[三H] Ac-SDKP增长90%至99%。7
Ac-SDKP的抗增殖作用不仅限于造血系统。事实上，在大鼠肝切除术后，Ac-SDKP使肝细胞增殖减少了≤50%[三H] 胸腺嘧啶掺入10因此也可能有助于稳定细胞生长。在高血压中，心脏成纤维细胞是超负荷压力（机械力）和具有营养作用的激素（如血管紧张素II（Ang II）、内皮素-1和儿茶酚胺）的重要靶细胞。11,12作为对这些刺激的反应，心脏成纤维细胞增殖并增加心肌中的原纤维胶原，包括I型和III型胶原。13此外，在肾血管性高血压大鼠心脏中，巨噬细胞等炎症细胞显著增加，并与成纤维细胞共存。14炎症细胞也可以通过释放作用于成纤维细胞的细胞因子等介质来促进纤维化。14在人类心室中观察到纤维性胶原的不均衡积累15和患有动脉高血压的动物，11,12导致心肌纤维化。长期ACE抑制可减缓高血压患者心肌肥厚并异常增加心肌间质胶原沉积，16自发性高血压大鼠，17和Lewis大鼠心肌梗死致心力衰竭。18与血浆和/或组织中激肽水平增加相关的Ang II生成减少可能介导ACEIs的保护作用。18然而，Ac-SDKP可能是ACEIs治疗高血压和心脏病的另一个重要机制，因为短期和长期ACE抑制后血浆Ac-SDKP水平显著升高7–9Ac-SDKP在体外抑制成年大鼠心脏成纤维细胞增殖和胶原合成。19因此，本研究旨在验证长期服用Ac-SDKP可防止2肾1夹（2K-1C）高血压大鼠心脏单核细胞/巨噬细胞浸润、成纤维细胞增殖和左心室（LV）胶原沉积的假设。
方法
2K-1C高血压
雄性Sprague-Dawley大鼠（150至175 g；Charles River，Wilmington，DE）用戊巴比妥钠（50 mg/kg IP）麻醉。经腹膜后侧方切口显露左肾动脉，游离肾静脉和结缔组织。在动脉周围放置一个管腔为0.22mm的银夹，用于部分闭塞；在假手术中，动脉未被夹闭。手术后，在颈部皮下植入渗透微型泵（Alzet 2 ML4，Alza Corp），以输送Ac-SDKP（Bachem）或生理盐水加0.01N乙酸，20根据以往研究确定给药途径和剂量。21,22将大鼠分为4组：（1）假手术组，（2）2K-1C加溶媒（生理盐水加0.01N乙酸），（3）2K-1A加低剂量Ac-SDKP（400μ克·千克−1·d日−1)和（4）2K-1C加高剂量Ac-SDKP（800μ克·千克−1·d日−1). 这项研究得到了亨利·福特医院实验动物护理委员会的批准。
血压和心脏重量
采用尾剪法测量收缩压，每周两次，共8周。实验结束时，用己巴比妥钠（50 mg/kg IP）麻醉大鼠，并通过股动脉将充满生理盐水和肝素（100 IU）的导管（PE-10与PE-50融合，Clay Adams）插入腹主动脉；远端在皮肤下穿隧道，并在颈部进行外部切除。24小时后，将每只清醒的大鼠置于约束器中，并使用压力传感器和处理器（型号P10EZ，Ohmeda）在4通道记录仪（Brush 220，Gould）上每分钟记录一次平均血压，持续60分钟。再次用50 mg/kg戊巴比妥钠麻醉动物；通过脑室内注射15%KCl，心脏在舒张时停止跳动，切除，清除血液，然后吸干。对左室加室间隔、右心室、左心房和右心房进行称重，并将左室横切成3片。切片在液氮中预冷的异戊烷中快速冷冻2并储存在−70°C。在进行羟脯氨酸分析之前，将一份LV样品储存在−20°C下。左心室加隔膜、右心室、左心房和右心房的重量标准化为100g体重。
左心室肌细胞横截面积和间质胶原组分的组织学和组织化学分析
第10节μ在用3.3 U/mL V型神经氨酸酶（Sigma）预处理后，用（1）荧光标记花生凝集素（Vector Laboratories）分别对每个冰冻切片的m厚进行染色，以描绘心肌细胞横截面积（心肌细胞体积的指标）和间质空间（由胶原和毛细血管组成），（2）罗丹明标记单叶灰树凝集素I只显示毛细血管，因为单叶木凝集素I选择性地与毛细血管结合。23,24从每个截面中随机选择三个径向显微场并拍照。我们使用了配有Spot数码相机（×100，诊断仪器）的荧光显微镜（Nikon）。
左心室肌细胞横截面积
染色部分用35mm胶片拍摄。每个场包含≥100个心肌细胞。图像用光敏度计投影，心肌细胞横截面积（径向场）和长度（纵向场）由计算机平面测量法（SigmaScan）确定。使用所有3个切片的数据计算平均横截面积。18
LV间质胶原组分
用计算机辅助视频密度测定法（JAVA，SPSS Inc）测量总表面积（显微镜视野）、间质空间（胶原+毛细血管）和仅毛细血管所占面积。间质胶原分数的计算方法为间质空间所占的表面积百分比减去毛细血管所占的表面百分比。使用所有3个切片的数据平均间质胶原含量。18
LV细胞增殖（PCNA）和炎症细胞浸润（ED1）
在2K-1C程序后2周分离LV样本，14,25固定在2.5%多聚甲醛中，并安装在石蜡块中。将四微米厚的切片脱蜡，再水化，在0.2%柠檬酸（pH6.0）中煮沸10分钟以提取抗原，在磷酸盐缓冲盐水中洗涤3次，每次5分钟，用封闭血清（1%正常血清）预孵育30分钟，最后在室温下与抗增殖细胞核抗原（PCNA，1:250稀释）或大鼠单核细胞和巨噬细胞（ED1，1:1000稀释；Chemicon）的小鼠单克隆抗体孵育30分钟。每个切片在磷酸盐缓冲盐水中清洗3次，并对PCNA或ED1进行分析（Vectastain ABC试剂盒，Vector Laboratories）。用二氨基联苯胺底物（载体）培养切片，并用苏木精进行反染色。我们使用了一个尼康显微镜，配备了一个电荷耦合设备摄像机（Optronics）。显微图像被导入装有Bioquant NOVA图像分析系统（R&M Biometrics）的计算机。染色细胞计数为×40，因为每个选定的图像占据了整个窗口，所以我们使用相同的物镜测量窗口大小。窗口区域固定为22194μ米2（0.022194毫米2). 细胞密度计算为每个窗口区域的细胞数（即每平方毫米PCNA或ED1阳性细胞数）。对于每个样本，检查了24个随机选择的字段。
羟脯氨酸测定
用羟脯氨酸法测定心肌胶原含量。26将2K-1C大鼠的LV样品（180至200 mg）冻干、称重并粉碎。在0.1 mol/L NaCl和5 mmol/L NaHCO中均匀化每个样品三，用相同溶液洗涤5次，并在110°C下在1 mL 6N HCl中水解16小时。样品经过过滤、真空干燥，然后溶解在蒸馏水中。使用比色法和0至5的标准曲线测量羟脯氨酸μg羟脯氨酸。假设胶原蛋白平均含有13.5%的羟脯氨酸，数据以每毫克干重的胶原蛋白微克表示。27
Ac-SDKP血浆水平
测量平均血压后，将每组4只大鼠的动脉血收集在含有卡托普利（最终浓度为10μmol/L）并在2000年离心克在4°C下保持15分钟。回收的血浆储存在−70°C下，直到进行Ac-SDKP分析。血浆Ac-SDKP用竞争性酶免疫分析定量5并表示为每升纳米。
统计分析
将2K-1C/载体组的平均反应与每个Ac-SDKP组（400或800）分别进行比较μ克·千克−1·d日−1)和控件。用Student’s吨测试和霍尔姆程序，调整个人拒绝标准，以确保家庭对值为0.05。验证了程序假设，数据表示为平均值±SEM。
结果
长期输注Ac-SDKP对血压和心率的影响
400或800时的Ac-SDKPμ克·千克−1·d日−18周对2K-1C大鼠的平均血压或高血压的发展没有影响(). 实验结束时，2K-1C/载具大鼠的平均血压（161±5 mm Hg，n=10）显著高于假手术组（118±2 mm Hg（n=14）；对<0.001). 然而，心率没有变化().
假手术组和2K-1C高血压大鼠给予载体（Veh.）或Ac-SDKP 8周后收缩压的变化。Ac-SDKP在左肾动脉被切断后几分钟开始，但不影响2K-1C高血压的发展。每个点代表平均值±SEM，每组n=5至14*对<0.05和†对<0.001 vs 2K-1C/辆。
束缚清醒对照组和2K-1C高血压大鼠给予载体或Ac-SDKP 8周的平均血压（左）和心率（右）。Ac-SDKP对血压或心率无影响。每个条代表平均值±SEM，每组n=5至14。
长期输注Ac-SDKP对左室肥厚及心肌细胞横截面积的影响
2K-1C大鼠的左室肥厚明显大于假手术组(对<0.05). Ac-SDKP不降低高血压大鼠左室肥厚(). 与假手术组相比，2K-1C/vehicle大鼠的肌细胞横截面积也显著增加(对<0.05），在Ac-SDKP治疗的高血压大鼠中相似。
对照组和2K-1C高血压大鼠给予载体或Ac-SDKP 8周后左心室重量与体重的比值（左）和心肌细胞横截面积（右）。高血压显著增加了左室肥厚和心肌细胞横截面积，而这不受长期Ac-SDKP治疗的影响。每个条形代表每组的平均值±SEM，n=5-14。
长期输注Ac-SDKP对左室间质细胞增殖（PCNA）和单核细胞/巨噬细胞（ED1）浸润的影响
PCNA阳性细胞仅在对照组的LV间质中发现，但在2K-1C/载体大鼠的间质和血管周围间隙中广泛分布(). 2K-1C/载体组PCNA阳性细胞显著增加(对<0.0001). Ac-SDKP显著减少了LV间质和血管周围间隙中PCNA阳性细胞的数量，与对照水平相似(对<0.01）。2K-1C/载体组的LV中ED1-阳性细胞也明显多于对照组(). Ac-SDKP使2K-1C大鼠的单核细胞/巨噬细胞（ED1）保持在正常水平。
Ac-SDKP对2K-1C高血压大鼠左室间质PCNA和ED1阳性细胞数量的影响。2K-1C/载体组PCNA和ED1-阳性细胞显著增加，但Ac-SDKP降低。每个条形代表每组的平均值±SEM，n=5。
长期输注Ac-SDKP对左室间质胶原沉积的影响
未经治疗的2K-1C大鼠与对照组相比，通过羟脯氨酸含量评估的LV胶原显著增加(). Ac-SDKP治疗高血压大鼠（400μ克·千克−1·d日−1)与未经治疗的大鼠相比，LV胶原含量较少（7.56±0.44 vs 11.85±1.05μg/mg干LV，对<0.005). 与低剂量（8.82±1.3）相比，高剂量Ac-SDKP似乎没有减少LV胶原μg/mg干LV）。与假手术相比，未治疗的2K-1C大鼠的间质胶原分数显著增加（10.1±0.8%vs 5.3±0.1%，对<0.0001），但在给药400次的2K-1C大鼠中恢复正常μ克·千克−1·d日−1Ac-SDKP（5.4±0.4%），较高剂量（6.78±0.81%，)，证实了羟脯氨酸数据。肌细胞横截面积和间质胶原沉积如所示.
通过羟脯氨酸测定法（右）测量2K-1C高血压对照组和大鼠给予载体或Ac-SDKP 8周的间质胶原分数（左）和LV胶原沉积。Ac-SDKP显著降低高血压大鼠胶原沉积。每个条形代表每组的平均值±SEM，n=5-14。
组织切片显示假手术组和2K-1C大鼠的心肌细胞横截面积、间质胶原沉积（绿色）和毛细血管（黄色；因为图像是在荧光灯下曝光的，所以罗丹明产生的红色不明显），这些大鼠用400℃的Ac-SDKP溶媒治疗μ克·千克−1·d日−1或800时的Ac-SDKPμ克·千克−1·d日−1.
Ac-SDKP血浆浓度
2K-1C/载体组和假手术组的Ac-SDKP血浆浓度相同()但在2K-1C大鼠中，Ac-SDKP治疗组与溶媒治疗组相比几乎翻了一番，尽管这种差异仅在800μ克·千克−1·d日−1剂量(对<0.02).
假手术组（开放栏）和2K-1C大鼠给予溶媒（0）、低剂量Ac-SDKP（400μ克·千克−1·d日−1)或高剂量Ac-SDKP（800μ克·千克−1·−1). 与溶媒相比，2K-1C高血压大鼠的Ac-SDKP增加。每个条形代表每组的平均值±SEM，n=4。
讨论
我们发现，Ac-SDKP抑制2K-1C高血压大鼠LV间质内胶原沉积、细胞增殖（心脏成纤维细胞）和炎症细胞（单核细胞和巨噬细胞）的浸润，而不影响血压、心肌肥大或心肌细胞横截面积（心肌细胞体积的指标）。在实验结束时，与未经治疗的高血压2K-1C大鼠相比，给予Ac-SDKP的大鼠的血浆Ac-SDKP水平增加了一倍，与长期服用依那普利（一种ACEI）25天的患者的血浆Ac-SDKP水平相似（3.97±0.75 nmol/L），28正常大鼠给予卡托普利28天（3.51±0.87 nmol/L），29或用赖诺普利（另一种ACEI）照射小鼠72小时。30较高剂量（800μ克·千克−1·d日−1)与低剂量相比效果稍差，显示出与我们的体外研究几乎相同的药理特征19以及其他人。31,32
如我们的体外研究所示，Ac-SDKP在体内的抗纤维化作用可能是由抑制成纤维细胞增殖和胶原合成引起的。19本研究结果可能间接表明ACEIs对高血压的有益作用可能部分由Ac-SDKP介导。事实上，长期ACE抑制与（1）自发性高血压大鼠心脏胶原沉积显著减少有关，17肾血管性疾病大鼠33或醛固酮盐诱导的高血压，34或高血压患者35（2）患者、正常大鼠或受照小鼠的血浆Ac-SDKP显著增加。9,28,30高血压患者ACE的长期抑制与胶原沉积减少、血压、总外周阻力、心肌肥厚和心血管功能改善有关。然而，这些ACEI效应并不一定表明LV胶原沉积减少是否是由于血流动力学改变、Ang I向Ang II转化的抑制、组织和/或循环激肽增加和/或Ac-SDKP血浆水平本身增加所致14同样有报道称，2K-1C高血压大鼠的心肌巨噬细胞（ED1-阳性细胞）显著增加，并与胶原合成成纤维细胞共存。炎症细胞可以通过释放作用于成纤维细胞的生长因子或细胞因子来促进纤维化。因此，Ac-SDKP可能通过直接或间接抑制心肌炎性细胞，抑制成纤维细胞增殖和胶原合成和/或增加金属蛋白酶活性，从而防止高血压大鼠LV胶原沉积。抗高血压和非降压剂量的ACEIs均能消除高血压患者心肌胶原的沉积，事实上，这种抗纤维化作用不受有效B2激肽受体拮抗剂，36提示激肽不会介导ACEIs对高血压大鼠的抗纤维化作用，Ac-SDKP可能是这种治疗作用的良好候选药物。该假设基于我们的结果以及Junot等人的结果，37他们发现，在0.1至0.3 mg/kg剂量下，卡托普利抑制Ac-SDKP水解，而不影响肾素-血管紧张素系统或血压。ACEIs和Ac-SDKP的治疗效果之间的这种关联并不是心血管系统独有的，可能在放疗和/或化疗后也会发生。事实上，ACEI阻止小鼠造血干细胞在体内照射后进入细胞周期，这种抑制作用与血浆Ac-SDKP增加6倍呈正相关。30,38Ac-SDKP还能减弱常用于治疗艾滋病患者的3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶（AZT）的细胞毒性作用。39此外，长期ACEI治疗可抑制肾成纤维细胞增殖和纤维化，并改善肾脏疾病动物模型的功能40; 因此，人们不得不怀疑ACEIs的这种肾脏保护作用是否可以由Ac-SDKP介导。
心脏重塑期间心脏成纤维细胞和细胞外基质蛋白的异常增加可能是心肌僵硬度增加和心脏功能障碍的主要原因。12,17,18高血压大鼠心肌中的胶原沉积开始于心肌内冠状动脉的外膜内（血管周围纤维化）。随着高血压的进展，血管周围胶原向外辐射到邻近的肌肉间隙，导致血管周围和间质纤维化。ACEIs损害成纤维细胞增殖，逆转过度的间质和血管周围纤维化，恢复功能。17因为ACE活性存在于心脏的各种细胞中，包括成纤维细胞，而且Ac-SDKP也存在于心脏中，6组织ACE/Ac-SDKP系统作为一种旁分泌激素，可能参与心肌Ac-SDKP水平的局部调节，从而调节成纤维细胞活性。Ac-SDKP抗纤维化作用的一个吸引人的特点是，它发生在没有血压降低或LV肥厚的情况下。Ac-SDKP的药理作用可能被认为是一种新的机制，通过这种机制，ACEIs在高血压中的部分心脏保护作用得以实现。
致谢
这项研究得到了美国心脏协会援助拨款29GS978、美国心脏协会科学家发展奖0130128N和马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院拨款HL 2898217的支持。
参考文献
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