世界胃肠病杂志。2002年8月15日；8(4): 679–685.
丹酚酸B治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床观察
刘萍、胡一阳、刘成、薛慧明、徐志强、徐列明、刘成海、顾洪图，上海中医药大学，上海200032，中国
朱大元，中国科学院上海Metaria医学研究所，上海200031，中国
张志清，中国江苏省淮安市淮阴市第四医院，223000
作者贡献：所有作者对作品的贡献都是平等的。通信地址：刘萍博士，医学教授，上海中医药大学肝病研究所，中国上海市玲玲路530号，邮编200032。nc.hs.enilno@revluil公司
电话：+86-21-5423-1109传真：+86-21-16403-6889
2001年10月21日收到；2001年12月12日修订；2001年12月20日接受。
版权©作者2002。由百世登出版集团有限公司出版。保留所有权利。 摘要
目的：评估丹酚酸B（SA-B）对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响。
方法：60例确诊为乙型肝炎肝纤维化的患者被纳入试验。γ干扰素（IFN-γ）作为对照药物。在双盲随机试验中，患者口服SA-B片或肌肉注射IFN-γ。整个疗程持续6个月，结合血清HA、LN、IV-C、P-III-P含量、肝脏超声显像及症状体征的结果，以治疗前后肝活检标本的组织学变化为主要评价依据。
结果：SA-B组纤维化期逆转率为36.67%，IFN-γ组为30.0%。SA-B组炎症缓解率为40.0%，IFN-γ组为36.67%。HA和IV-C的平均含量明显低于治疗前。异常率也显著下降。对4项血清纤维化标记物的总体分析显示，与IFN-γ组相比，SA-B组有显著改善。SA-B组的肝脏超声成像评分低于IFN-γ组（HA 36.7%与80%，IV-C 3.3%与23.2%). 治疗前，口服SA-B后纤维化消退的患者的ALT-AST活性和总胆红素含量显著低于口服SA-B后纤维化加重的患者。γ干扰素有一定的副作用（发热和白细胞瞬时减少，发生率分别为50%和3.23%），而SA-B无副作用。
结论：SA-B能有效逆转慢性乙型肝炎患者的肝纤维化。SA-B在降低血清HA含量、全面降低4项血清纤维化标志物、降低超声成像评分方面优于IFN-γ。慢性乙型肝炎轻度肝损伤患者的肝纤维化更适合于SA-B的抗纤维化治疗。SA-B无明显副作用。
简介
丹参（Sm）能活血化瘀，是临床常用草药[1]. 1958年首次应用钐治疗晚期血吸虫性肝硬化和脾肿大[2]. 后来于博士用其注射治疗早期肝硬化的乙型肝炎[三]治疗前后活检证实，Sm能有效缓解肝纤维化的病理变化。丹酚酸B（SA-B），Sm中的主要水溶性成分[4]，保护四氯化碳（CCl4)诱导大鼠纤维化，逆转二甲基亚硝胺（DMN）诱导的大鼠肝纤维化。它可以预防肝细胞损伤，抑制肝星状细胞（HSC）增殖和胶原蛋白生成在体外[5-9]. 基于稳定的制备程序和大鼠长期毒性试验，我们采用SA-B片和干扰素-γ（IFN-γ）注射液作为对照药物进行双盲随机临床试验[10-16]. 以治疗前后的肝活检检查为主要评价标准，辅以血清纤维化标志物、肝超声显像、肝功能检查、症状及动态观察，定期检测血、尿、肾功能，研究临床疗效、适应证、，SA-B在慢性乙型肝炎肝纤维化中的副作用。
主题和方法
学科
患有慢性乙型肝炎的肝纤维化患者被纳入试验。最初有77名患者参与，但其中17名患者未被纳入最终分析，原因如下：1）4名患者在首次肝活检时未显示明显的肝纤维化；2） 7例患者未能进行第二次肝活检；6例患者肝脏标本太小，无法进行病理检查。
治疗前后，60例患者的肝活检标本均符合病理诊断，SA-B组30例，男性28例，女性2例，IFN-γ组30例。SA-B组年龄为36.1±9岁，IFN-γ组年龄为35.1±7.8岁。乙型肝炎持续时间SA-B组为3.9±3.2年，IFN-γ组为3.6±4.6年。两组治疗前病理检查分级和分期无显著差异。
诊断标准
病史：患者有乙型肝炎或HBsAg携带者病史，参与试验时仍有肝炎症状和体征以及肝功能异常。病原学标志物：HBsAg阳性。超声成像：根据慢性乙型肝炎的超声图像进行肝活检：明确肝纤维化的病理诊断。纤维化期为S1-S4。症状：肝区疼痛、全身乏力、厌食和腹胀。体征：肝肿大、脾肿大、肝相、手掌红斑、血管蜘蛛。
受试者入学标准
年龄：18-60岁，根据乙型肝炎肝纤维化诊断标准，组织纤维化分期为S1-S4。
排除受试者的标准
（1） 60岁以上或18岁以下。怀孕或哺乳期患者。（2） 并发丙型肝炎或其他肝脏病毒感染；怀疑自身免疫性肝炎；药物性肝炎或酒精性肝炎。（3） 肝炎后肝硬化失代偿。（4） 心血管系统、肾脏或造血系统的严重并发症；精神疾病。（5） 未能实现两次肝活检或未能通过肝活检标本进行病理诊断。符合上述任一标准的患者均被排除在试验之外。
集团和管理
分组根据患者接受的随机数字，将患者分为两组。
药物采用双盲随机方法。SA-B片（30mg/片）和安慰剂片（由辅料制成）的包装和标签相同，分别命名为甘鲜灵I号和甘鲜灵II号。所有片剂均由中国科学院上海药物研究所制备。具有相同包装和标签的干扰素-γ注射液（IFN-γ，1MU/支）和安慰剂注射液（由无IFN-γ活性的底物制成）分别命名为IFN-γI和IFN-γII。注射剂由上海克隆生物高新技术有限公司提供（产品编号980508，治疗后启示）。
药物管理给药采用双盲法。第一组患者口服甘草灵Ⅰ片，每日两片，每次6个月。患者在第一个月每天肌肉注射一次IFN-γ-I，然后在接下来的五个月内每隔一天注射一次。第二组患者服用甘草灵II和干扰素-γ-Ⅱ。用法与I组相同。
观察到的常规项目
症状和体征的记录和观察使用“临床观察表”详细记录患者治疗前和治疗期间的症状和体征，每月一次。
乙型肝炎的病原学标志物HBV标志物：ELISA，试剂盒购自上海科华公司。HBV-DNA：PCR，试剂盒来自华美公司（PCR-HT420III）。
肝功能患者在治疗期间每月进行一次肝功能检查（泰尔康自动生化仪），包括血清蛋白含量、总胆红素、直接胆红素以及ALT（丙氨酸氨基转移酶）和AST（天冬氨酸氨转移酶）活性。该试剂盒是上海科华东菱诊断仪器公司的产品。
肝脏超声成像指定专业技术人员对患者进行肝、胆、脾（日立410型）超声成像并做好记录。根据文献，对每个项目（肝表面、肝实质、肝边缘、肝内血管）进行评分和评分[17]，表.
表1
| 项目 | 1 | 2 | 三 |
| 肝脏表面 | 正常（平滑） | 不规则 | 波形（或锯齿形） |
| 肝脏边缘 | 正常（锐利） | 尖端钝 | 边缘钝 |
| 肝实质 | 正常（偶数） | 粗糙 | 结节状（或斑片状） |
| 肝内血管 | 正常（清除） | 难以捉摸的 | 不均匀的窄、宽、厚或薄 |
血清纤维化标志物在治疗前、治疗中和治疗后收集每位患者的血清，并将其储存在70°C下。所有血清标本均由上海长征医院（解放军临床免疫中心）在一次盲法检查。透明质酸（HA）：放射免疫分析，试剂盒来自上海海军医学院。层粘连蛋白（LM）：放射免疫测定，试剂盒来自上海海军医学院。IV型胶原（C-IV）：ELISA，试剂盒来自上海胜雄科技企业公司。III型胶原蛋白N肽（P-III-P）：放射免疫测定，试剂盒来自上海欧伦诊断仪器有限公司。
肝脏组织病理学检查
每个患者在治疗前后一周内都在超声引导下进行了经皮肝活检。肝活检标本按常规程序用10%福尔马林固定，石蜡包埋。HE染色：切片（4μm）常规HE染色。胶原染色：采用Gorden-Sweet法和Masson三色法对网状纤维和胶原纤维进行双重染色。
根据《1995年国家病毒性肝炎防治规划》，三位病理学家以盲法进行HE染色、胶原染色切片及病理诊断[18,19]（当两名以上的病理学家得出相同的诊断时，确定炎症等级和纤维化分期）。
副作用和安全性
治疗期间仔细观察并记录每位患者的阴性反应。每位患者在治疗前、治疗中和治疗后均接受心电图、肾功能检查、常规血液检查和常规尿液检查。
图像和分析
对病理分级和分期的等级数据进行Radit分析。t吨-测量数据和χ²枚举数据测试。
结果
血清纤维化标志物与肝纤维化病理改变的相关性
血清纤维化标志物通常与分期和分级的评估一致（表和表，图和图). 虽然标记物的标准偏差（个体差异）很大，但HA、P-III-P和IV-C的联合使用要好得多，血清LM含量在正常范围内。
IFN-γ组治疗前后肝活检标本组织学变化：A：治疗前第一次肝活检（G3，HE染色，×100）；B： 治疗后第二次肝活检（G3，HE染色，×100）；C： 治疗前第一次肝活检（S4，胶原染色，×100）；D： 治疗后第二次肝活检（S3，GS染色，×100）。
表2
| 阶段(n个) | 透明质酸（μg/L） | LM（微克/升） | IV-C（微克/升） | PIIIP（微克/升） |
| S0（4） | 103 ± 67.6 | 116 ± 34.8 | 232 ± 148 | 6.7 ± 2.3 |
| S1（14） | 156 ± 175 | 103 ± 30 | 129 ± 92一c（c） | 7.4 ± 3.1一c（c） |
| S2（31） | 197 ± 175 | 99 ± 26.5 | 178 ± 138 | 8.5 ± 4.1一 |
| S3（35） | 252 ± 243 | 107 ± 22 | 227 ± 123 | 10.8 ± 4.9 |
| S4（36） | 239 ± 176 | 108 ± 22.6 | 232 ± 158 | 13 ± 7.8 |
SA-B组治疗前后肝活检标本组织学变化：A：治疗前第一次肝活检（G3，HE染色，×100）；B： 治疗后第二次肝活检（G3，HE染色，×100）；C： 治疗前第一次肝活检（S4，胶原染色，×100）；D： 治疗后第二次肝活检（S3，胶原染色，.×100）。
表3
| 等级(n个) | 透明质酸（μg/L） | LM（μg/L） | IV-C（微克/升） | PIIIP（微克/升） |
| G0（1） | 96 | 106 | 212 | 9.2 |
| G1（14） | 136 ± 161一c（c） | 119 ± 26 | 146 ± 92一 | 6.38 ± 2.4一c（c） |
| G2（35岁） | 165 ± 158一 | 96 ± 22 | 178 ± 128一 | 7.71 ± 3.7一c（c） |
| G3（49） | 258 ± 216 | 105 ± 25 | 211 ± 129 | 12 ± 5.85 |
| G4（21） | 276 ± 202 | 107 ± 24 | 276 ± 178 | 14 ± 7.44 |
肝纤维化分期和炎症分级的变化
根据治疗前后肝纤维化分期和炎症分级，分为好转（缓解≥1期）、稳定或恶化（≥1期。SA-B组炎症分级和纤维化分期的改善率分别为40.0%和36.67%，略高于IFN-γ组（36.67%和30.0%）。SA-B组的恶化率分别为16.7%和20.0%，远低于IFN-γ组（20.0%和30.0%）。两组之间没有显著差异。SA-B组4例患者治疗后纤维化分期下降2个阶段。而IFN-γ组则没有。
血清纤维化标志物的变化
两组治疗前血清HA、LM和P-III-P含量无显著差异。但治疗前SA-B组血清IV-C含量明显高于IFN-γ组。治疗后SA-B组血清HA平均含量显著下降(P（P）<0.05），IFN-γ组下降，但无显著差异。SA-B血清HA含量异常率由80%降至36.67%(P（P）< 0.05). 但IFN-γ组血清HA含量异常率的变化无显著性差异。SA-B组治疗后血清IV-C含量显著下降(P（P）<0.05），但IFN-γ组升高。两组治疗前后血清LM和P-III-P含量无显著差异。总的来说，SA-B组9名患者的前三个标志物在治疗后降低了≥30%，但IFN-γ组只有一名患者（表，表，表).
表4
| | HA（μg/L） | LM（微克/升） | IV-C（微克/升） | PIIIP（微克/升） |
| 干扰素-γ组 | 之前 | 250 ± 210 | 94 ± 27 | 112 ± 64 | 10.4 ± 5.0 |
| 期间 | 225 ± 248 | 110 ± 22 | 219 ± 143 | 10.2 ± 4.4 |
| 之后 | 185 ± 172 | 104 ± 26 | 212 ± 105 | 8.0 ± 2.8 |
| SA-B组 | 之前 | 267 ± 211 | 103 ± 17 | 294 ± 155 | 13.2 ± 8.1 |
| 期间 | 219 ± 243 | 117 ± 21 | 248 ± 164 | 11.9 ± 4.9 |
| 之后 | 169 ± 183一 | 118 ± 24 | 190 ± 142b条c（c） | 9.7 ± 5.3 |
表5
治疗前后血清纤维化标志物异常率（异常率（%）=异常例数/总例数）
| 组 | | HA>110μg/L | LN>132μg/L | IV-C>140μg/L | PIIIP≥5μg/L |
| 干扰素-γ | 之前 | 21/30 (70%) | 1/30 (3.33%) | 6/30 (20.0%) | 20/29 (68.97%) |
| 之后 | 17/30 (56.7%) | 3/30 (10.0%) | 20/30 (66.7%) | 25/29 (86.2%) |
| SA-B公司 | 之前 | 24/30 (80%) | 1/30 (3.33%) | 24/30 (80.0%) | 26/28 (92.86%) |
| 之后 | 11/30 (36.67%)一 | 7/30 (23.23%) | 15/30 (50.0%)一 | 25/28 (89.29%) |
表6
| 组 | 总数3 | 标记物减少>30% | 减少2个标记>30% | 减少1个标记>30% |
| 干扰素-γ | 30 | 1 (3.33%) | 6 (20%) | 13 (43.33%) |
| SA-B公司 | 30 | 9 (30%) | 7 (23.33%) | 7 (23.33%) |
血清肝功能的变化
两组治疗前肝功能（白蛋白、球蛋白、血清ALT、AST和GGT活性、血清总胆红素和直接胆红素）无差异。两组患者的白蛋白均在正常范围内，但球蛋白均远高于治疗前的正常值。IFN-γ组治疗后白蛋白显著升高(P（P）<0.05），但SA-B组无变化。两组治疗前后球蛋白无明显变化。SA-B组治疗前异常高的ALT活性在第一个月内显著下降(P（P）<0.05），并在接下来的几个月内保持在低水平。就个体受试者而言，IFN-γ组14名患者（46.67%）和SA-B组7名患者（23.33%）的ALT活性在治疗后继续升高，但两组之间无显著差异(P（P）<0.05），（表). 两组治疗后AST活性均下降，但无显著差异（表).
表7
| 组 | 恢复 | 减少（>50%） | 减少（<50%） | 稳定 | 增加 |
| 干扰素-γ | 6 (20) | 4 (13.33) | 4 (13.33) | 2 (6.67) | 14 (46.67) |
| SA-B公司 | 6 (20) | 5 (16.67) | 8 (26.67) | 4 (13.33) | 7 (23.33)一 |
表8
| 组 | 恢复 | 减少（>50%） | 减少（<50%） | 稳定 | 增加 |
| 干扰素-γ | 8 (26.67) | 3 (10.0) | 4 (13.33) | 4 (13.33) | 11 (36.67) |
| SA-B公司 | 7 (23.33) | 2 (6.67) | 4 (13.33) | 5 (16.67) | 12 (40.00) |
两组治疗后GGT活性均下降，无显著差异。两组的血清总胆红素和直接胆红素含量均接近正常范围的上限。两组治疗后总胆红素含量均下降，无显著性差异。两组治疗后直接胆红素含量均显著下降。SA-B组直接胆红素的显著下降始于第个治疗。
肝脏超声成像的变化
两组治疗前后门静脉和脾静脉无明显变化。根据超声成像评分，SA-B有改善的趋势。SA-B组只有两名患者的得分上升（恶化）。但对照组中有11名患者的得分增加。两组之间存在显著差异(P（P）<0.05），（表).
表9
| 组 | n个 | 治疗前 | 处理后 | 改进n个(%) | 变质n个(%) |
| 干扰素-γ | 29 | 5.38 ± 1.52 | 5.75 ± 1.45 | 4 (13.79) | 11 (37.93) |
| SA-B公司 | 30 | 5.10 ± 1.52 | 4.70 ± 1.44 | 9 (30) | 2 (6.67)一 |
血清病毒标志物的变化
两组患者治疗前HBsAg均为阳性。治疗后HBsAg/anti-HBs无明显变化。每组4例患者治疗后HBV-DNA均为阴性。IFN-γ组13例和SA-B组15例患者治疗前HBeAg均阳性。但治疗后，IFN-γ组4例和SA-B组3例均为阴性。同时，每组有2例患者抗-HBe阳性。
症状和体征的变化
治疗6个月后，两组食欲减退、全身乏力、腰膝酸软、失眠、尿黄、疑病症疼痛等主要症状和体征均明显缓解。
副作用和安全性
SA-B组治疗期间心电图、肾功能、常规血检和常规尿检结果无变化。SA-B组无副作用或不良反应。IFN-γ组15例患者在治疗开始时出现发热。一名患者无法忍受副作用，因此终止了试验。其他患者在退烧后成功完成了临床试验。IFN-γ组有1例患者白细胞出现短暂性下降。在仔细观察下，患者在治疗后恢复了健康（未停止用药或进行特殊治疗）。没有发现其他副作用。
影响抗纤维化治疗效果的因素分析
治疗前后的组织病理纤维化分期是评价药物疗效的依据。它被分为改善组、稳定组和恶化组。治疗前对肝功能和血清纤维化标志物的分析表明，SA-B的抗纤维化作用与治疗前肝损伤程度有关。治疗后纤维化消退的患者治疗前的ALT和AST活性以及总胆红素含量明显低于治疗后纤维化加重的患者。IFN-γ组上述因素之间无明显相关性（表和表).
表10
SA-B组治疗前后肝纤维化分期变化与治疗前肝功能及血清纤维化标志物的相关性
| 项目 | 改进(n个=11) | 未更改(n个= 13) | 变质(n个= 6) |
| 白蛋白（g/L） | 40 ± 4.4 | 39.3 ± 6.5 | 39.5 ± 3.0 |
| 球蛋白（g/L） | 31.1 ± 6.7 | 33.9 ± 6.9 | 30.9 ± 8.5 |
| 高度（U） | 64 ± 41一 | 108 ± 83 | 201 ± 155 |
| AST（U） | 48 ± 29b条 | 73 ± 55一 | 155 ± 108 |
| GGT（U） | 72 ± 44 | 99 ± 47 | 96 ± 54 |
| 总胆红素（mmol） | 14.9 ± 3.9b条 | 15.0 ± 6.6一 | 21 ± 10 |
| 直接胆红素（mmol） | 2.9 ± 1.7 | 3.1 ± 2.3 | 5.0 ± 4.0 |
| 透明质酸（μg/L） | 172 ± 110 | 292 ± 188 | 386 ± 330 |
| LN（微克/升） | 106 ± 10 | 107 ± 21 | 91 ± 18 |
| IV-C（微克/升） | 248 ± 88 | 352 ± 176 | 284 ± 164 |
| PIIIP（微克/升） | 10.2 ± 6.8 | 14.8 ± 7.3 | 15 ± 10.2 |
表11
γ干扰素组治疗前后肝纤维化分期变化与治疗前肝功能及血清纤维化标志物的相关性
| 项目 | 改进(n个= 9) | 未更改(n个= 12) | 变质的(n个= 9) |
| 白蛋白（g/L） | 39.9 ± 5.0 | 40.8 ± 4.6 | 40.6 ± 6.7 |
| 球蛋白（g/L） | 28.1 ± 4.6 | 30.7 ± 4.0 | 31.9 ± 5.3 |
| ALT活动（U） | 94 ± 56 | 79 ± 51 | 171 ± 286 |
| AST活动（U） | 77 ± 53 | 56 ± 33 | 80 ± 73 |
| GGT活动（U） | 76 ± 41 | 76 ± 48 | 81 ± 40 |
| 总胆红素（mmol） | 13.4 ± 7.6 | 16.5 ± 6.4 | 18.9 ± 7.0 |
| 直接胆红素（mmol） | 3.0 ± 2.2 | 3.6 ± 2.5 | 3.3 ± 2.0 |
| 透明质酸（μg/L） | 219 ± 230 | 284 ± 246 | 237 ± 145 |
| LM（微克/升） | 97 ± 34 | 87 ± 18 | 102 ± 30 |
| IV-C（μg/L） | 128 ± 84 | 104 ± 56 | 92 ± 32 |
| PIIIP（微克/升） | 12.0 ± 6.2 | 9.1 ± 5.5 | 10.9 ± 2.3 |
讨论
肝纤维化是慢性肝病的重要病理特征，以HSC活化和细胞外基质过度生成为特征[20-36]. 因此，抑制或逆转肝纤维化是主要的治疗策略之一[37-50]. 在本研究中，我们通过以IFN-γ为对照药物的双盲试验，观察了治疗前后的肝脏组织病理学、血清纤维化标志物、肝功能、肝脏超声成像以及症状和体征，首次发现了SA-B对乙型肝炎肝纤维化的影响。
SA-B能有效逆转乙型肝炎纤维化
10个第个1994年9月，洛杉矶国际胃肠病学大会提出了慢性肝炎诊断的病因学基础，根据组织学炎症坏死的严重程度制定炎症分级标准，根据肝纤维化程度制定纤维化分期标准。目前肝活检仍是评估纤维化程度的“金标准”。但同一肝脏标本的巨大差异限制了活检的价值，使其难以全面准确地评估纤维化。肝脏超声成像能反映肝纤维化的特异性图像。肝纤维化和肝硬化的半定量评估简单易行。它有助于纤维化的总体评价，但由于定量测定不足，未能准确反映药物的抗纤维化作用。同时，多种因素会影响血清纤维化标志物的评价。综合多种方法进行评价是有利的。治疗前后共120例活检标本显示，血清纤维化标志物通常随着纤维化分期和炎症程度的加重而升高。但弥散度较大。HA、IV-C和P-III-P的相关性较好。LM一般在正常范围内。
适应目前肝纤维化诊断的现状，治疗前后的组织纤维化分期是本试验疗效评估的基础。SA-B组纤维化分期和炎症分级的改善率分别为36.67%（11/30）和40%（12/30），IFN-γ组分别为30%（9/30）和36.67%。SA-B组有4例患者的纤维化分期减少了2个以上，而IFN-γ组无一例。SA-B组治疗后HA和IV-C含量显著下降(P（P）< 0.05). SA-B组HA异常率由80%降至36.67%(P（P）< 0.05). 在4项血清纤维化标志物的总体分析中，SA-B组有9名患者（30%）同时出现3项标志物的下降，优于IFN-γ组的1名患者。SA-B组中2例患者的肝脏超声显像分数高于IFN-γ组，其中11例患者的肝超声显像分数升高，差异有显著性。肝活检、血清纤维化标志物和超声成像的综合分析显示SA-B的疗效优于IFN-γ。
两组治疗后HBV抗原和抗体系统均无明显变化。SA-B或IFN-γ的抗纤维化作用与抗病毒作用无关。两种药物都有利于症状和体征的缓解。
影响SA-B抗纤维化作用的因素
在对组织纤维化阶段的变化进行分类后，我们通过治疗前血清纤维化标志物和肝功能的分析，分析了影响SA-B抗纤维化作用的因素。治疗前，纤维化改善组的ALT、AST活性和总胆红素含量显著低于纤维化加重组。疗效与治疗前血清纤维化标志物的含量无关。肝脏炎症损伤的严重程度是影响SA-B抗纤维化作用的主要因素。SA-B在治疗前对纤维化的消退和轻微肝损伤有满意的效果，但在治疗前对于严重肝损伤没有良好的效果。纤维化阶段不是影响抗纤维化效果的主要因素。IFN-γ组无相关性。研究结果对SA-B的临床应用具有指导意义。SA-B对伴有轻微炎症损伤的纤维化患者具有良好的抗纤维化作用。
SA-B无副作用或毒性
SA-B组在整个治疗过程中无明显的阴性反应。在6个月的执政期间，它显示出高度的安全性。IFN-γ组出现发热和白细胞一过性减少。发热发生率为50%，但不影响整个治疗的完成。
脚注
马JY编辑
国家“九五”科技攻关项目96-906-08-02资助
工具书类
1.徐德胜。丹参：生物学与应用。北京科学出版社，1990[谷歌学者] 2吴永生，杨春红，姜建芳。丹参治疗晚期血吸虫性肝硬化和脾肿大的初步报告。中华易学杂志。1958:542–545. [谷歌学者] 三。于玉霞，杨海健，朱立中，曹立，刘志林，朱立荣，张爱科，田勇，沈海健，滕世凯。大剂量丹参治疗肝纤维化的临床试验。上海中益耀杂志。1994:8–10. [谷歌学者] 4陈ZX，顾WH，黄HZ，杨XM，孙CJ，陈WZ，董YL，马HL。丹参中水溶性丹酚酸的研究。耀丽通宝。1981;16:24–25. [谷歌学者] 5Liu P，Mizoguji Y，Morizawa S.丹酚酸B镁对肝纤维化大鼠的抗纤维化作用。中国益耀学宝。1993;8:65–67. [谷歌学者] 6胡玉英，刘鹏，刘灿，顾HT，刘春华，纪刚。丹参提取物对CCl的影响4DMN诱导的肝纤维化大鼠。上海中益耀杂志。1999:7–10. [谷歌学者] 7Liu P，Liu N，Xu L，Hu Y，Ji G，Liu C.【丹参酸B对四氯化碳损伤大鼠原代培养肝细胞的直接保护】中国中要杂志。1997;22：303–305内封底。[公共医学][谷歌学者] 8Liu P，Mizoguzhi Y，Morisawa S。过氧化镁B对D-氨基半乳糖诱导的肝损伤大鼠的影响。中国中西医结和杂治。1995;1:291–293.[公共医学][谷歌学者] 9Xu LM，Liu C，Liu P.丹酚酸B对第二代大鼠肝脂肪细胞再生、形态和细胞外基质合成的影响。中华甘藏宾杂志。1996;4:86–89. [谷歌学者] 10蒋SL，严XX，顺YF。肝纤维化的治疗。世杰花人小花杂枝。2000;8:684–686. [谷歌学者] 11Rockey DC，Chung JJ。干扰素γ在实验性肝损伤过程中抑制脂肪细胞活化和细胞外基质mRNA表达：对肝纤维化治疗的意义。《投资医学杂志》。1994;42:660–670.[公共医学][谷歌学者] 12Pancre V、Wolowczuk I、Guerret S、Copin MC、Delanoye A、Capron A、Auriault C。rSm28GST特异性T细胞在血吸虫病中的保护作用：γ-干扰素的作用。感染免疫。1994;62:3723–3730. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 13Grossman HJ，White D，Grossman-VL，Bhathal PS。干扰素γ对肝硬化大鼠肝脏肝内血流动力学的影响。胃肠病学肝病杂志。1998;13:1058–1060.[公共医学][谷歌学者] 14Oide H，Watanabe S，Sato N.干扰素γ对肝脏血流动力学的影响。胃肠病学肝病杂志。1998;13:975–976.[公共医学][谷歌学者] 15Hoffmann KF、Caspar P、Cheever AW、Wynn TA。在接种曼氏血吸虫卵和IL-12的小鼠中，需要IFN-γ、IL-12和TNF-α来维持降低的肝脏病理学。免疫学杂志。1998;161:4201–4210.[公共医学][谷歌学者] 16白伟英，严XX，冯丽丽。肝纤维化研究的最新进展。石碣花仁小花杂枝。2000;8:1267–1268. [谷歌学者] 17徐玉强，王碧，曹华刚。肝纤维化的超声影像诊断。中华甘藏宾杂志。1998;6:245. [谷歌学者] 18病毒性肝炎防治建议（暂行）中华内科再植。1995;34:788–791. [谷歌学者] 19王涛，张涛[病毒性肝炎病理分类研究进展]中华冰利雪再植。1996;25:67–69.[公共医学][谷歌学者] 20Jian HQ，Zhang XL。肝纤维化的机制。世杰花人小花杂枝。2000;8:687–689. [谷歌学者] 21陈华华，刘鹏，徐广发，陆X，熊维光，李福华，刘春华。脂质过氧化在二甲基亚硝胺诱导的肝纤维化中的作用。世杰花人小花杂枝。2001;9:645–648. [谷歌学者] 22.Liu C，Chen W，Liu P，Wang Z，Hu Y，Liu C.【二甲基亚硝胺诱导肝纤维化过程中脂质过氧化的变化及药物干预】中华甘藏宾杂志。2001;9供应:18–20.[公共医学][谷歌学者] 23.Neubauer K、Saile B、Ramadori G.肝纤维化和基质合成改变。Can J胃肠道。2001;15:187–193.[公共医学][谷歌学者] 24Paradis V、Perlemuter G、Bonvoust F、Dargere D、Parfait B、Vidaud M、Conti M、Huet S、Ba N、Buffet C等。高糖和高胰岛素血症刺激结缔组织生长因子表达：非酒精性脂肪性肝炎纤维化进展的潜在机制。肝病学。2001;34:738–744.[公共医学][谷歌学者] 25Schneiderhan W、Schmid Kotsas A、Zhao J、Grünert A、Nüssler A、Weidenbach H、Menke A、Schmid RM、Adler G、Bachem MG。氧化的低密度脂蛋白与肝星状细胞的清除剂受体CD36结合，刺激细胞外基质合成。肝病学。2001;34:729–737.[公共医学][谷歌学者] 26Benyon RC，Arthur MJ。细胞外基质降解和肝星状细胞的作用。塞米恩肝病。2001;21:373–384.[公共医学][谷歌学者] 27Vaillant B、Chiaramonte MG、Cheever AW、Soloway PD、Wynn TA。通过th反应调节肝纤维化和细胞外基质基因：基质金属蛋白酶组织抑制剂作用的新见解。免疫学杂志。2001;167:7017–7026.[公共医学][谷歌学者] 28Breitkopf K，Lahme B，Tag CG，Gressner AM。正常和纤维化大鼠肝脏和培养中的转分化肝星状细胞中潜在转化生长因子β结合蛋白的表达和基质沉积。肝病学。2001;33:387–396.[公共医学][谷歌学者] 29Bruck R、Genina O、Aeed H、Alexiev R、Nagler A、Avni Y、Pines M.Halofuginone预防和治疗硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化。肝病学。2001;33:379–386.[公共医学][谷歌学者] 30Watanabe T、Niioka M、Hozawa S、Kameyama K、Hayashi T、Arai M、Ishikawa A、Maruyama K和Okazaki I。四氯化碳诱导大鼠肝纤维化进行期和恢复期间质胶原酶的基因表达。肝素杂志。2000;33:224–235.[公共医学][谷歌学者] 31Nakamura T、Sakata R、Ueno T、Sata M和Ueno H。抑制转化生长因子β可防止二甲基亚硝胺治疗大鼠肝纤维化的进展并促进肝细胞再生。肝病学。2000;32:247–255.[公共医学][谷歌学者] 32Castera L、Hartmann DJ、Chapel F、Guettier C、Mall F、Lons T、Richardet JP、Grimbert S、Morassi O、Beaugrand M等。血清层粘连蛋白和IV型胶原是肝硬化患者组织学严重酒精性肝炎的准确标志物。肝素杂志。2000;32:412–418.[公共医学][谷歌学者] 33Brenner DA、Waterboer T、Choi SK、Lindquist JN、Stefanovic B、Burchart E、Yamauchi M、Gillan A、Rippe RA。肝纤维化的新方面。肝素杂志。2000;32:32–38.[公共医学][谷歌学者] 35Friedman SL.纤维化和丙型肝炎的评估。美国医学杂志。1999;107：27S–30S。[公共医学][谷歌学者] 36Friedman SL.肝纤维化的分子调控，组织损伤的综合细胞反应。生物化学杂志。2000;275:2247–2250.[公共医学][谷歌学者] 37Angelico M、Di Paolo D、Trinito MO、Petrolati A、Araco A、Zazza S、Lionetti R、Casciani CU、Tisone G。HBV相关性肝硬化移植患者强化三疗程乙肝疫苗接种失败。肝病学。2002;35:176–181.[公共医学][谷歌学者] 38Lim KN、Casanova RL、Boyer TD、Bruno CJ。非裔美国人的自身免疫性肝炎：特点和治疗反应。美国胃肠病杂志。2001;96:3390–3394.[公共医学][谷歌学者] 39Moreau R、Asselah T、Condat B、de Kerguenec C、Pessione F、Bernard B、Poynard T、Binn M、GrangéJD、Valla D等。特利加压素和白蛋白对肝硬化和紧张腹水患者动脉血容量影响的比较：一项随机先导性研究。内脏。2002;50:90–94. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 40Riley TR，Bhatti AM。慢性肝病的预防策略：第二部分。肝硬化。我是家庭医生。2001;64:1735–1740.[公共医学][谷歌学者] 41Rajan S，Liebman HA。干扰素α治疗丙型肝炎相关血小板减少症。美国血液学杂志。2001;68:202–209.[公共医学][谷歌学者] 42Border WA，Noble N.血管紧张素II拮抗剂在纤维化疾病中的血液动力学相关性效应最大化。塞米恩·内弗罗。2001;21:563–572.[公共医学][谷歌学者] 43冻结HH。先天性糖基化障碍与小儿肝脏。塞米恩肝病。2001;21:501–515.[公共医学][谷歌学者] 44Tolan DJ、Davies MH、Millson CE。丙型肝炎和HIV感染患者肝移植后纤维化胆汁淤积性肝炎。N英格兰医学杂志。2001;345:1781.[公共医学][谷歌学者] 45Simeonova PP、Gallucci RM、Hulderman T、Wilson R、Kommineni C、Rao M、Luster MI。肿瘤坏死因子α在四氯化碳诱导的肝毒性、炎症和纤维化中的作用。毒理学应用药理学。2001;177:112–120.[公共医学][谷歌学者] 46Di Martino V、Rufat P、Boyer N、Renard P、Degos F、Martinot-Peignoux M、Matheron S、Le Moing V、Vachon F、Degott C等。人类免疫缺陷病毒复合感染对注射吸毒者慢性丙型肝炎的影响：一项长期回顾性队列研究。肝病学。2001;34:1193–1199.[公共医学][谷歌学者] 47Bini EJ、Weinshel EH、Generoso R、Salman L、Dahr G、Pena-Sing I、Komorowski T。胃肠会诊对失代偿性肝硬化住院患者结局的影响。肝病学。2001;34:1089–1095.[公共医学][谷歌学者] 48Romagnuolo J，Jhangri GS，Jewell LD，Bain VG。预测慢性丙型肝炎的肝脏组织学：临床医生的水平如何？美国胃肠病杂志。2001;96:3165–3174.[公共医学][谷歌学者] 49Angulo P、Jorgensen RA、Lindor KD。原发性胆汁性肝硬化对熊去氧胆酸的不完全反应：双倍剂量值得吗？美国胃肠病杂志。2001;96:3152–3157.[公共医学][谷歌学者] 50Nakamuta M、Ohta S、Tada S、Tsuruta S、Sugimoto R、Kotoh K、Kato M、Nakashima Y、Enjoji M、Nawata H.二甲基亚砜抑制二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化。国际分子医学杂志。2001;8:553–560.[公共医学][谷歌学者] 
