氯沙坦治疗特发性肺纤维化的试点研究

摘要

介绍

特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性肺疾病，无明确病因或有效治疗[1]. 尽管IPF被认为是罕见的，但它是最常见的特发性间质性肺病，发病率和死亡率都很高。IPF患者的中位生存期为2-4年，这在过去十年中没有改变[2,三]. 有大量证据表明血管紧张素II（AII）参与多种纤维化模型。众所周知，血管紧张素II激活血管紧张素Ⅱ1型受体，诱导转化生长因子表达[4,5]刺激肺成纤维细胞增殖和肺前胶原生成。氯沙坦通过减少转化生长因子β（TGF-β）的表达缓解纤维化的能力已在多项动物和人类研究中得到证实[6–22]. 这项研究的主要假设是，氯沙坦可以减轻肺纤维化的进展。我们进行了一项为期12个月的前瞻性非受控试点项目，评估氯沙坦改善或稳定IPF患者肺功能的潜力。选择本研究设计是为了提供初步数据，以评估在这一罕见患者群体中使用氯沙坦的疗效和可行性。我们报告了有希望的数据，以支持在IPF中进行更大规模的安慰剂对照II期研究。

方法

根据ATS/ERS国际共识声明诊断为IPF的患者[1]，参与了俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学的试点项目。在患者入组前获得伦理/IRB批准。对20例IPF患者进行了为期12个月的随访，同时每天服用氯沙坦。研究包括≥21岁的IPF患者，基线强迫肺活量（FVC）大于或等于50%，基线6分钟步行测试（6MWT）距离大于或等于200米。需要6 L/min以上氧气维持SpO的患者₂在6MWT期间超过88%的患者，目前吸烟或在进入研究后6个月内戒烟，进行了肺移植，或正在服用任何血管紧张素II受体阻滞剂，均被排除在外。研究期间允许临床使用非血管紧张素II受体阻滞剂降压药。口服氯沙坦50 mg，每日一次，持续12个月。它免费提供给患者或登记中心。患者完成每日日志记录服用研究药物的时间和任何潜在副作用。在每次研究访视时审查每日日志，以确定不良事件或药物依从性问题。为了专门监测氯沙坦引起的低血压，患者还完成了每日血压日记。患者在服用氯沙坦时每周测量两次血压，并将其记录在血压日记中。研究人员在研究第1周、研究第4周以及之后的每次随访中对日记进行审查。研究访问每3个月进行一次，持续12个月。这些门诊就诊包括病史和体格检查、尿妊娠试验（如适用）、肺活量测定、肺容量、一氧化碳扩散能力（DLCO）、6分钟步行试验（6MWT），以及使用基线呼吸困难指数（BDI）/过渡期呼吸困难指数（TDI）评估呼吸困难。BDI在基线时对呼吸困难的严重程度进行分级。TDI记录了基线评估中呼吸困难的变化。

本研究的主要终点是从基线检查到第12个月FVC百分比的变化。次要终点包括其他肺功能指标，包括1秒时预测用力呼气量的百分比（%FEV₁)预测DLCO的百分比（%DLCO）和6MWT距离。我们还使用BDI/TDI追踪了呼吸困难评分。主要反应评估为%FVC稳定或改善。我们将稳定FVC定义为，由于测试的已知可变性，从基线到基线，FVC的百分比变化为−5%到+5%[23]. FVC改善被定义为治疗12个月后FVC百分比增加超过5%。肺功能次级测量值的改善被定义为%FEV预测值增加10%或更大₁和%DLCO，以及在28米的6MWT中行走距离的最小重要性差异（MID）[24]. 持续服用氯沙坦至少6个月的患者可进行疗效评估。%FVC的变化是主要的研究终点，并确定了计划的样本量。此外，根据基线和过渡期呼吸困难指数，将有应答者与无应答者的%FEV、%DLCO、6分钟步行测试距离和呼吸困难程度进行比较。这些补充分析是描述性的，次要于主要研究问题，即评估疗效。因此，既没有考虑权力因素，也没有计划对多重比较进行调整。反应率和置信区间采用精确方法构建。所有测试均为双侧测试，显著水平为0.05。概率(第页)值<0.05被认为具有统计学意义。使用SAS第9.2版进行统计分析（SAS Institute Inc.，Cary，NC）。

结果

疗效评估

17例患者中有12例（71%）服用氯沙坦12个月后FVC稳定或改善。图1描述了所有参与者的%FVC变化。图2描述了每个应答者在3个月、6个月、9个月和12个月时的%FVC变化，红线显示了整个研究过程中所有应答者%FVC的平均变化。应答者和非应答者的基线%FVC之间没有观察到显著差异(第页= 0.82). 在5名对氯沙坦治疗无效的患者中，他们的平均FVC为75.34（±9.70），与应答者的基线FVC为73.39（±17.71）相似。

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图1

预测氯沙坦治疗12个月后FVC%的变化

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图2

在氯沙坦治疗3个月、6个月、9个月和12个月时预测有应答者的FVC%变化（预测12个月FVC%稳定或改善的患者）及其平均FVC%预测随时间的变化

次要结果也观察到类似结果，如表2：58、71和65%的患者FEV稳定或改善₁与基线值相比，12个月时，DLCO百分比和6MWT距离分别为。

表2

氯沙坦治疗12个月后肺功能次要标志物的变化

N个(%)	FEV公司1	DLCO公司	6MWT距离
稳定	8 (47.06)	10 (58.82)	6 (35.29)
改进	2 (11.76)	2 (11.76)	5 (29.41)
变质	7 (41.18)	5 (29.42)	6 (−1.38)

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FEV公司₁用力呼气量1秒，DLCO公司一氧化碳扩散能力

研究结束时，17名患者中有7名（29.41%）的过渡期呼吸困难评分与基线呼吸困难评分相比稳定或改善（呼吸困难减少），而10名患者（58.82%）报告的呼吸困难评分比基线评估更多（呼吸困难评分减少）。

讨论

氯沙坦是一种创新的抗纤维化药物，在本研究之前的临床试验中没有前瞻性使用。我们的开放标签试点项目前瞻性评估了20名诊断为IPF的患者中的氯沙坦。我们之所以选择50毫克的剂量，是因为多项已发表的研究证明，50毫克氯沙坦在肝、肾和心肌纤维化中具有成功的抗纤维化特性[19–22,25,26]. 氯沙坦可能减弱了50%以上IPF患者的疾病进展。FVC和其他肺功能标志物（包括FEV）的主要目的₁在大多数情况下，12个月后50%以上的患者病情稳定。肺功能稳定或改善的患者在6MWT中行走的距离也更大，与基线相比，17名患者中有5名的行走距离超过28米，另外17名患者在服用氯沙坦12个月后，有6名的6MWT距离稳定。我们选择基线和过渡期呼吸困难指数来跟踪患者报告的严重影响其生活质量的IPF患者最常见症状的结果。该指数衡量患者与日常生活活动相关的呼吸困难程度，包括他们的功能损害以及他们的任务和努力程度。两名患者在氯沙坦治疗12个月后呼吸困难指数有所改善，5名患者呼吸困难指数稳定。两名呼吸困难指数改善的患者的FVC、FEV也有改善₁以及12个月时的6MWT距离。

在我们的研究中，氯沙坦耐受性良好。只有两名患者记录有皮疹和疲劳的最小副作用，并且是自我限制的，没有与氯沙坦相关的严重不良事件，其安全性与安慰剂相当。在整个研究期间密切监测的情况下，在不引起低血压的情况下添加抗高血压药物也是安全的。

该前瞻性试点项目的结果很有希望，并为未来的II期研究提供了支持，这对于确定氯沙坦对IPF的影响是必要的。虽然患者人数少且缺乏对照，无法确定具有统计学意义的疗效，但肺功能稳定或改善的患者人数有望治疗这种罕见的进展性疾病。

与之前评估新型抗纤维化药物治疗IPF的试点研究相比，本研究的结果令人鼓舞。诸如依那西普（人类肿瘤坏死因子受体）、干扰素-γ1b和酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）等药物在涉及生存和/或肺功能的预定终点上没有差异[27–29]. 波生坦是一种内皮素受体拮抗剂，在截至12个月的6分钟步行距离的主要终点上没有表现出优于安慰剂，但波生坦等药物仍促使在第三阶段研究中进行进一步评估[30,31].

最新的可能治疗IPF的药物是吡非尼酮。这种抗纤维化药物在1999年的一项初步研究中进行了评估，它显示了IPF患者FVC稳定的可能趋势[32]. 因此，鼓励进行进一步测试，并在最近使用CAPACITY试验完成测试。公布的结果包括吡非尼酮组FVC下降了-8.5%，而安慰剂组下降了-11%[33]. 虽然已经完成了对这些新型药物的研究，但目前的结果并不推荐它们用于治疗IPF[34].

森林小组仍然是一种致命疾病，发病率和死亡率在过去十年中没有改变。不幸的是，一种安全有效的治疗药物尚未确定。当我们展望新型抗纤维化疗法的未来时，氯沙坦是一种很有前途的药物，每天口服一次。由于副作用少且无需停药的症状，本研究为该药物的安全性提供了进一步支持。本文报道的疾病进展的潜在减弱使氯沙坦成为一项II期安慰剂对照多中心试验中评估的合理药物。

致谢

脚注

参与者信息

玛丽莎·库利斯，美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学医学院儿科肺科。南佛罗里达大学儿科系，美国佛罗里达州坦帕Spectrum Blvd.3650号100室，邮编33612。

Brent W.Kinder，美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学系肺和危重病护理科。

徐萍，美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学医学院儿科流行病学部。

玛格丽特·格罗斯-金，美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学医学院儿科流行病学部。

杰弗里·克里斯彻，美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学医学院儿科流行病学部。

拉尔夫·帕诺斯，美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那蒂大学医学系肺和危重病护理科。

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