抗氧化剂氧化还原信号。2015年8月10日；23(5): 406–427.
NADPH氧化酶抑制剂的进化：选择性和靶向结合机制
荷兰马斯特里赫特市马斯特里赫斯特大学心血管研究所（CARIM）药理学系。
通讯作者。2013年12月20日收到；2014年1月2日接受。
摘要
意义：氧化应激，活性氧（ROS）生成过剩与消费，可能参与不同疾病的发病机制。唯一已知的专门用于产生活性氧的酶是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶及其催化亚基（NOX）。在大多数抗氧化试验临床失败后，NOX抑制剂是与氧化应激相关疾病最有希望的治疗选择。近期进展：历史上的NADPH氧化酶抑制剂，罗布青素和二苯碘铵，是非特异性的，也不是异构体选择性的。源自合理药物发现方法的新型NOX抑制剂，例如GKT137831、ML171和VAS2870，对NADPH氧化酶的特异性提高，NOX亚型选择性适中。随着NOX2对接序列（NOX2ds）-tat，一种基于肽的抑制剂，这些新型小分子在动物模型中的使用提供了初步的体内特定NOX亚型的病理生理作用的证据。关键问题：在这里，我们讨论了新型NOX抑制剂是否能够可靠验证NOX亚型的病理作用，以及该知识是否支持转化为药理应用。现代NOX抑制剂增加了NADPH氧化酶的病理生理作用的证据。然而，与敲除小鼠模型相比，NOX抑制剂具有有限的异构体选择性。因此，它们的使用不能明确说明特定疾病中单个NOX亚型的参与。未来方向：同种型选择性氮氧化物抑制剂和生物制剂的开发将使特定的氮氧化物同种型能够在小鼠以外的疾病模型中得到可靠的验证。最后，GKT137831是临床开发中的第一个NOX抑制剂，准备为NOX抑制的临床潜力提供原理证明。抗氧化剂。氧化还原信号。23, 406–427.
介绍
O（运行）氧化应激是心血管疾病、神经退行性疾病和癌症等多种疾病的可能共同潜在机制。术语氧化应激描述氧化还原止血的紊乱，有利于活性氧（ROS）水平的增加。这可能是由于抗氧化剂浓度低和抗氧化酶活性受损导致抗氧化能力下降，和/或ROS产生实体活性增强导致ROS生成增加所致。然而，在适当浓度和明确定义的空间内，活性氧在细胞信号传递过程中也具有基本功能。例如，活性氧调节细胞增殖、分化和迁移、先天免疫反应、细胞外基质动力学、血管张力以及炎症(13,180,182). 因此，氧化还原止血在另一个方向上的紊乱，即ROS水平的降低，即还原应激，越来越受到关注。这种状态是由还原当量水平升高引起的，例如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）/NADP的比例增加+或还原性谷胱甘肽（GSH）/氧化性谷胱甘肽(141,193). 氧化还原止血的这种失衡可能部分解释了心血管疾病中的抗氧化悖论：尽管氧化应激在心血管疾病的发展中起着重要作用，几乎没有任何临床研究测试抗氧化剂补充预防或治疗心血管疾病的效果得到改善(16). 相反，在一些使用维生素E补充剂的试验中，死亡率甚至有所增加(108). 除了可能导致减少压力，从而恶化心血管结局，而不是改善它之外，抗氧化剂对特定部位的特定活性氧缺乏特异性，可能是导致其临床失败的原因[欲了解更详细的讨论，请参阅读者(47,66,182)]. 由于补充抗氧化剂被证明是无效的甚至有害的，因此发展了另一种对抗氧化应激的治疗策略：针对病理生理活性氧的来源，而不是试图以普遍的方式清除活性氧之后它们已经生产出来了。
体内的几种酶能够产生活性氧。其中包括黄嘌呤氧化酶(104)，细胞色素P450氧化酶(50)，脂氧合酶(192)，非偶联一氧化氮合酶（NOS）(174)，NADPH氧化酶（NADPH氧化酶的催化亚基[NOX]）(13)，单胺氧化酶(48)和线粒体电子传递链(163). 大多数酶只有在被活性氧损伤后才产生活性氧，例如，非偶联内皮型一氧化氮合酶（eNOS）就是如此(174)黄嘌呤氧化酶(104). 相反，NADPH氧化酶产生ROS作为其主要和唯一功能。它们广泛分布于不同的组织和器官，被认为在与氧化应激相关的多种疾病中发挥重要作用(13)]. 因此，NADPH氧化酶被认为是治疗这些疾病的主要候选靶点。在这种情况下，各种化合物被假定为NADPH氧化酶抑制剂。
在这里，我们概述了最重要的NADPH氧化酶抑制剂候选物，并对其在体内NADPH氧化酶在各种疾病中抑制作用的验证研究。
NADPH氧化酶家族
NADPH氧化酶家族包含一个同源催化亚单位NOX。存在7个NOX成员，其特征是至少有6个跨膜螺旋，包含两个铁金属修复基团，以及细胞溶质c末端的黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）和NAPDH结合域(). NOX亚型双氧化酶1（DUOX1）和2（DUOX2）有一个额外的跨膜结构域和一个含有过氧化物酶样结构域的细胞外N末端。因此，它们被称为DUOX1和DUOX2。然而，根据目前的知识，人类DUOX酶不显示任何过氧化物酶活性(105–107). 因此，其他人和我们建议该领域考虑将这些亚型命名为NOX6和NOX7，而不是DUOX1和DUOX2。
NADPH氧化酶家族。所有NOX亚型(黄色）是位于PM或细胞隔室膜中的膜蛋白(灰色）NOX的稳定或成熟因素见棕色的，正在激活绑定伙伴绿色，复杂的组织绑定合作伙伴蓝色和破坏稳定的合作伙伴红色。除了PM定位外，在caveolae中还发现了NOX1(71). NOX2在吞噬小泡的质膜中大量表达。NOX4存在于几个亚细胞隔室的膜中，例如线粒体(1,18,91). 一种可溶性NOX4拼接变体，NOX4D(14,62,130)在细胞核和核仁中，六个跨膜结构域中缺少五个(4). 尽管NOX4本地化(135)和NOX5(9,170)在ER中，直到现在才显示出生理定位或相关功能。NOX1-3的激活取决于异寡聚物的形成。NOX1通过其组织者NOXO1的结合被激活，该结合与小GTPase Rac一起使NOXA1的结合能够完全激活复合物。NOX2被其组织蛋白p47以类似的方式激活凤凰（phox）和Rac，使活化蛋白p67结合凤凰（phox）.通过p40的结合可以进一步增强NOX2的活化凤凰（phox）到综合体。尽管NOX3需要NOXO1才能激活(87)，其对激活蛋白的需求仍在争论中，但可能存在。NOXA1似乎能够激活NOX3，但其作用仍需确认体内(31,32,121,171,172). NOX4是在没有任何细胞溶质结合因子的情况下似乎具有组成活性的唯一NOX亚型。然而，它的活性可以通过结合蛋白质如Poldip2来增强(102)并激活TLR4(14,130,168). TLR-4似乎也与NOX4D拼接变体结合(14). 最近，发现NOXO1、Tks4/5和PDI的类似物结合并激活NOX1和NOX4(43,57). Hsp90可增强NOX1、NOX2和NOX5的活性；而Hsp70与NOX2和NOX5结合，通过泛素化导致蛋白质降解(28,29). 然而，后两种结合蛋白的作用还需要进一步证实。NOX5、NOX6/DUOX1和NOX7/DUOX2主要由钙激活通过它们的钙结合位点。钙调蛋白可增强NOX5的钙敏感性(170)和Hsp90(28). 迄今为止，尚未发现DUOX1/NOX6或DUOX2/NOX7的钙敏化或其他结合伙伴。DUOX，双氧化酶；内质网；热休克蛋白；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；NOX，NADPH氧化酶的催化亚基；NOXA1，NOX活化剂-1；NOXO1，NOX组织器-1；蛋白质二硫异构酶；PM，质膜；Poldip2，聚合酶（DNA导向）δ相互作用蛋白2；TKS4/5，具有4/5 SH3结构域的酪氨酸激酶底物；TLR4，收费接收器-4。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
NOX酶在酶复合物组成、激活模式及其酶反应产物方面存在差异。大多数NOX亚型需要至少一个细胞溶质或膜结合伙伴才能发挥活性(). NOX1-4与稳定膜蛋白p22相关凤凰（phox）DUOX1和DUOX2与各自的成熟因子、膜蛋白DUOXA1和DUOXA2相关。所有其他相关蛋白质可分为激活物或组织者(126). 激活蛋白激活或增加酶活性氧的产生。这些是p67凤凰（phox）和p40凤凰（phox）用于NOX2及其模拟物NOXA1用于NOX1。组织者蛋白为激活蛋白的激活或结合设定结构要求。第47页凤凰（phox）稳定NOX2的复合地层。NOXO1能够形成NOX1和NOX3的活性络合物。此外，NOX1-3似乎需要小的GTPase Rac进行活动，尽管Rac在NOX3中的作用体内仍在争论中(171,172)。
最近，有人建议额外的NOX相互作用伙伴与NOX4结合并增强其活性，例如局部粘连中的聚合酶（DNA导向）δ相互作用蛋白2(102)和激活的Toll-like接收器-4(130,168). 可能结合并激活NOX1和NOX4的其他因子，例如蛋白质二硫键异构酶(75)和具有4/5 SH3结构域的酪氨酸激酶底物(43,57)，已被识别。此外，热休克蛋白90（Hsp90）被认为可以结合并调节NOX1、NOX2和NOX5的稳定性；而Hsp70最有可能促进NOX2和NOS5的降解(28,29). 然而，细胞中的异源表达可能会影响其他蛋白质的表达，并干扰蛋白质的加工和折叠。此外，在体外系统可能缺少重要的交互伙伴体内因此，甚至可能存在尚未发现的NOX绑定合作伙伴。因此，需要进一步分析这些最近报道的蛋白质-蛋白质相互作用的生理作用和组织特异性，以及伴侣分子对NOX活性调节的稳定机制体内。
NOX亚型不仅在亚单位需求上不同，而且在激活模式上也不同。NOX1-3似乎通过与NOX调节蛋白（NOX1的NOXA1和NOXO1；p67）形成复合物而被动态激活或失活凤凰（phox），第47页凤凰（phox）和p40凤凰（phox）对于NOX2；以及NOXO1用于NOX3）。NOX5和DUOX 1/2通过钙与细胞内EF-hand基序的结合在分子内被激活(8,111,146). 通过钙调素或Hsp90与EF-hand基序的C末端结合，NOX5的钙敏感性可以进一步增强(28,170)通过磷酸化(159). DUOX1和DUOX2结合各自的成熟因子DUOXA1和DUOXA2，使其在被激活之前从内质网转移到质膜(63)。
NOX4是NOX家族中的杰出成员。虽然结合蛋白被认为可以增强NOX4的活性（见前面），但至少NOX4基本活性似乎不需要这些结合蛋白在体外根据目前的知识，NOX4具有组成活性，主要受调节通过调控其表达。
所有NOX亚型都催化NAPDH的两个电子转移通过它们的FAD结构域和两个铁血管活性基团对分子氧的修复。NOX1、NOX2、NOX3和NOX5产生超氧物，而NOX4、DUOX1和DUOX2主要释放过氧化氢。在NOX4的情况下，产生的超氧化物似乎被捕获并分解为NOX4细胞外环中的过氧化氢(169). 对于DUOX1和DUOX2，成熟因子DUOXA1和DUOXA2似乎是产生和释放ROS类型的原因(72,112). 然而，由于铁-氢基团通常进行单电子转移，因此DUOX1和DUOX2很可能以与NOX4类似的机制释放过氧化氢。
NADPH氧化酶广泛分布于不同的组织和细胞类型。关于完整的列表，我们建议读者参考贝达德和克劳斯的评论(13). 简言之，NOX1主要表达于结肠，NOX2表达于吞噬细胞和B淋巴细胞，NOX3表达于内耳和一些胎儿组织，NOX4表达于肾脏和血管，NOX5表达于淋巴组织和睾丸。值得注意的是，NOX5在大鼠和小鼠中不表达。因此，有关NOX5本地化和功能的信息有限。DUOX1和DUOX-2在甲状腺和肺组织中表达最丰富。
通常，NAPDH氧化酶的建议作用主要来自组织表达研究。例如，NOX1、NOX2、NOX4和NOX5的潜在作用基于它们在心血管组织中的表达(93)脑组织中NOX2和NOX4的(23,140)NOX2、NOX4和DUOX2在肺部的含量(26,67,173)以及癌细胞和肿瘤中的NOX1、NOX2、NOX4和NOX5(17). 然而，NOX亚型在这些组织的健康和疾病中是否或扮演何种角色仍然是正在进行的研究的主题。
NADPH氧化酶抑制剂
小分子NADPH氧化酶抑制剂历史
一些小分子已经并仍被用作直接NADPH氧化酶抑制剂。尽管这些建议的抑制剂中有许多抑制NADPH氧化酶活性，但由于一些非靶向效应或NADPH氧化酶特性的抑制，这些历史上的大多数抑制剂都是非特异性的，这些特性对NOX酶来说并不是唯一的，但也存在于其他（ROS生成）酶中。这些非特异性抑制剂包括最常用的NOX抑制剂，二苯碘铵（DPI）和罗布麻素，如前所述，这些抑制剂已被证明是非特异性的(2,77,157,182). 简而言之，DPI作为一种普通的黄素蛋白抑制剂，因此也抑制eNOS、黄嘌呤氧化酶和线粒体电子传递链的蛋白质(2,124,125). Apocynin具有固有的抗氧化活性，即ROS抑制特性(70)抑制rho激酶(151). 其他提议的NOX抑制剂，如4-（2-氨基乙基）-苯磺酰氟（AEBSF）或铅(44)使用频率较低。然而，它们不仅对NADPH氧化酶具有低效力，而且具有非特异性作用。例如，AEBSF抑制丝氨酸蛋白酶(42)和白花蛇舌草素作为抗氧化剂，并发挥其他一些非特异性作用，如NF-kappa-B抑制和杀菌作用[参考文献(127)]. 此外，这里提到的抑制剂都没有对任何NOX亚型表现出明显的选择性。此外，一些抑制剂会干扰活性氧检测染料(181). 因此，使用它们可能会导致过高估计NADPH氧化酶相关的实际效应。总之，历史上的NADPH氧化酶抑制剂有几个弱点，它们的使用不能得出任何关于NOX参与给定系统的结论。显然，需要更多特定的化合物。
新型小分子NADPH氧化酶抑制剂
理想NADPH氧化酶抑制剂的特性
理想的NADPH氧化酶抑制剂既不应清除ROS，即不具有抗氧化作用，也不应抑制其他黄素蛋白或NADPH依赖蛋白。NADPH氧化酶抑制剂不应进一步影响NOX或其各自结合伙伴的表达水平。它们也不应干扰NOX激活的上游信号通路，而应直接抑制NADPH氧化酶的活性。除了NADPH氧化酶特异性外，NOX亚型之一的亚型选择性也是可取的。
最近，一些新的小分子NADPH氧化酶抑制剂已通过药物筛选方法鉴定出来，并在NOX亚型选择性和潜在非特异性效应方面进行了表征(52,58,92). 对NADPH氧化酶的生化特性及其活化机制的认识不断增长，也使得合理的抑制剂设计成为可能(145)然后确定进一步的抑制剂(76,164). 在接下来的几章中，我们将讨论这些新型小分子NADPH氧化酶抑制剂。我们总结了它们对NOX酶的特异性()，NOX异构体选择性()，可能的作用机制()、报告的离目标效应及其潜在的可行性体内概念验证研究。
NOX抑制机制。该方案显示了NAPDH氧化酶复合物与质膜中的催化亚基NOX1-7的一般结构，膜结合结合伙伴p22凤凰（phox）、一个或两个组织者结合蛋白（Org I和Org II）、小GTPase、Rac和一个激活物结合蛋白（Act）。细胞溶质NOX C末端有一个FAD和一个NAPDH结合域。DUOX1/NOX6和DUOX2/NOX7具有额外的跨膜结构域和细胞外N末端。NAPDH氧化酶活性的推荐但未完全验证或非特异性抑制剂如所示红色字体，推荐的抑制剂白色a上的字体红色背景和部分推荐的抑制剂红色a上的字体淡红色背景。如果抑制剂对NADPH氧化酶具有特异性，并且在无细胞、细胞和体内条件。抑制剂的放置表明其可能的相互作用点，箭头指示偏离目标的效果，以及箭头带有问号表示关于偏离目标效果的特征描述不足。NOX2ds tat肽(145)和AEBSF(42)在NOX2ds-tat、NOX2和p47的情况下，防止相应NOX亚型与其组织者亚单位的复合组装凤凰（phox）.AEBSF也抑制丝氨酸蛋白酶。塞拉斯托尔(76)、ebselen(164)和罗布青素(123,166)抑制组织蛋白NOXO1和p47的结合凤凰（phox）至第22页凤凰（phox）Ebselen和apocynin是已知的活性氧清除剂。后者也抑制rho激酶。塞拉斯托尔进一步抑制拓扑异构酶II和蛋白酶体。NOXA1ds抑制相应NOX激活剂NOXA1与NOX1的结合。VAS2870很可能是带有未知靶域的组装抑制剂(三). RyR1受体中半胱氨酸残基烷基化(167). DPI是一种黄素蛋白抑制剂。由于ACD 084抑制NOX4脱氢酶结构域中的活性氧(89)，它可能作用于FAD或NAPDH结合位点或作为直接抗氧化剂。Shionogi化合物不是NOX抑制剂，但通过抑制蛋白激酶C间接阻止NADPH氧化酶复合物的组装(55). Imipramin是一种阳离子，因此不能跨细胞膜。它很可能在细胞外发挥其NOX抑制作用。{“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“S17834”，“term_id”：“93707”，“term_text”：“pir||S17834“}}17834美元和白花蛇舌草是多酚类物质，很可能直接清除活性氧。的主要目标{“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“S17834”，“term_id”：“93707”，“term_text”：“pir||S17834“}}17834美元然而，似乎是AMPK。GKT化合物（GKT136901和GKT137831）和ML171的作用机制尚未公布。GKT136901清除过亚硝酸根，ML171被报道抑制血清素和肾上腺素能受体，亲和力和效力很低。AEBSF，4-（2-氨基乙基）-苯磺酰氟；AMP，一磷酸腺苷；AMPK，AMP-活化蛋白激酶；DPI，二苯碘；FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；NOX2ds、NOX2对接顺序；活性氧。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
表1
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制剂新催化亚基的异构体选择性
| | 集成电路50(微米) |
|---|
| 化合物 | 编号1 | 二氧化氮 | 诺基亚3 | 氮氧化物4 | NOX5（氮氧化物） | DUOX1型 | DUOX2型 | XO/AO公司 |
|---|
| GKT136901号机组(92,118) | 0.16a、 b条 | 1530a、 b条 | | 0.17a、 b条 | 0.45a、 b条 | | | >30,000b条 |
| GKT137831号(5) | 0.14a、 b条 | 1750a、 b条 | | 0.11a、 b条 | 0.41a、 b条 | | | >100b条 |
| ML171型(58) | 0.25c（c） | 5c（c） | 3c（c） | 5c（c） | | | | 5.50 |
| VAS2870型(52,55) | | 0.77d日 | | | | | | |
| VAS3947型(181) | 12一 | 2d日 | | 13一 | | | | 不另说明。e（电子） |
| 塞拉斯托尔(76) | 0.41c（c） | 0.59c（c） | | 2.79c（c） | 3.13c（c） | | | >100 |
| 埃布森(76,164) | 0.15c（c） | 0.50c（c） | | >50.0c（c） | 0.70一 | | | 不另说明。（f） |
| 哌己啶(55,85) | | 3d日 | | | | | | 不另说明。（f） |
| 研磨酸(89) | | >20.0d日 | | 2.06c（c） | >20.0c（c） | | | 不另说明。克 |
| NOX2ds-标签(36) | 不另说明。a、 小时 | 0.74一 | | 不适用a、 小时 | | | | 不另说明。小时 |
| NOXA1ds公司(143) | 0.02一 | 不另说明。a、 小时 | | 不另说明。a、 小时 | 不另说明。a、 小时 | | | 不另说明。小时 |
| 富尔文-5(15) | | ∼5.00c（c） | | ∼5.00c（c） | | | | |
| 第084页(89) | | >5.00c（c） | | 3.08c（c） | >5.00c（c） | | | 不另说明。我 |
| 菲咯烷酮(19) | | | | 0.17c（c） | | | | 不另说明。小时 |
| Shionogi公司(55) | | 0.56d日 | | | | | | |
| {“类型”：“entrez-protein”，“属性”：{“文本”：“S17834”，“term_id”：“93707”，“term_text”：“pir||S17834“}}17834美元 | | | | | | | | |
| 伊米普蓝(117) | | | | ∼5.00 | | | | |
表2
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶抑制剂选择性催化亚基的机理和特异性验证
| | | | 抗氧化剂干扰 | 非目标效应检查 |
|---|
| | 与NOX复合体的直接相互作用 | 体内应用程序路径 | 是的 | 不 | 积极的 | 否定 |
|---|
| GKT136901型 | + | p.o.，静脉注射。 | ONOO公司− | 否，O2•−，俄亥俄州。 | | 135种蛋白质，包括CYP、通道、XOb条; 完成临床第一阶段 |
| GKT137831号 | + | p.o.，静脉注射。 | | | | |
| ML171型 | 未发布数据 | 未发布数据 | | O（运行）2•−(通过XO），小时2O（运行）2 | | XO、中枢神经系统驻留GPCR、通道和转运蛋白b条 |
| VAS2870型 | +（A）二氧化氮 | 信息技术。 | | O（运行）2•−(通过XO）、ONOO−，俄亥俄州。 | RyR1受体S-烷基化 | eNOS、XO |
| VAS3947型 | + | O（运行）2•−(通过XO） | | | | |
| 塞拉斯托尔 | + | 可能为p.o | | O（运行）2•−(通过XO） | | XO公司 |
| 埃布森 | +（A）二氧化氮 | 采购订单。 | H（H）2O（运行）2一 | O（运行）2•−(通过XO） | | XO，临床II期完成 |
| 哌己啶 | + | 采购订单。 | | O（运行）2•−(通过XO） | | XO，批准的药物 |
| ACD084型 | + | p.o.可能 | | O（运行）2•−(通过米托） | | 线粒体复合体I |
| NOX2ds-标签 | +（A）氮氧化物1/2 | 静脉注射。 | | O（运行）2•− | | XO公司 |
| NOXA1ds公司 | +（A）编号1 | 未发布数据 | | O（运行）2•−(通过XO） | | XO公司 |
GKT136901和GKT137831
GenKyoTex开发了两种抑制剂GKT136901和GKT137831，以探索吡唑啉二酮类衍生物的结构-活性关系（SAR），这些衍生物在NOX4抑制剂的高通量筛选中进行了鉴定(92) (). GKT化合物以50%的活性抑制浓度有效抑制NOX1、NOX4和NOX5（IC50)数值在三位数纳米摩尔范围内，并显示出约10–15倍的高IC50NOX2抑制值() (5,53,92,154). DUOX1和DUOX2的抑制谱尚未公布。这两种化合物仅抑制黄嘌呤氧化酶衍生的高IC活性氧的形成50值为～100μM（M）(5,154)[这些IC50根据公布的浓度响应曲线估算值(5,154)]. 然而，GKT136901能有效清除过氧亚硝酸盐，这是一种由超氧化物与一氧化氮反应产生的活性氮物种(150)并且剂量依赖性地降低Amplex Red荧光（自己的，未发表的观察结果）。虽然这可能有利于化合物的治疗效率，但它使对所获得的关于NOX酶参与的结果的解释变得复杂。GKT137831的这种自由基清除性能尚待测试。关于NADPH氧化酶抑制K（K）我发布了使用Cheng-Prusoff方程生成的GKT化合物的（抑制常数）值(92). Cheng–Prusoff方程描述了竞争性抑制剂与激动剂或底物的抑制常数(33). 据我们所知，尚未分析GKT化合物与NADPH的竞争特性。因此，对这些抑制常数的解释是复杂的。然而，GKT136901和GKT137831是目前可用的最具特征的NOX抑制剂，例如，在非靶向效应和药代动力学方面。GKT化合物不会影响测试的非靶蛋白，包括氧化还原敏感酶、G蛋白偶联受体（GPCR）、激酶、离子通道和其他酶。它们是口服生物制剂，具有良好的ADME特征(5,92). 如果GKT137831不清除自由基，它是目前用于体内NOX酶在疾病中作用的验证研究。此外，GKT137831已经在临床开发中(79). 因此，它的特性似乎更适合于体内与GKT136901相比使用。
NOX抑制剂结构与支架相似。一些新型NOX抑制剂具有相同的结构。所有抑制剂都是带有杂环茚核的平面分子（如所示红色)氮杂原子的设置略有不同。GKT136901和GKT137831基于吡唑吡啶支架；Shionogi化合物具有吡唑嘧啶核；VAS2870和VAS3947由三唑嘧啶组成；而Ebselen和Fulvene-5共享一个类似吲哚的核心。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
ML171型
斯克里普斯研究所筛选了16000种抑制NOX1的化合物，并对市场上最有希望的2-（三氟甲基）-吩噻嗪周围的吩噻吩嗪进行了有限的SAR分析。他们鉴定了2-乙酰吩噻嗪（ML171）()作为一种有效的NOX1抑制剂(58). ML171显示IC50130–250 n的值M（M）对于NOX1和3-5μM（M）对于NOX2–4()以及黄嘌呤氧化酶(58). 已知几种吩噻嗪(例如氯丙嗪）作为多巴胺和5-羟色胺受体的拮抗剂，临床上用作抗精神病药物。因此，对ML171进行了抑制一组GPCR、离子通道和转运蛋白的能力测试。虽然异丙嗪类药物的几种化合物不抑制NOX酶，但ML171对血清素和肾上腺素能受体有一定的抑制作用。虽然很高K（K）我报告了ML171的脱靶抑制值，在使用ML171之前需要排除对这些受体的影响体内概念验证研究。然而，由于与当前使用的药物高度相似，ML171的药代动力学和安全性数据可能使该化合物得以使用体内。
不同支架的NOX抑制剂结构。ML171是一种平面吩噻嗪；Celastrol是从植物中分离出来的三萜雷公藤吊钩F；研磨酸是一种从植物中分离出来的二萜类化合物整叶千里光; ACD 084具有二芳基庚烷结构。
VAS2870和VAS3947
NOX抑制剂VAS2870是一种三唑嘧啶()这是由Vasopharm GmbH公司在NOX2抑制剂筛选方法中开发的(52,165). 封闭衍生物VAS3947的溶解度略有改善，但表现出类似的NOX抑制特征() (三,181). 对于VAS2870，仅IC50公布了NOX2抑制值(52,55)，但也表明该化合物抑制了NOX4和NOX5的活性(三,88). VAS3947显示IC50值约为10μM（M）用于无细胞分析中的NOX1、NOX2和NOX4，且不抑制黄嘌呤氧化酶或eNOS(181). NOX2抑制的机制似乎是抑制活性复合物组装，如使用半重组系统的分析所示(52). 与其他药物相比，VAS2870仅在诱导NOX2活性复合物组装之前添加时抑制NOX2的活性(三)但在复杂装配后添加时不会(三,55). 值得注意的是，VAS2870不干扰p47的易位凤凰（phox）(55). 虽然这个概念可以很容易地适用于NOX1，但NOX4和NOX5的抑制可以通过抑制不同酶域的分子内相互作用来解释(三)（如所示). 不幸的是，这些物质的溶解度差，缺乏药代动力学和特异性数据，限制了其体内使用。最近，报道了一种潜在的离靶效应：赖氨酸受体Ca中的VAS2870硫代烷基化半胱氨酸残基2+信道（RyR1）和GSH在体外(167). 需要进一步分析，以确定此机制是否可以转换为体内或在存在GSH生理浓度的情况下观察到。
富尔文-5
富尔文-5()在5μM（M）细胞分析中40%的浓度(15). 既没有分析该化合物对其他NOX异构体的选择性、潜在的直接ROS清除作用，也没有分析对其他黄素蛋白的抑制作用。富烯是高水溶性的，但没有药物动力学数据和安全性方面的报道。
三苯甲烷衍生物
三苯甲烷衍生物亮绿、龙胆紫和亚胺蓝()由于与二苯基碘铵的结构相似，对NOX抑制进行了检查(117,134)，一种弱黄素蛋白抑制剂，与其衍生物DPI相比（自身观察）。在不同浓度的细胞分析中，所有三种化合物都能抑制NOX4。此外，还测试了亮绿色和龙胆紫对NOX2的抑制作用。与NOX4相比，亮绿对NOX2表现出较高的效价和一定的选择性，而龙胆紫以相对较低的效价抑制了这两种NOX亚型(134). 在5μM（M）(117). 然而，没有浓度响应曲线和IC50报告了这些值，未评估诸如直接活性氧清除特性或其他黄素蛋白抑制等非特定效应。因此，不能排除这种行动。特别是，由于化合物与二苯基碘铵的结构相似，后者将是必不可少的。由于这些化合物的阳离子特性可能会阻碍膜的渗透，因此它们可能会干扰NOX的胞外结构域(). 然而，FDA批准龙胆紫作为人类防腐剂用于局部应用，并测定了伊米普蓝的一些毒性数据(117). 虽然这可能会启用体内针对各自适应症、不明确的特异性和NOX亚型选择性的验证研究无法将这些化合物的作用与NOX酶联系起来。
三苯甲烷衍生物。龙胆紫和咪唑啉蓝是带有二甲基苯胺侧链的平面阳离子。
二苯基庚烷
科夫勒等。从食用植物中筛选活性化合物以寻找NOX4抑制剂(89). 他们确定具有四个取代酚类结构的二芳基庚烷结构是NOX抑制的主要结构特征。其中一种化合物ACD 084()用IC抑制NOX450值为3μM（M），但它没有抑制NOX2或NOS5。三种类似的二芳基庚烷类化合物不仅对NOX4表现出较高的效力，而且还抑制NOX2。虽然上述化合物均未直接清除活性氧，但未分析对黄嘌呤氧化酶或eNOS等黄素蛋白的影响。此外，评估这些化合物对NOX1的潜在抑制作用也很重要，尤其是另一种描述的强效NOX4抑制剂类别GKT化合物通常以相同的效力抑制NOX1和NOX4(5,92). 这可能表明很难获得对NOX1或NOX4具有选择性的抑制剂。关于这些化合物作用机制的数据尚未公布。然而，ACD084抑制了纯化NOX4脱氢酶结构域的ROS生成。这意味着干扰FAD或NADPH结合作为作用机制，这很可能不仅是NOX4特有的，还可能影响其他NOX亚型和其他含有FAD或NADPH的酶。这些物质符合利宾斯基关于类毒品分子的五定律(97)，而ACD084似乎有一个很有前途的ADME配置文件(89)。
研磨酸
产生二芳基庚烷类化合物的同一筛分也鉴定出了苦味酸()作为NOX4抑制剂（IC502 μM（M）) (89). 研磨酸不抑制NOX2和NOX5，也不是直接的ROS清除剂。然而，与庚烷类药物类似，NOX1或其他黄素蛋白的潜在抑制作用仍有待确定。Grindelic酸的作用机制尚不清楚，但在基于无细胞膜的NOX4分析中，它既不抑制ROS，也不抑制纯化NOX4脱氢酶结构域中的ROS。与ACD 084类似，它似乎具有良好的ADME特性。总之，二芳基庚烷类化合物和研磨酸需要进一步验证NOX的特异性和选择性。然而，这些化合物可能有助于我们理解NOX抑制的结构特征。
菲咯烷酮和黄酮类化合物
菲咯烷酮()在基于细胞的约1000种化合物筛选中，黄酮类化合物被鉴定为NOX4的有效抑制剂(20). 测试的酚妥英酮衍生物中最活跃的化合物表现出IC50值约为200–600 nM（M）它们既不降低细胞活力，也不作为直接的过氧化氢清除剂。然而，没有进一步测定化合物的NOX亚型选择性或黄素蛋白抑制潜力的报告。作者还描述了几种黄酮类化合物作为有效的NOX4抑制剂，它们不清除过氧化氢。然而，一种被测试的黄酮类化合物被发现是一种固有的抗氧化剂。因此，应谨慎使用这些化合物。类黄酮作为抗氧化剂清除自由基、脂质过氧化物和过氧亚硝酸盐的历史悠久(136,147). 因此，尽管例如槲皮素[化合物7a inBorbely等人。(20)]根据本出版物，似乎不能清除过氧化氢，需要考虑大量文献，说明该化合物的抗氧化活性[参考文献中综述](69)]. 这突出表明，应特别注意验证潜在的NOX抑制剂，尤其是天然化合物，它们通常具有多效性和直接抗氧化作用。在这方面，还需要对已识别化合物进行非目标筛选，然后才能将其用作可靠的工具体内NOX酶的概念验证研究。然而，作者利用已鉴定的NOX4抑制剂的结构特性构建药效团模型，这可能有助于设计和合成新的NOX抑制剂，尽管很可能具有有限的NOX亚型选择性。
Shionogi I和II
制药公司Shionogi and Co Ltd.获得吡唑啉嘧啶衍生物专利()作为NOX抑制剂。他们声称，这类物质抑制牛主动脉膜组分中NADPH氧化酶的活性，以及体内中性粒细胞和血管中(77,162). 通过抑制中性粒细胞释放ROS，可以得出抑制NOX2的结论，最近确实证实了这一点(55). 然而，作者也报道了这些化合物不是直接的NOX抑制剂，而是抑制蛋白激酶C，后者诱导NOX2复合物的组装通过p47的磷酸化和膜移位凤凰（phox）因此，这些化合物不符合直接NADPH氧化酶抑制剂的要求。
埃布塞伦
史密斯等。已识别ebselen()和衍生物作为有效的NOX2抑制剂，采用创新方法：包含p47串联SH3结构域的重组蛋白凤凰（phox）与富含脯氨酸的p22相关凤凰（phox）肽。这使他们能够测定两个NADPH氧化酶结合伙伴p47的直接结合凤凰（phox）和第22页凤凰（phox）() (164). 这是首次发布用于NOX抑制剂筛选的完全重组分析(12). 在NOX1、NOX2、NOX4和NOX5的无细胞NOX2分析和细胞分析中验证了点击。一些衍生物被用于深入了解NOX抑制的SAR。没有一种测试的化合物对NOX4表现出显著的活性。与NOX5相比，大多数活性化合物对NOX1和NOX2具有选择性。一种化合物（JM-77b）表现出良好的NOX2选择性。Ebselen本身是抑制NOX1、NOX2和NOX5最有效的衍生物之一，具有类似的效力（IC50值150–700 nM（M）). 它既不影响黄嘌呤氧化酶活性也不清除过氧化氢（参见). 有趣的是，在细胞分析中抑制NOX1和NOX2所需的ebselen浓度低于ebselen作为谷胱甘肽过氧化物酶模拟物在浓度约为10μM（M）(116). 然而，ebselen也是一种有效的过氧亚硝酸盐清除剂在体外（50%最大效应浓度[EC50]150牛顿M（M）) (22)内皮匀浆中的中度eNOS抑制剂（IC508.5 μM（M）) (188). 这可能会使以下结果的解释复杂化体内使用ebselen作为NOX抑制剂进行的研究。一个优点是ebselen可以口服，并且其安全性使临床发展到脑缺血损伤治疗的第三阶段(109,184). 然而，这种药物从未上市。
塞拉斯托尔
雷神藤蔓植物提取物(雷公藤钩子（Hook F.）在中药中用于治疗慢性炎症状态。塞拉斯托尔()是从该植物中分离出的活性化合物之一，经鉴定可抑制中性粒细胞中的NOX2。对其NOX酶抑制谱的彻底表征表明，其对NOX1（IC）有轻微的选择性500.41 μM（M）)和NOX2（IC500.59 μM（M）)与NOX4（IC）相比502.79 μM（M）)和NOX5（IC503.13 μM（M）)在活细胞分析中。它还抑制NOX2（IC501.24 μM（M）)和NOX5（IC508.4 μM（M）)在无细胞分析中(76). 作者通过实验将这种选择性与Celastrol结合p47抑制NOX的机制联系起来凤凰（phox）并破坏p47的结合凤凰（phox）至p22凤凰（phox）有趣的是，NOX4和NOX5也受到抑制，它们独立于经典组织者和激活物结合蛋白发挥作用。这表明了一种更复杂的作用机制。然而，Celastrol表现出多种作用和靶点，例如抑制拓扑异构酶II(119)或蛋白酶体(185). 已知其与半胱氨酸残基共价结合[参考文献(148)]. 这些影响可能会使对体内当凯雷司他醇用作NADPH氧化酶抑制剂时获得的结果。
哌己啶
哌己啶是一种预防性抗心绞痛药物，主要用于新西兰和澳大利亚。从机理上说，它可以抑制肉碱棕榈酰转移酶-1(86)导致心肌能量利用从脂肪酸转移到葡萄糖代谢。然而，其部分有益作用也归因于中性粒细胞中NOX2的抑制（IC501.5–3.6 μM（M）)以及不同的心血管组织和细胞(85). 后来的一项研究证实了中性粒细胞中NOX2的抑制作用，并在测定纯化的半重组NOX2活性（IC5013.2 μM（M）). 黄嘌呤氧化酶未被抑制，超氧化物未被直接清除(55). 这表明NOX2受到直接抑制。然而，对其他NOX亚型的影响尚未公布。由于哌己啶是一种已获批准的药物，它在动物研究中的使用应该很简单。然而，很难对在体内哌己啶的某些作用实验。
作为NADPH氧化酶抑制剂的生物制品
作为药物的生物制品包括活性调节肽和治疗性抗体。针对不同NOX亚型的特异性抗体的情况令人不满意(三). 到目前为止，只有少数抗体具有抑制NOX2的能力(24)或NOX4(189)已发表，但它们既没有在实验中用作生物制剂，也没有针对其他NOX异构体进行充分验证。肽作为药物或抑制剂面临的主要限制不仅是潜在的抗原反应和表现不佳体内稳定性，但也不能穿透细胞膜。因此，在寻找酶修饰物时，筛选较大的肽库或沿着各自蛋白质序列行走的肽依赖于简单的可重复的无细胞分析。就NAPDH氧化酶家族而言，这种分析仅适用于NOX2【参考文献综述】(40)]. 已经创建了几个NOX2衍生肽，并用于分析NOX2激活机制(49). 其中一些抑制了NOX2的活性。特别是针对NOX2的FAD和NADPH结合域的肽显示出抑制作用。然而，它们很可能对NOX2没有选择性，因为所有NOX亚型都显示同源的FAD和NADPH结合位点(39). 这可能解释了为什么只有三种NOX肽与tat肽相连，tat肽是一种能够穿透细胞膜的HIV反式激活蛋白。其中一种肽是NOX2的rac结合结构域的一部分，并抑制其在完整中性粒细胞中的活性(83). 然而，该rac结合位点也存在于NOX1和NOX3中，因此，该肽可能不仅抑制NOX2，还抑制其他NOX亚型。此外，rac GTPases与大量蛋白质相互作用。因此，其他非特定影响并非不可能发生。另一种肽，类似于激活p47所需的磷酸化位点凤凰（phox）被发现通过干扰组装成活性复合物来抑制中性粒细胞中的NOX2活性(41). 最近，在一种类似的方法中，设计了一种称为NOXA1ds的肽，并证明其可以抑制NOX1活性(143). 研究还表明，NOX4活性不能被针对其C末端尾部、B环或p22 N末端尾部的特定肽所抑制凤凰（phox）(37,100). 据我们所知，目前还没有发现针对NOX3、NOX5或DUOX1和DUOX2的肽。唯一被检测并广泛使用的NOX衍生肽是NOX2对接序列（NOX2ds）-tat。
NOX2ds-标签
第一个合理设计的生物NOX抑制剂是18-氨基酸肽NOX2ds-tat（最初命名为gp91ds-tat）。该肽包含NOX2细胞内B-loop的九氨基酸序列，该序列与NOX组织者蛋白p47结合凤凰（phox）从而防止活性NOX2复合体的组装(74,99,133,145,194,195) (). NOX2的这个B环序列与NOX1和NOX4的B环序列具有很高的同源性。尽管如此，最近的研究表明，与NOX1和NOX4相比，NOX2ds-tat确实对NOX2具有选择性(36). 然而，这一证明是基于重组无细胞分析。因此，抑制NOX1或NOX4体内在所有活化剂和潜在的共因子存在的情况下，甚至可能还没有被发现，也不能排除。细胞通透性是通过将人体免疫缺陷病毒的九氨基酸tat肽与肽连接而获得的。虽然tat肽被证明定位于中性粒细胞的细胞质(35)NOX2ds-tat仅抑制了35%的完整中性粒细胞释放的超氧物形成；而它抑制了80%的无细胞检测中产生的超氧物(145)带IC500.74μM（M）(36). 尽管如此，NOX2ds-tat仍被证明在以下几种药物中有效体内静脉应用或表达的动物模型通过腺病毒感染，表明它到达了目的地(74,99,133,194,195). 排除tat肽本身引起的影响(25)在大多数研究中，与tat肽相连的九氨基酸序列被用作对照(74,133,145,194). 总之，NOX2ds-tat是一个很好的工具，可以用于研究NOX在疾病中的作用，至少在急性情况下是如此。
NOXA1ds公司
第一个NOX1活性肽抑制剂的开发方法与识别NOX2ds-tat的方法类似(143). 该肽包含NOXA1与NOX1对接序列的11-氨基酸序列。结果表明，它与NOX1结合并阻止活性NOX1复合物的组装(143). 发明人选择了与NOX2中的类似序列显著不同的氨基酸序列，以提供NOX亚型选择性。总之，他们表明，在使用转染细胞的裂解物进行的分析中，肽不会抑制NOX2、NOX4或NOX5(143). 此外，没有观察到黄嘌呤氧化酶的抑制或NOXA1ds对超氧化物的直接清除。然而，如前所述，对于NOX2ds-tat，在具有完整信号通路和潜在激活因子的活细胞中对不同NOX亚型的抑制作用尚未确定。虽然肽被证明可以穿透细胞膜，但其体内疗效尚待确定。
NOX异构体——它们真的是治疗靶点吗？
ROS和NADPH氧化酶是其主要来源之一，被认为与许多疾病有关。然而，长期以来，NOX2和DUOX2的生理功能只有通过人类或小鼠的突变才能得到验证，因为人类或小鼠会留下功能失调的蛋白质，从而分别导致慢性肉芽肿病（CGD）或严重甲状腺功能减退(47,80,113). 其他NADPH氧化酶亚型在健康和疾病中的作用由来已久，而NOX5仍基于某些疾病条件下NOX表达水平上调的报道或基于培养细胞的结果。NADPH氧化酶作为潜在药物靶点的固体验证()首先引入了第一只NOX基因敲除（KO）小鼠。第一只NOX KO小鼠，NOX2 KO，于1995年出版(137). 又过了10年，NOX1 KO鼠标才问世(56,103). 仅在2010年，就有四份关于NOX4 KO小鼠的报告问世，所有四份报告都使用了不同的靶向策略(26,88,91,190). 同年，一只DUOX1 KO小鼠问世(45). 由于NOX5在小鼠和大鼠中不表达，因此不存在KO动物。就其他NOX亚型而言，KO小鼠的可用性能够更详细地验证不同NOX亚型别在健康和疾病中的作用。然而，大多数KO模型都是本构模型。因此，在小鼠模型中诱导疾病之前，删除的基因就已经不存在了，除了CGD等人类单基因疾病之外，该疾病并不模拟人类疾病的病理学。此外，长期缺乏基因可能会引发代偿性变化，掩盖了缺乏基因产物的实际影响。因此，为了验证NOX酶作为药物靶点，不仅需要删除NOX亚型的效果，还需要在疾病模型中通过小分子或肽抑制其活性。
NOX酶作为经验证的治疗靶点。NOX1-7的验证状态是基于在基因敲除动物中对上述疾病模型的部分验证或使用NOX抑制剂进行的验证(虚线)，或基于敲除动物和NOX抑制或导致人类疾病的突变知识进行全面验证(全线). 敲除小鼠和抑制研究强烈提示NOX1(绿线）糖尿病动脉粥样硬化的治疗靶点(64)，缺血性视网膜病变(179)与NOX4-liver纤维化的，and相互作用(5,79,129). 黑色素瘤进展和肿瘤血管生成中的作用(54)需要在NOX1基因敲除小鼠中确认，而NOX1在心脏I/R损伤中的作用(21)需要通过对NOX1的药物抑制进行确认。二氧化氮(红线)被建议参与几乎所有动物疾病模型，特别是涉及炎症成分。CGD的参与基于人类疾病，因此得到了验证。NOX2在动脉粥样硬化、内皮功能障碍和动脉损伤后再狭窄中的可能作用基于两种NOX2基因敲除动物(30,81)以及对NOX2ds-tat肽的研究(46,74,177,194). 因此，NOX2应进一步被认为是动脉损伤后动脉粥样硬化和再狭窄的靶点。NOX2在包括大脑在内的几个器官的I/R损伤中起着次要作用[参考文献(140)]，肺(178)和心脏(51,101)，但这目前还没有得到充分验证。NOX2在肝纤维化中的作用(129)和过敏性哮喘(6)正在等待特定NOX2抑制剂的确认。NOX3(棕色线条)在小鼠模型中，内耳的生理作用可以被认为是完全有效的，因为NOX3特异性抑制可以防止顺铂诱导的听力损失。氮氧化物4(蓝色线条)是中风的有效治疗靶点(88)、糖尿病肾病(78)、肝纤维化(5,79)和骨质疏松症(60)，至少在小鼠中是这样。需要使用相关模型中的特定NOX抑制剂和敲除动物来验证NOX4在肺纤维化和心力衰竭中的作用。对于NOX5，根据GKT136901的抑制作用，提出了其在精子运动中的作用(118). DUOX1/NOX6基因敲除动物没有表现出明显的表型，但在膀胱中起作用(45)或在肺部宿主防御系统中被建议(173). 功能失调DUOX2/NOX7(紫色线条)由于人类的双等位基因突变导致严重的甲状腺功能减退。慢性肉芽肿性疾病；I/R，缺血再灌注。要查看此彩色插图，请参阅本文的web版本，网址为www.liebertpub.com/ars
历史体内新型NOX抑制剂的使用时间短
用于概念验证研究的已验证且主要是特定的NOX抑制剂数量有限。尽管DPI和甚至更多的阿波西宁已在许多疾病模型中广泛用于抑制NOX酶【参考文献综述】(142,157)]，它们不足以确定NAPDH氧化酶的作用，因为它们具有前面提到的非特定效应。NOX2抑制肽NOX2ds-tat和GKT136901/GKT137831被用作相对特异的NOX抑制剂体内在较小程度上，还包括VAS2870、Fulvene-5和Imipramine蓝色。
NOX1作为糖尿病动脉粥样硬化、缺血性视网膜病变和肝纤维化的治疗靶点
NOX1被认为在高血压、动脉粥样硬化和缺血性损伤等血管疾病中发挥作用，但最终验证是有保证的。最近，NOX1被证实是糖尿病动脉粥样硬化的病理因素(64). 用NOX1/4抑制剂GKT137831治疗链脲佐菌素（STZ）治疗的载脂蛋白E（ApoE）KO小鼠，以及删除STZ治疗的ApoE KO小鼠中的NOX1，均产生了深刻的抗动脉粥样硬化作用。相反，STZ处理的ApoE KO小鼠中NOX4的缺失没有保护作用。NOX1在动脉粥样硬化中的作用得到了另外两项研究的进一步支持。第一项研究显示，与ApoE KO小鼠相比，高脂饮食喂养后NOX1/ApoE双KO小鼠的病变面积和巨噬细胞浸润减少，这是动脉粥样硬化的两个标志(160); 第二组显示经GKT136901治疗的ApoE KO小鼠的动脉粥样硬化病变和细胞表面粘附因子CD44减少(176). 最近，NOX1也被证实是缺血性视网膜病变的治疗靶点(179). 使用早产儿视网膜病变的啮齿动物模型（视网膜微血管损伤是致盲的主要原因），NOX1-KO小鼠的视网膜显示出视网膜病变症状减少，例如新生血管和视网膜无血管。相反，NOX2和NOX4 KO小鼠的视网膜没有受到保护。此外，皮下注射NOX1/4抑制剂GKT137831可在高氧或下一个常氧阶段保护大鼠视网膜免受视网膜病变的影响(179). 高氧大鼠的这种作用证实了抑制NOX对缺血性视网膜病的治疗潜力。关于心脏的缺血-再灌注损伤，另一项研究报告称，NOX1和NOX2 KO小鼠以及NOX1/NOX2-KO组合小鼠，但NOX4 KO小鼠没有受到保护(21). 值得注意的是，使用永久性缺血模型时未发现保护作用。然而，为了验证NOX1和NOX2在心脏缺血再灌注中的作用，需要获得关于这些NOX亚型的药物抑制作用的数据。尽管NOX1-KO小鼠有轻度低血压表型(56)NOX1在血压调节和高血压中的作用尚未得到充分验证。大多数研究使用血管紧张素II（AngII）介导的高血压模型探讨NOX1在血压中的作用(56,103). 然而，AngII输注并不一定反映人类高血压的情况，因为需要非生理学上高浓度的AngII来增加血压并导致终末器官损伤。因此，NOX1在高血压中的作用可能无法转化为人类的情况。此外，在使用表达人肾素的转基因小鼠的高血压模型中，NOX1缺失不会改变血压(186). 在使用NOX1/NOX4抑制剂GKT136901治疗的小鼠中未检测到血压差异(156)。
除心血管疾病外，NOX1在肝纤维化中的作用也在演变。NOX1/NOX4抑制剂GKT137831治疗减轻胆管结扎和肝毒素模型中的肝纤维化(5). 作者表明，NOX1上调导致NOX4表达增加，并建议抑制这两种NOX亚型作为肝纤维化的一种有前景的治疗策略。同一组通过在NOX1和NOX2 KO小鼠中显示衰减来验证NOX1的这种作用(129). 另一项研究证实了NOX4在肝纤维化中的作用，该研究表明GKT137831治疗和NOX4缺失可减轻小鼠肝纤维化(79). 基于这些结果，NOX1和NOX4之间的因果交互作用似乎可能导致疾病进展。因此，这两种亚型都是这些肝脏疾病的潜在治疗靶点。
进一步研究表明，NOX1可以在向小鼠注射两种不同的肿瘤细胞后介导肿瘤血管生成(54). 令人惊讶的是，在NOX1缺乏小鼠中，黑色素瘤细胞的肿瘤血管生成减弱，而GKT136901治疗降低了其他肿瘤模型中的肿瘤血管形成和重量。因此，在宣布NOX1为有效的癌症治疗靶点之前，需要对NOX1在肿瘤血管生成中的作用进行更详细的分析。根据对NOX1缺陷小鼠的观察，NOX1也可能与股动脉线材诱导损伤后新生内膜形成模型有关(95)神经炎症(34)和痛觉过敏(73). 然而，由于没有针对后一种疾病模型探索治疗分支，NOX1尚不能被视为治疗这些疾病的有效治疗靶点。
NOX2抑制剂是一种可以治愈所有疾病的药物吗？
NOX2 KO小鼠对病原体的免疫防御能力受损，是一种经验证的CGD模型(137). 因此，完全消除NOX2活性对人类来说可能是不可接受的。在考虑出于治疗目的抑制NOX2时，应记住这一点。NOX2上调或过度活性已被暗示存在于多种疾病中，尤其是心脑血管系统疾病【参考文献综述】(47)]. NOX2在先天和适应性免疫反应中的作用可能有助于解释NOX2在大多数测试的疾病模型中的参与。总的来说，NOX2几乎与每一种动物疾病模型都有关联，其中许多模型涉及重要的炎症成分。因此，通常通过在小鼠中删除NOX2观察到的保护作用可能由减弱的炎症反应介导。在抑制方面，NOX2是NOX酶中罕见的例外，因为NOX2ds具有选择性抑制剂。不幸的是，肽的低生物利用度限制了其用于体内人类的应用和潜在的治疗选择。由于大量使用NOX2 KO小鼠或NOX2ds-tat肽的研究，我们将重点关注由几个组评估的适应症，或使用NOX2-抑制剂和KO小鼠验证的适应症。
NOX2-KO和NOX2ds-tat分别对预防性分支和治疗性分支的不同脑血管调节和紊乱有效。这些适应症包括年龄依赖性神经血管去调节(131)、血管紧张素II诱导的脑血流失调和神经血管耦合(59,84)以及阿尔茨海默病模型，即淀粉样前体蛋白-(133)淀粉样β肽诱导的去调节(132). 然而，在这些模型中，应用了NOX2ds tat通过一个颅窗，几乎排除了这些研究，因为这些研究是人类治疗这些疾病中抑制NOX概念的宝贵证据。一些研究表明，在脑缺血再灌注损伤中删除NOX2可以起到保护作用，一些研究则通过应用非特异性抑制剂，如apocynin、DPI(120)或ebselen(90)[参考文献中审查(140)]. 除了这些抑制剂的非特异性之外，应用的时间点，即中风前，也是这些研究的主要缺点，因为这并不反映实际的治疗选择。NOX2ds-tat对大鼠的保护作用部分证实了NOX2在中风中的作用(144)甚至在缺血再灌注后(191). 相反，另一项研究发现在中风中删除NOX2 KO没有保护作用(88). 然而，在这些研究中，NOX2抑制或NOX2缺失的保护作用相当温和，并且这些研究在很大程度上缺乏动力(139). 总之，NOX2可能在中风中起作用，但其作用仍在讨论中。因此，目前，NOX2不能被视为有效的中风目标。这也适用于许多其他疾病。值得注意的是，NOX2-KO动物的使用和使用NOX2ds-tat的研究(98,99,194)提示NOX2与小鼠血压调节或高血压无关。相反，根据NOX2ds-tat对NOX2的抑制作用，提出了NOX2在自发性高血压大鼠（SHR）高血压中的作用(158,195). 因此，NOX2衍生的ROS可能参与这些大鼠的压力感受器反射调节(158). 然而，需要进一步的分析来阐明NOX2在SHR和不同物种血压调节中的确切作用。NOX2在动脉损伤后再狭窄等血管疾病中的作用(30,46,74,177)内皮功能障碍和动脉粥样硬化(11,81,98,99,145,175,194)根据NOX2-KO模型的实验和NOX2ds-tat对NOX2的抑制，提出了建议。然而，各研究使用的疾病模型略有不同。因此，直接比较并不简单。因此，不应将NOX2视为这些疾病的完全验证目标。此外，使用NOX2抑制剂进行慢性治疗总是会带来免疫系统受损的风险。例如，糖尿病NOX2 KO小鼠（STZ模型）对革兰氏阴性感染的敏感性增加，除非使用抗生素治疗，否则在糖尿病诱导20周后死亡(64). 重要的是，甚至NOX2衍生的ROS在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的严重程度中也有保护作用(149)。
顺铂诱导的听力损失的NOX3-靶向候选物
基于一项突变小鼠研究，描述了NOX3在内耳耳石形成中的功能作用(128). NOX3也被认为是顺铂所致听力损失中ROS的主要来源(7,115). 这种影响是由以下因素阻止的体内NOX3小干扰RNA（siRNA）在大鼠耳内的应用(114)顺铂治疗后抑制NOX3 mRNA表达的小分子(161). 除ML171（IC507.5μM（M）)，尚未测试任何新型NOX抑制剂抑制NOX3的能力。我们很想知道其他抑制剂是否会减弱NOX3的活性。如果是这样，它们的使用可能为NOX3在顺铂诱导的听力损失中的关键作用提供了一个最终的概念证明。
NOX4作为缺血性中风、糖尿病肾病和骨质疏松症的治疗靶点
对于四种不同的KO小鼠和几种拟议的抑制剂，NOX4似乎是NOX亚型中最有效的药物靶点。NOX4 KO或鞘内注射NOX抑制剂VAS2870可显著降低小鼠脑缺血再灌注模型的死亡率和梗死面积，并改善神经预后(88). 2005年已经提出NOX4在糖尿病肾病中的作用(61)GKT抑制剂是由GenKyoTex公司几年来为该适应症开发的。因此，NOX4作为糖尿病肾病靶点的验证来得很晚。在胰岛素依赖型糖尿病STZ模型中，NOX4 KO和GKT137831治疗的野生型小鼠的蛋白尿、肾小球IV型胶原积聚、纤维连接蛋白积聚和血管内皮生长因子表达显著降低糖尿病肾病(78). 根据GKT136901的结果，在db/db小鼠中进行的早期研究已经表明糖尿病肾病的作用(155)，NOX4可以被视为糖尿病肾病的有效靶点，至少在小鼠中是如此。最近，NOX4被确认为另一个治疗靶点。在卵巢切除小鼠骨质疏松模型中，NOX4的可诱导遗传KO和GenKyoTex通过NOX抑制剂抑制NOX1/4均能减轻骨质流失(60). 在该小鼠模型中，药理性NOX抑制对骨丢失的作用不如金标准治疗性双膦酸盐的作用明显(60). 然而，NOX4 KO小鼠的骨密度显著增加，甚至在人类骨质疏松症患者的骨骼中检测到较高的NOX4蛋白水平。此外，NOX4被认为是包括肺在内的不同器官纤维化疾病中ROS的主要来源(68)，肝脏(10)和心脏(38). 正如NOX1章节中已经讨论过的那样，NOX4在NOX4 KO小鼠肝纤维化中的作用已被报道，并通过GKT137831治疗得到证实(5,79). 令人惊讶的是，尽管GKT137831被授予治疗特发性肺纤维化的孤儿药地位，但NOX4并没有被完全验证为肺纤维化的治疗靶点。NOX4 KO小鼠的基因缺失(26)或使用siRNA进行基因沉默与氮氧化物4体内(68)改善博莱霉素诱导的肺纤维化体内尚未报道应用NOX4抑制剂进行治疗。然而，作者描述了气管内应用一种类似物GKT137831后，博莱霉素治疗小鼠肺部胶原蛋白含量降低。然而，本出版物中没有明确显示这些肺纤维化的组织学数据(53). 一般来说，博莱霉素模型只能对药物抗肺纤维化的疗效做出有限的陈述。只有阻止或阻止纤维化进展的化合物才有可能转化为临床药物(110). 重要的是，纤维化在该模型中通常不会发生进展(153). 提出了NOX4在肺血管中的另一个作用，因为GKT137831治疗可以防止缺氧诱导的右心室肥大，从而减轻肺动脉高压(65). 然而，NOX4参与肺动脉高压仍有待NOX4 KO动物的证实。NOX4在心力衰竭中的作用存在争议。心脏特异性NOX4 KO小鼠可避免胸主动脉结扎后出现心力衰竭(91)这是一种相当严重的心力衰竭进展模型。相反，组成型NOX4 KO小鼠在腹主动脉结扎后表现出更明显的心力衰竭(190)这是一种相对温和的心力衰竭模型。这表明NOX4通过介导血管生成对慢性心力衰竭有益，这一作用也已在后肢缺血中得到证实(152). 相反，严重心力衰竭模型中NOX4的急性激活可能导致有毒ROS浓度。NOX4的其他拟议病理作用包括肿瘤侵袭胶质母细胞瘤细胞进入健康组织的进展和血管瘤的生长。而第一种可以被丙咪嗪蓝抑制(117)，第二个可以被Fulvene-5抑制(15). 然而，这些化合物的亚型特异性尚不清楚，无法将这些功能归因于NOX4。
总之，我们建议将NOX KO动物与抑制剂并行使用，以验证NOX4作为任何疾病的治疗靶点。最后，建议将抑制NOX4作为神经病理性疼痛的治疗方法(82). 使用NOX4 KO动物证明了预防的有效性。然而，再次需要抑制剂研究来验证NOX4作为神经性疼痛的治疗靶点。
NOX5是一个被忽视的治疗靶点吗？
由于NOX5在小鼠和大鼠中不表达，其作用不如其他任何NOX亚型的作用明确。由于大动物（如兔子）的KO策略最近才可用且价格昂贵，因此在分析其在大动物中的作用时，使用选择性NOX5抑制剂可能是一种更有前景的方法。到目前为止，只有GKT化合物在细胞系统中测试或显示出对NOX5的有效抑制(5). 由于NOX5可能是人类精子中唯一的NOX亚型，GKT137831对精子中ROS形成的抑制归因于NOX5。作为NOX5生理作用的第一个提示，研究表明NOX5抑制降低精子运动(118). 然而，关于NOX5的知识仍然太有限，无法将其视为任何疾病的治疗靶点。
DUOX1/NOX6和DUOX2/NOX7仅与甲状腺功能减退有关？
DUOX1的生理和病理生理作用尚不清楚。一只最近发表的DUOX1 KO小鼠没有表现出明显的表型(45). 然而，DUOX1衍生过氧化氢在膀胱压力反应中的作用被提出(45). 功能障碍的DUOX2会导致人类和小鼠的严重甲状腺功能减退。据我们所知，目前尚不清楚甲状腺功能亢进症中DUOX2的失调，这可能是目前唯一可以想象的DUOX2抑制剂的治疗用途。此外，还没有发现DUOX1或DUOX2的选择性抑制剂，也没有测试任何开发的NOX抑制剂抑制DUOX1或DUOX2的能力。最后，一篇文章报道了VAS2870在斑马鱼伤口愈合模型中对DUOX衍生过氧化氢的抑制作用(122). 然而，DUOX1（NOX6）或DUOX2（NOX7）在高等动物中是否起作用尚待确定。
未来NOX抑制剂
未来对小分子NOX抑制剂的需求
迄今为止，NOX亚型在疾病中的作用仅在糖尿病动脉粥样硬化、肝纤维化和缺血性视网膜病变中的NOX1动物中得到验证；CGD中NOX2和可能的炎症性疾病；用于中风、糖尿病肾病、骨质疏松症和肝纤维化中的NOX4；以及甲状腺功能减退症中的DUOX2。然而，对于所有其他建议的疾病，缺乏NOX亚型作用的最终证据。除了NOX2和DUOX2的明确生理作用外，我们还不清楚其他NOX亚型发挥什么生理功能，更不用说在小鼠中了。NOX4在低氧诱导的血管生成中的作用似乎很可能(152)，NOX5衍生的超氧化物可能与精子运动有关(118)DUOX1可能参与肺部病原体防御(173)并在膀胱收缩中发挥作用(45). 目前可用的NOX抑制剂缺乏明确的NOX亚型选择性，这需要完全依赖抑制剂获得的数据。因此，为了完全验证特定NOX亚型的生理或病理生理作用及其作为药物靶点的验证，需要对两者进行研究：NOX KO动物和NOX抑制剂并行或组合。
虽然急性治疗中风等疾病可能不需要亚型选择性抑制剂，但大多数其他NOX抑制的适应症，目前包括肝纤维化、骨质疏松症、糖尿病动脉粥样硬化和糖尿病肾病，都需要使用NOX抑制药物进行慢性治疗。由于大多数NOX亚型的生理功能尚不清楚，不能排除长期治疗中非选择性NOX抑制的不可预测的副作用。总之，无论是验证NOX亚型在健康和疾病中的作用，还是开发用于治疗这些疾病的药物，都需要具有明确亚型选择性的未来NOX抑制剂。此外，还需要口服生物利用度。
新型生物治疗抗体的潜力
用于人类的治疗性抗体领域正在蓬勃发展，并提供了新的令人兴奋的治疗选择。目前，使用这些新型生物制剂的治疗方法主要用于癌症、自身免疫和炎症疾病的治疗(94). 它们的主要优点之一是具有很高的靶向特异性，同时具有低毒性。因此，治疗性抗体在治疗涉及某些NOX亚型的疾病方面也具有很高的前景。抑制NOX亚型活性的抗体必须针对NOX的胞外区域，并且必须以可重复的高质量大量生成。然而，到目前为止，几乎不存在任何针对不同NOX亚型的特异性抗体(三)，NOX2除外。在这里，已经创造了四种靶向NOX2细胞外环的有希望的单克隆抗体，并证明它们可以抑制活中性粒细胞中的NOX2活性和重组无细胞分析(24). 一旦其他NOX亚型的NOX抗体困境得到解决，治疗性抗体的道路就可能铺平。最近，朝着这个方向迈出的第一步是开发一种针对NOX4细胞外E环的单克隆抗体(189). 虽然在无细胞试验中该抗体不能抑制NOX4活性(189)，适度抑制质膜中表达NOX4的转染细胞中NOX4衍生过氧化氢的生成(169). 然而，目前还没有任何针对NOX2或NOX4的单克隆抗体可免费获得，它们仍需要在NOX-KO模型中进行验证，并针对其他NOX亚型进行测试。总之，这一进展可能是朝着抗NADPH氧化酶治疗性抗体方向迈出的第一步。
结论
已经有很多信息表明NOX亚型在几种疾病中的病理学相关意义。然而，对单个NOX亚型在疾病中的作用的完整验证还需要进一步研究。这些结果不仅在KO动物中显示了各自NOX亚型的有益作用，而且还通过在给定的疾病模型中使用特定抑制剂来减轻疾病，从而平行证明了治疗潜力。理想情况下，应使用其他NOX KO动物排除其他NOX亚型在各自模型中的作用。
基于NOX蛋白的特异性、亚型选择性和现有NOX抑制剂的毒性，我们分别推荐使用GKT化合物和NOX2ds-tat抑制NOX1/4和NOX2。对于其他验证，ML171和VAS化合物是一个不错的选择。然而，在未来，仍然需要具有良好毒性和生物利用度的完全异构选择性NOX抑制剂。生物制品，如肽和治疗性抗体，为治疗与NOX酶过度激活有关的疾病提供了特异、选择性和有效的治疗选择。
使用的缩写
| AEBSF公司 | 4-（2-氨基乙基）-苯磺酰氟 |
| 放大器 | 一磷酸腺苷 |
| AMPK公司 | AMP活化蛋白激酶 |
| 血管紧张素受体 | 血管紧张素II |
| 澳大利亚 | 抗氧化剂 |
| 阿波（ApoE） | 载脂蛋白E |
| CGD公司 | 慢性肉芽肿性疾病 |
| 中枢神经系统 | 中枢神经系统 |
| DPI公司 | 二苯碘 |
| DUOX公司 | 双氧化酶 |
| 电子NOS | 内皮型一氧化氮合酶 |
| 急诊室 | 内质网 |
| 时尚 | 黄素腺嘌呤二核苷酸 |
| 全球采购控制报告 | G蛋白偶联受体 |
| 谷胱甘肽 | 还原型谷胱甘肽 |
| 热休克蛋白 | 热休克蛋白 |
| HUVEC公司 | 人脐静脉内皮细胞 |
| 输入/输出 | 缺血再灌注 |
| 集成电路50 | 活性抑制50%的浓度 |
| K（K）我 | 抑制常数 |
| 击倒对手 | 淘汰赛 |
| LiDS公司 | 十二烷基磺酸锂 |
| NADPH公司 | 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 |
| 网络操作系统 | 一氧化氮合酶 |
| 氮氧化物 | NADPH氧化酶的催化亚基 |
| 二氧化氮（NOX2d） | NOX2对接顺序 |
| NOXA1公司 | NOX活化剂-1 |
| 氮氧化物1 | NOX组织器-1 |
| 交车前检查 | 蛋白质二硫异构酶 |
| 颗粒物 | 质膜 |
| 北极星2号 | 聚合酶（DNA导向）δ相互作用蛋白2 |
| ROS公司 | 活性氧物种 |
| 合成孔径雷达 | 结构-活动关系 |
| SDS公司 | 十二烷基硫酸钠 |
| SHR公司 | 自发性高血压大鼠 |
| 小干扰RNA | 小干扰RNA |
| 标准时间 | 链脲佐菌素 |
| TKS4/5型 | 具有4/5 SH3结构域的酪氨酸激酶底物 |
| TLR4级 | 收费接收器-4 |
| XO公司 | 黄嘌呤氧化酶 |
致谢
作者感谢J.J.Rob Hermans和Tessa S.van Kempen仔细阅读了这篇文章。H.H.W.S.由玛丽·居里国际重返社会补助金、ERC高级研究员补助金和荷兰肾脏基金会支持。H.H.W.S.主席和K.W.是成本行动BM1203的管理委员会成员。
作者披露声明
H.H.H.W.S.声明，他持有vasopharm GmbH（德国维尔茨堡）的股份，该公司开发NADPH氧化酶抑制剂。H.H.W.S.和K.W.是VAS2870和VAS3947专利（US8236809）的发明人，该专利由vasopharm GmbH（德国维尔茨堡）所有。S.A.、K.A.R.和P.W.M.K.不存在竞争性财务利益。
工具书类
1Ago T、Kuroda J、Pain J、Fu C、Li H和Sadoshima J。肥厚刺激上调Nox4促进心肌细胞凋亡和线粒体功能障碍。循环研究
106: 1253–1264, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 2Aldieri E、Riganti C、Polimeni M、Gazzano E、Lussiana C、Campia I和Ghigo D。NOX-NAD（P）H氧化酶的经典抑制剂没有特异性。当前药物元
9: 686–696, 2008 [公共医学][谷歌学者] 三。Altenhöfer S、Kleikers PWM、Radermacher KA、Scheurer P、Rob Hermans JJ、Schiffers P、Ho H等。。NOX工具箱：验证NADPH氧化酶在生理和疾病中的作用。细胞分子生命科学
69: 2327–2343, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 4Anilkumar N、Jose GS、Sawyer I、Santos CXC、Sand C、Brewer AC、Warren D等。。NADPH氧化酶-4的28-kDa剪接变异体位于细胞核内，参与血管细胞的氧化还原信号传导。动脉硬化血栓血管生物
33：e104–e112，2013[公共医学][谷歌学者] 5Aoyama T、Paik Y-H、Watanabe S、Laleu B、Gaggini F、Fioraso-Cartier L、Molango S等。。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在实验性肝纤维化中的作用：新型潜在治疗药物GKT137831。肝病学
56: 2316–2327, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Banerjee ER和Henderson WR。T细胞在gp91phox基因敲除小鼠急性过敏性哮喘模型中的作用。过敏性哮喘临床免疫学
9: 6, 2013[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 7Bánfi B、Malgrange B、Knisz J、Steger K、Dubois-Dauphin M和Krause K-H。NOX3，一种内耳产生超氧化物的NADPH氧化酶。生物化学杂志
279: 46065–46072, 2004 [公共医学][谷歌学者] 8Bánfi B、Molnár G、Maturana A、Steger K、Heged Dos B、Demaurex N和Krause KH。睾丸、脾脏和淋巴结中Ca（2+）激活的NADPH氧化酶。生物化学杂志
276: 37594–37601, 2001 [公共医学][谷歌学者] 9Bánfi B、Tirone F、Durussel I、Knisz J、Moskwa P、Molnár GZ、Krause K-H等人。。钙激活NADPH氧化酶5（NOX5）的机制。生物化学杂志
279: 18583–18591, 2004 [公共医学][谷歌学者] 10巴恩斯JL。和戈林·Y。纤维化过程中肌成纤维细胞分化：NAD（P）H氧化酶的作用。肾脏Int
79: 944–956, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11宾夕法尼亚州巴里·莱恩、帕特森·C、范德梅尔·M、胡·Z、霍兰德·SM、叶·ET和伦格·MS。p47phox是ApoE（−/−）小鼠动脉粥样硬化病变进展所必需的。临床研究杂志
108：1513–15222001年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 12Bedard K.和Jaquet V。NOX抑制剂的无细胞筛选。化学生物
19: 664–665, 2012 [公共医学][谷歌学者] 13Bedard K.和Krause K-H。产生ROS的NADPH氧化酶的NOX家族：生理学和病理生理学。生理学评论
87: 245–313, 2007 [公共医学][谷歌学者] 14Ben Mkaddem S、Pedruzzi E、Werts C、Coant N、Bens M、Cluzeaud F、Goujon JM等。。热休克蛋白gp96和NAD（P）H氧化酶4在肾缺血/再灌注损伤中Toll样受体4激活的细胞凋亡中起关键作用。细胞死亡差异
17: 1474–1485, 2010 [公共医学][谷歌学者] 15Bhandarkar SS、Jaconi M、Fried LE、Bonner MY、Lefkove B、Govindarajan B、Perry BN等。。富尔烯-5能有效抑制NADPH氧化酶4并阻断小鼠内皮肿瘤的生长。临床研究杂志
119: 2359–2365, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Bjelakovic G、Nikolova D、Gloud LL、Simonetti RG和Gloud C。抗氧化补充剂用于一级和二级预防的随机试验中的死亡率：系统综述和荟萃分析。日本汽车制造商协会
297: 842–857, 2007 [公共医学][谷歌学者] 17区块K和Gorin Y。NOX氧化酶在细胞转化中的辅助和教唆作用。Nat Rev癌症
12: 627–637, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Block K、Gorin Y和Abboud HE。糖尿病患者一氧化氮合酶的亚细胞定位及其调控。美国国家科学院程序
106: 14385–14390, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 19Borbély G、Huszár M、Varga A、Futosi K、Mócsai A、Orfi L、Idei M等。。NADPH氧化酶-4抑制剂分子早期重要ADME（T）参数的优化。药物化学
8: 174–181, 2012 [公共医学][谷歌学者] 20Borbély G、Szabadkai I、Horváth Z、MarkóP、Varga Z、Breza N、Baska F等。。NADPH氧化酶4的小分子抑制剂。化学
53: 6758–6762, 2010 [公共医学][谷歌学者] 21Braunersreuther V、Montecucco F、Ashri M、Pelli G、Galan K、Frias M、Burger F等。。NADPH氧化酶亚型NOX1、NOX2和NOX4在心肌缺血/再灌注损伤中的作用。J Mol Cell心脏病学
64: 99–107, 2013 [公共医学][谷歌学者] 22Briviba K、Roussyn I、Sharov VS和Sies H。硒代蛋氨酸、硒代半胱氨酸和ebselen对过氧亚硝酸盐氧化和硝化反应的抑制作用。生物化学杂志
319(第1部分): 13–15, 1996[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Cairns B、Kim JY、Tang XN和Yenari MA。NOX抑制剂作为中风和神经退行性疾病的治疗策略。当前药物目标
13: 199–206, 2012 [公共医学][谷歌学者] 24Campion Y、Paclet M-H、Jesaitis AJ、Marques B、Grichine A、Berthier S、Lenormand J-L等。。吞噬细胞NADPH氧化酶膜拓扑结构的新见解：一种抗gp91-phox构象单克隆抗体的表征。生物芯片
89: 1145–1158, 2007 [公共医学][谷歌学者] 25Cardozo AK、Buchillier V、Mathieu M、Chen J、Ortis F、Ladrière L、Allaman-Pillet N等。。细胞可渗透肽诱导剂量和长度依赖的细胞毒性效应。Biochim生物物理学报
1768: 2222–2234, 2007 [公共医学][谷歌学者] 26Carnesecchi S、Deffert C、Donati Y、Basset O、Hinz B、Preynat-Seauve O、Guichard C等。。NOX4在肺纤维化过程中上皮细胞死亡中的关键作用。抗氧化剂氧化还原信号
15: 607–619, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 27Cayatte AJ、Rupin A、Oliver-Krasinski J、Maitland K、Sansilvestri-Morel P、Boussard MF、Wierzbicki M等。。S17834，一种以nadph氧化酶为靶点的新的细胞粘附和动脉粥样硬化抑制剂。动脉硬化血栓血管生物
21: 1577–1584, 2001 [公共医学][谷歌学者] 28Chen F、Pandey D、Chadli A、Catravas JD、Chen T和Fulton DJR。Hsp90调节NADPH氧化酶活性，是产生超氧物而非过氧化氢所必需的。抗氧化剂氧化还原信号
14: 2107–2119, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 29陈凤、于毅、钱杰、王毅、程B、迪米特罗普鲁C、帕特尔V等。。热休克蛋白90和70的拮抗作用调节烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶稳定性和活性氧生成。动脉硬化血栓血管生物
32: 2989–2999, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 30Chen Z、Keaney JF、Schulz E、Levison B、Shan L、Sakuma M、Zhang X等。。Nox2缺乏小鼠的新生内膜形成减少揭示了NADPH氧化酶在动脉损伤反应中的直接作用。美国国家科学院程序
101: 13014–13019, 2004[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 31Cheng G.和Lambeth JD。NOXO1的替代mRNA剪接形式：Nox1和Nox3的差异组织表达和调节。基因
356: 118–126, 2005 [公共医学][谷歌学者] 32Cheng G、Ritsick D和Lambeth JD。NOXO1、p47phox和p67phox对Nox3的调节。生物化学杂志
279: 34250–34255, 2004 [公共医学][谷歌学者] 33Cheng Y.和Prusoff WH。抑制常数（K1）与导致酶反应50%抑制（I50）的抑制剂浓度之间的关系。生物化学药理学
22：3099–31081973年[公共医学][谷歌学者] 34Chéret C、Gervais A、Lelli A、Colin C、Amar L、Ravassard P、Mallet J等。。一氧化氮依赖型NADPH氧化酶促进小胶质细胞的神经毒性激活。神经科学
28: 12039–12051, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35Choi M、Rolle S、Wellner M、Cardoso MC、Scheidereit C、Luft FC和Kettritz R。TAT-NEMO结合域肽抑制NF-kappaB可加速构成性凋亡并消除LPS延迟的中性粒细胞凋亡。血液
102: 2259–2267, 2003 [公共医学][谷歌学者] 36Csanyi G、Cifuentes-Pagano E、Ghouleh Al I、Ranayhossaini DJ、Egaña L、Lopes LR、Jackson HM等。。Nox2 B环肽，Nox2ds，特异性抑制NADPH氧化酶Nox2。自由基生物医学
51：2011年11月16日至1125日[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 37Csanyi G.和Pagano PJ。利用Nox4 B环和C末端以及p22（phox）N末端的肽抑制Nox4氧化酶的策略：一个难以捉摸的靶点。国际J高血压
2013: 842827, 2013[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38库科拉努一世（Cucoranu I）、克莱姆普斯（Clempus R）、迪卡洛娃（Dikalova A）、费兰（Phelan PJ）、阿里扬（Ariyan S）、迪卡洛夫（Dika洛夫）和索雷斯库（Sorescu D）。NAD（P）H氧化酶4介导转化生长因子β1诱导心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。循环研究
97: 900–907, 2005 [公共医学][谷歌学者] 39Dahan I、Molshanski-Mor S和Pick E。Nox2-A“肽行走”研究脱氢酶区肽定位抑制NADPH氧化酶激活。白细胞生物学杂志
91: 501–515, 2012 [公共医学][谷歌学者] 40Dahan I.和Pick E。识别合成肽作为NADPH氧化酶抑制剂的策略，或“你所做的和不想知道的关于Nox抑制肽的所有事情”。细胞分子生命科学
69: 2283–2305, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 41Dang PM-C、Stensballe A、Boussetta T、Raad H、Dewas C、Kroviarski Y、Hayem G等。。收敛MAPK磷酸化的特异性p47phox-丝氨酸介导中性粒细胞NADPH氧化酶在炎症部位启动。临床研究杂志
116: 2033–2043, 2006[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Diatchuk V、Lotan O、Koshkin V、Wikstroem P和Pick E。4-（2-氨基乙基）苯磺酰基氟化物及相关化合物对NADPH氧化酶激活的抑制作用。生物化学杂志
272: 13292–13301, 1997 [公共医学][谷歌学者] 43Diaz BA、Shani G、Pass I、Anderson D、Quintavale M和Courtneidge SA。依赖Tks5的、由氮氧化物介导的活性氧物种的产生对入侵昆虫的形成是必要的。科学信号
2：ra53，2008年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 44丁毅，陈振杰，刘S，车D，维特M，常C-H。植物源活性萘醌-白花丹素对Nox-4活性的抑制作用。药理学杂志
57: 111–116, 2005 [公共医学][谷歌学者] 45Donko A、Ruisanchez E、Orient A、Enyedi B、Kapui R、Péterfi Z、De Deken X等。。尿路上皮细胞通过激活Duox1产生过氧化氢。自由基生物医学
49: 2040–2048, 2010 [公共医学][谷歌学者] 46Dourron HM、Jacobson GM、Park JL、Liu J、Reddy DJ、Scheel ML和Pagano PJ。血管周围基因转移NADPH氧化酶抑制剂抑制血管成形术诱导的大鼠颈动脉新生内膜增殖。美国生理学杂志心脏循环生理学
288：H946–H9532005年[公共医学][谷歌学者] 47Drummond GR、Selemidis S、Griendling KK和Sobey CG。对抗血管疾病中的氧化应激：NADPH氧化酶作为治疗靶点。Nat Rev药物发现
10: 453–471, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 48Edmondson DE、Mattevi A、Binda C、Li M和Hubálek F。单胺氧化酶的结构与机制。当前医学化学
11：1983年至1993年、2004年[公共医学][谷歌学者] 49El Benna J、Dang PM-C和Périanin A。吞噬细胞NADPH氧化酶的肽基抑制剂。生物化学药理学
80: 778–785, 2010 [公共医学][谷歌学者] 50弗莱明一世（Fleming I）、迈克利斯·乌尔（Michaelis UR）、布列登科特（Bredenkötter D）、费斯塔勒（Fisslthaler）B、德哈尼（Dehghani F）、布兰德斯·RP和巴斯·R。内皮衍生超极化因子合成酶（细胞色素P450 2C9）是冠状动脉活性氧的重要功能来源。循环研究
88: 44–51, 2001 [公共医学][谷歌学者] 51Frantz S、Brandes RP、Hu K、Rammelt K、Wolf J、Scheuermann H、Ertl G等。。NADPH氧化酶亚基gp91PHOX靶向缺失小鼠心肌梗死后左室重构。基础研究心脏病学
101: 127–132, 2005 [公共医学][谷歌学者] 52Freyhaus ten H、Huntgeburth M、Wingler K、Schnitker J、Bäumer AT、Vantler M、Bekhite MM等。。新型氮氧化物抑制剂VAS2870可减弱依赖PDGF的平滑肌细胞趋化性，但不能抑制增殖。心血管研究
71: 331–341, 2006 [公共医学][谷歌学者] 53Gaggini F、Laleu B、Orchard M、Fioraso-Cartier L、Cagnon L、Houngninou-Molango S、Gradia A等。。新型双Nox4/Nox1抑制剂吡唑啉-吡啶-二氮杂卓、-吡嗪和-恶嗪二酮衍生物的设计、合成及生物活性。生物医药化学
19: 6989–6999, 2011 [公共医学][谷歌学者] 54Garrido-Urbani S、Jemelin S、Deffert C、Carnesecchi S、Basset O、Szyndralewiez C、Heitz F等。。靶向血管NADPH氧化酶1通过PPARα介导机制阻断肿瘤血管生成。公共科学图书馆一号
6：e14665，2011年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 55Gatto GJ、Ao Z、Kearse MG、Zhou M、Morales CR、Daniels E、Bradley BT等。。已报道的活性氧生成抑制剂的NADPH氧化酶依赖和独立机制。酶抑制药物化学杂志
28: 95–104, 2013 [公共医学][谷歌学者] 56Gavazzi G、Bánfi B、Deffert C、Fiette L、Schappi M、Herrmann F和Krause K-H。NOX1缺乏小鼠血压降低。FEBS信函
580: 497–504, 2006 [公共医学][谷歌学者] 57Gianni D、Diaz B、Taulet N、Fowler B、Courtneidge SA和Bokoch GM。新型p47（phox）相关组织者调节局部NADPH氧化酶1（Nox1）活性。科学信号
2：2009年5月54日[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 58Gianni D、Taulet N、Zhang H、DerMardirossian C、Kister J、Martinez L、Roush WR等。。一种新的特异性NADPH氧化酶-1（Nox1）小分子抑制剂阻断人结肠癌细胞功能性侵袭蛋白的形成。ACS化学生物
5: 981–993, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 59Girouard H、Park L、Anchore J、Zhou P和Iadecola C。血管紧张素II通过nox-2衍生自由基减弱脑微循环中的内皮依赖性反应。动脉硬化血栓血管生物
26: 826–832, 2006 [公共医学][谷歌学者] 60Goettsch C、Babelova A、Trummer O、Erben RG、Rauner M、Rammelt S、Weissmann N等。。NADPH氧化酶4通过促进破骨细胞生成限制骨量。临床研究杂志
123：2013年4月31日[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 61Gorin Y、Block K、Hernandez J、Bhandari B、Wagner B、Barnes JL和Abboud HE。Nox4 NAD（P）H氧化酶介导糖尿病肾脏肥大和纤维连接蛋白表达。生物化学杂志
280: 39616–39626, 2005 [公共医学][谷歌学者] 62Goyal P、Weissmann N、Rose F、Grimminger F、Schäfers HJ、Seeger W和Hänze J。新Nox4剪接变异体的鉴定及其对A549细胞活性氧水平的影响。生物化学-生物物理研究委员会
329: 32–39, 2005 [公共医学][谷歌学者] 63Grasberger H.和Refetoff S。双氧化酶成熟因子的鉴定。真核操纵子等价物的进化。生物化学杂志
281: 18269–18272, 2006 [公共医学][谷歌学者] 64Gray SP、Di Marco E、Okabe J、Szyndralewiez C、Heitz F、Montezano AC、de Haan JB等。。NADPH氧化酶1在糖尿病蜂窝织炎加速动脉粥样硬化中起关键作用。循环
127: 1888–1902, 2013 [公共医学][谷歌学者] 65Green DE、Murphy TC、Kang B-Y、Kleinhenz JM、Szyndralewiez C、Page P、Sutliff RL等。。Nox4抑制剂GKT137831抑制低氧诱导的肺血管细胞增殖。Am J Respir细胞分子生物学
47: 718–726, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 66Griendling KK公司。和FitzGerald GA。氧化应激与心血管损伤：第二部分：动物和人类研究。循环
108: 2034–2040, 2003 [公共医学][谷歌学者] 67Hecker L、Cheng J和Thannickal VJ。靶向NOX酶在肺纤维化中的作用。细胞分子生命科学
69: 2365–2371, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 68Hecker L、Vittal R、Jones T、Jagirdar R、Luckhardt TR、Horowitz JC、Pennathur S等。。NADPH氧化酶-4介导肌成纤维细胞活化和对肺损伤的成纤维反应。自然·医学
15: 1077–1081, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 69Heim KE、Tagliaferro AR和Bobilya DJ。黄酮类抗氧化剂：化学、代谢和构效关系。营养生物化学杂志
13：572–5842002年[公共医学][谷歌学者] 70Heumüller S、Wind S、Barbosa-Sicard E、Schmidt HHHW、Busse R、Schröder K和Brandes RP。Apocynin不是血管NADPH氧化酶的抑制剂，而是一种抗氧化剂。高血压
51: 211–217, 2008 [公共医学][谷歌学者] 71Hilenski LL、Clempus RE、Quinn MT、Lambeth JD和Griendling KK。血管平滑肌细胞中Nox1和Nox4的不同亚细胞定位。动脉硬化血栓血管生物
24: 677–683, 2004 [公共医学][谷歌学者] 72主持人C、Dumont JE、Miot F和De Deken X。依赖DUOX的ROS产生的类型由DUOXA中定义的序列决定。Exp单元Res
318: 2353–2364, 2012 [公共医学][谷歌学者] 73Ibi M、Matsuno K、Shiba D、Katsuyama M、Iwata K、Kakehi T、Nakagawa T等。。NOX1/NADPH氧化酶衍生的活性氧增强炎症性疼痛。神经科学
28: 9486–9494, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 74Jacobson GM、Dourron HM、Liu J、Carretero OA、Reddy DJ、Andrzejewski T和Pagano PJ。新型NAD（P）H氧化酶抑制剂抑制血管成形术诱导的大鼠颈动脉超氧化物和新生内膜增生。循环研究
92: 637–643, 2003 [公共医学][谷歌学者] 75Janiszewski M、Lopes LR、Carmo AO、Pedro MA、Brandes RP、Santos CXC和Larindo FRM。血管平滑肌细胞相关蛋白二硫键异构酶对NAD（P）H氧化酶的调节。生物化学杂志
280: 40813–40819, 2005 [公共医学][谷歌学者] 76Jaquet V、Marcoux J、Forest E、Leidal KG、McCormick S、Westermaier Y、Perozzo R等。。雷公藤红素以双重作用方式抑制NADPH氧化酶（NOX）亚型。杂志
164(2亿): 507–520, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 77Jaquet V、Scapozza L、Clark RA、Krause K-H和Lambeth JD。小分子NOX抑制剂：ROS生成NADPH氧化酶作为治疗靶点。抗氧化剂氧化还原信号
11: 2535–2552, 2009 [公共医学][谷歌学者] 78Jha JC、Gray SP、Barit D、Okabe J、El-Osta A、Namikoshi T、Thallas-Bonke V等。。NADPH氧化酶Nox4的基因靶向或药物抑制在长期糖尿病肾病中提供肾保护。J Am Soc肾病2014[Epub提前打印]；DOI:10.1681/ASN.2013070810[PMC免费文章][公共医学] [交叉参考][谷歌学者] 79蒋JX、陈X、Serizawa N、Szyndralewiez C、Page P、Schröder K、Brandes RP等。。新型NOX4/NOX1抑制剂GKT137831抑制肝纤维化和肝细胞凋亡体内。自由基生物医学
53: 289–296, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 80Johnson KR、Marden CC、Ward-Bailey P、Gagnon LH、Bronson RT和Donahue LR。小鼠双氧化酶2基因Duox2的错义突变导致先天性甲状腺功能减退、侏儒症和听力损伤。分子内分泌学
21: 1593–1602, 2007 [公共医学][谷歌学者] 81Judkins CP、Diep H、Broughton BRS、Mast AE、Hooker EU、Miller AA、Selemidis S等。。Nox2在ApoE−/−小鼠的超氧化物生成、一氧化氮生物利用度降低和早期动脉粥样硬化斑块形成中作用的直接证据。美国生理学杂志心脏循环生理学
298：H24–H32，2010年[公共医学][谷歌学者] 82Kallenborn Gerhardt W、Schröder K、Del Turco D、Lu R、Kynast K、Kosowski J、Niederberger E等人。。NADPH氧化酶-4维持周围神经损伤后的神经病理性疼痛。神经科学
32: 10136–10145, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 83Kao Y-Y、Gianni D、Bohl B、Taylor RM和Bokoch GM。NADPH氧化酶保守Rac-binding位点的鉴定支持GTPase的直接调控机制。生物化学杂志
283: 12736–12746, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 84Kazama K、Anchore J、Zhou P、Girouard H、Frys K、Milner TA和Iadecola C。血管紧张素II通过NADPH氧化酶衍生自由基损伤新皮质的神经血管偶联。循环研究
95：2004年10月19日至10月26日[公共医学][谷歌学者] 85Kennedy JA、Beck Oldach K、McFadden Lewis K、Murphy GA、Wong YW、Zhang Y和Horowitz JD。抗心绞痛药物哌己啶对中性粒细胞、瓣膜和血管超氧化物生成的影响。欧洲药理学杂志
531: 13–19, 2006 [公共医学][谷歌学者] 86Kennedy JA、Unger SA和Horowitz JD。过己碱和胺碘酮对大鼠心脏和肝脏肉碱棕榈酰转移酶-1的抑制作用。生物化学药理学
52: 273–280, 1996 [公共医学][谷歌学者] 87Kiss PJ、Knisz J、Zhang Y、Baltrusaitis J、Sigmund CD、Thalmann R、Smith RJH等。。NADPH氧化酶组织者1失活导致严重失衡。当前生物
16: 208–213, 2006 [公共医学][谷歌学者] 88Kleinschnitz C、Grund H、Wingler K、Armitage ME、Jones E、Mittal M、Barit D等。。中风后抑制诱导的NADPH氧化酶4防止氧化应激和神经变性。公共科学图书馆生物
8：e10004792010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 89Kofler PA、Pircher H、Grafenstein von S、Diener T、Höll M、Liedl KR、Siems K等。。食用植物中Nox4抑制剂的特性。Planta Med公司
79: 244–252, 2013 [公共医学][谷歌学者] 90小泉H、藤泽H、苏弘E、西劳S和铃木M。ebselen在前脑缺血后的神经保护作用：谷氨酸和一氧化氮的参与。Neurol Med Chir（东京）
51: 337–343, 2011 [公共医学][谷歌学者] 91Kuroda J、Ago T、Matsushima S、Zhai P、Schneider MD和Sadoshima J。NADPH氧化酶4（Nox4）是衰竭心脏氧化应激的主要来源。美国国家科学院程序
107: 15565–15570, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 92Laleu B、Gaggini F、Orchard M、Fioraso-Cartier L、Cagnon L、Houngninou-Molango S、Gradia A等。。用于治疗特发性肺纤维化的一流、有效且口服生物可利用的NADPH氧化酶亚型4（Nox4）抑制剂。化学
53: 7715–7730, 2010 [公共医学][谷歌学者] 93拉塞格B、圣马丁A和格林德林KK。心血管系统中NADPH氧化酶的生物化学、生理学和病理生理学。循环研究
110: 1364–1390, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 94莱维O。治疗性抗体：过去、现在和未来。Nat Rev免疫学
10: 297, 2010 [公共医学][谷歌学者] 95Lee MY、San Martin A、Mehta PK、Dikalova AE、Garrido AM、Datla SR、Lyons E等。。血管平滑肌NADPH氧化酶1（Nox1）参与损伤诱导的新生内膜形成的机制。动脉硬化血栓血管生物
29: 480–487, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 96李毅，徐S，米哈伊洛娃MM，郑B，侯X，江B，朴O等。。AMPK磷酸化并抑制SREBP活性减轻饮食诱导胰岛素抵抗小鼠的肝脂肪变性和动脉粥样硬化。单元格元
13: 376–388, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 97Lipinski CA、Lombardo F、Domny BW和Feeney PJ。估计药物发现和开发环境中溶解度和渗透性的实验和计算方法。高级药物交付收入
46：2001年3月26日[公共医学][谷歌学者] 98Liu J、Ormsby A、Oja-Tebbe N和Pagano PJ。NAD（P）H氧化酶抑制剂基因转染血管外膜减轻内侧平滑肌肥大。循环研究
95: 587–594, 2004 [公共医学][谷歌学者] 99Liu J、Yang F、Yang X-P、Jankowski M和Pagano PJ。NAD（P）H氧化酶介导血管紧张素Ⅱ诱导的血管巨噬细胞浸润和中层肥大。动脉硬化血栓血管生物
23: 776–782, 2003 [公共医学][谷歌学者] 100Löhneysen von K、Noack D、Hayes P、Friedman JS和Knaus UG。组成NADPH氧化酶4活性存在于B环和倒数第二个C末端的组成中。生物化学杂志
287: 8737–8745, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 101Looi YH、Grieve DJ、Siva A、Walker SJ、Anilkumar N、Cave AC、Marber M等。。Nox2-NADPH氧化酶在心肌梗死后不良心脏重构中的作用。高血压
51: 319–325, 2008 [公共医学][谷歌学者] 102Lyle AN、Deshpande NN、Taniyama Y、Seidel-Rogol B、Pounkova L、Du P、Papaharalambus C等。。血管平滑肌细胞Nox4和细胞骨架完整性的新调节因子Poldip2。循环研究
105: 249–259, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 103Matsuno K、Yamada H、Iwata K、Jin D、Katsuyama M、Matsuki M、Takai S等。。Nox1参与血管紧张素II介导的高血压：对Nox1缺乏小鼠的研究。循环
112: 2677–2685, 2005 [公共医学][谷歌学者] 104McNally JS、Davis ME、Giddens DP、Saha A、Hwang J、Dikalov S、Jo H等人。。黄嘌呤氧化还原酶和NAD（P）H氧化酶在内皮细胞产生超氧化物反应中的作用。美国生理学杂志心脏循环生理学
285：H2290–H22972003年[公共医学][谷歌学者] 105Meitzler JL、Hinde S、Bánfi B、Nauseef WM和Ortiz de Montellano PR。保守的半胱氨酸残基在双氧化酶（DUOX）蛋白质中提供了蛋白质相互作用表面。生物化学杂志
288: 7147–7157, 2013[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 106梅兹勒JL。和Ortiz de Montellano PR。秀丽隐杆线虫和人类双氧化酶1（DUOX1）“过氧化物酶”结构域：血红素结合和催化活性的见解。生物化学杂志
284：18634–186432009年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 107梅兹勒JL。和Ortiz de Montellano PR。截短的人双氧化酶2（DUOX2）过氧化物酶结构域的结构稳定性和血红素结合电位。Arch Biochem生物物理
512：197-2032011年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 108Miller ER、Pastor-Barriuso R、Dalal D、Riemersma RA、Appel LJ和Guallar E。荟萃分析：高剂量维生素E补充可能增加全因死亡率。内科学年鉴
142: 37–46, 2005 [公共医学][谷歌学者] 109Minnerup J、Sutherland BA、Buchan AM和Kleinschnitz C。脑卒中的神经保护：现状和未来展望。国际分子科学杂志
13：11753–117722012年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 110Moeller A、Ask K、Warburton D、Gauldie J和Kolb M。博莱霉素动物模型：研究特发性肺纤维化治疗方案的有用工具？
国际生物化学杂志-细胞生物学
40: 362–382, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 111Montezano AC、Burger D、Paravicini TM、Chignalia AZ、Yusuf H、Almasri M、He Y等。。血管紧张素II和内皮素-1对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸还原氧化酶5（Nox5）的调节是通过人内皮细胞中钙/钙调素依赖性、rac-1非依赖性途径介导的。循环研究
106: 1363–1373, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 112Morand S、Ueyama T、Tsujibe S、Saito N、Korzeniowska A和Leto TL。Duox成熟因子与Duox形成细胞表面复合物，影响活性氧生成的特异性。美国财务会计准则委员会J
23: 1205–1218, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 113Moreno JC、Bikker H、Kempers MJE、van Trotsenburg ASP、Baas F、de Vijlder JJM、Vulsma T等。。甲状腺氧化酶2（THOX2）基因失活突变与先天性甲状腺功能减退。N英格兰J医学
347: 95–102, 2002 [公共医学][谷歌学者] 114Mukherjea D、Jajoo S、Kaur T、Sheehan KE、Ramkumar V和Rybak LP。通过鼓室给药NADPH氧化酶NOX3亚型的短干扰（si）RNA可保护大鼠对抗顺铂诱导的听力损失。抗氧化剂氧化还原信号
13: 589–598, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 115Mukherjea D、Whitworth CA、Nandish S、Dunaway GA、Rybak LP和Ramkumar V。肾损伤分子1在大鼠耳蜗中的表达及顺铂的诱导作用。神经科学
139: 733–740, 2006 [公共医学][谷歌学者] 116Müller A、Cadenas E、Graf P和Sies H。一种新型生物活性硒有机化合物I。谷胱甘肽过氧化物酶样活性在体外PZ 51（Ebselen）的抗氧化能力。生物化学药理学
33: 3235–3239, 1984 [公共医学][谷歌学者] 117Munson JM、Fried L、Rowson SA、Bonner MY、Karumbaiah L、Diaz B、Courtneidge SA等。。丙咪嗪蓝抗侵袭辅助治疗提高脑胶质瘤化疗疗效。科学转化医学
4：127ra36，2012年[公共医学][谷歌学者] 118Musset B、Clark RA、DeCoursey TE、Petheo GL、Geiszt M、Chen Y、Cornell JE等。。NOX5在人类精子中的表达、功能和调控。生物化学杂志
287: 9376–9388, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 119长濑（Nagase M）、大藤（Oto J）、杉山由纪夫（Sugiyama S）、玉步（Yube K）、高石（Takaishi Y）和坂岛（Sakato N）。三萜雷公藤红素诱导HL-60细胞凋亡及对拓扑异构酶II的抑制作用。Biosci生物技术生物化学
67: 1883–1887, 2003 [公共医学][谷歌学者] 120Nagel S、Hadley G、Pfleger K、Grond-Ginsbach C、Buchan AM、Wagner S和Papadakis M。二苯碘铵抑制短暂性局灶性脑缺血后的炎症反应。神经化学杂志
123
补充2：2012年98月至107日[公共医学][谷歌学者] 121Nakano Y、Bánfi B、Jesaitis AJ、Dinauer MC、Allen L-AH和Nauseef WM。p22phox在Nox3结构成熟和亚细胞靶向中的关键作用。生物化学杂志
403: 97–108, 2007[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 122Niethammer P、Grabher C、Look AT和Mitchison TJ。过氧化氢组织尺度梯度介导斑马鱼快速伤口检测。自然
459: 996–999, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 123Obermayer-Pietsch B、Cavalca V、Eligini S、Brambilla M、Caiani A、Tremoli E和Colli S。载脂蛋白通过NADPH氧化酶和谷胱甘肽氧化还原依赖机制抑制人单核细胞环氧合酶2的表达。自由基生物医学
37: 156–165, 2004 [公共医学][谷歌学者] 124O'Donnell BV、Tew DG、Jones OT和England PJ。碘化合物对中性粒细胞NADPH氧化酶抑制机制的研究。生物化学杂志
290(第1部分): 41–49, 1993[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 125O'Donnell VB、Smith GC和Jones OT。苯基自由基参与碘抑制黄素酶。分子药理学
46: 778–785, 1994 [公共医学][谷歌学者] 126Opitz N、Drummond GR、Selemidis S、Meurer S和Schmidt HHHW。NADPH氧化酶调节的“A”和“O”：关于“交替剪接Noxo1亚型的亚细胞定位和功能”的评论。自由基生物医学
42: 175–179, 2007 [公共医学][谷歌学者] 127Padhye S、Dandawate P、Yusufi M、Ahmad A和Sarkar FH。白花蛇舌草及其类似物的药用前景。医学研究综述
32: 1131–1158, 2012 [公共医学][谷歌学者] 128Paffenholz R、Bergstrom RA、Pasutto F、Wabnitz P、Munroe RJ、Jagla W、Heinzmann U等人。。头戴式小鼠前庭缺陷是由编码NADPH氧化酶的Nox3突变引起的。基因开发
18: 486–491, 2004[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 129Paik Y-H、Iwaisako K、Seki E、Inokuchi S、Schnabl B、Osterreicher CH、Kisseleva T等。。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NOX）同源物NOX1和NOX2/gp91（phox）介导小鼠肝纤维化。肝病学
53: 1730–1741, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 130Park HS、Jung HY、Park EY、Kim J、Lee WJ和Bae YS。前沿：TLR4与NAD（P）H氧化酶4同工酶的直接相互作用对于脂多糖诱导的活性氧的产生和NF-κB的激活至关重要。免疫学杂志
173: 3589–3593, 2004 [公共医学][谷歌学者] 131Park L、Anchore J、Girouard H、Zhou P和Iadecola C。Nox2衍生活性氧介导衰老小鼠脑内神经血管失调。大脑血流代谢杂志
27: 1908–1918, 2007 [公共医学][谷歌学者] 132Park L、Anchore J、Zhou P、Frys K、Pitstick R、Younkin S、Carlson GA等。。NADPH-氧化酶衍生活性氧介导淀粉样β肽诱导的脑血管功能障碍。神经科学
25: 1769–1777, 2005[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 133Park L、Zhou P、Pittick R、Capone C、Anratt J、Weissmann N、Younkin L等人。。在过表达淀粉样蛋白前体蛋白的小鼠中，Nox2衍生的自由基导致神经血管和行为功能障碍。美国国家科学院程序
105: 1347–1352, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 134Perry BN、Govindarajan B、Bhandarkar SS、Knaus UG、Valo M、Sturk C、Carrillo CO等。。药物阻断血管生成素-2对小鼠血管瘤模型有效。投资皮肤病杂志
126: 2316–2322, 2006 [公共医学][谷歌学者] 135Petry A、Djordjevic T、Weitnauer M、Kietzmann T、Hess J和Görlach A。NOX2和NOX4介导内皮细胞增殖反应。抗氧化剂氧化还原信号
8: 1473–1484, 2006 [公共医学][谷歌学者] 136皮埃塔P-G。类黄酮作为抗氧化剂。J自然产品
63: 1035–1042, 2000 [公共医学][谷歌学者] 137Pollock JD、Williams DA、Gifford MA、Li LL、Du X、Fisherman J、Orkin SH等。。X连锁慢性肉芽肿病小鼠模型，一种吞噬细胞超氧化物产生的遗传缺陷。自然基因
9: 202–209, 1995 [公共医学][谷歌学者] 138Qin F、Siwik DA、Luptak I、Hou X、Wang L、Higuchi A、Weisbrod RM等。。多酚白藜芦醇和S17834预防饮食诱导的小鼠代谢性心脏病的结构和功能后遗症。循环
125：1757–1764，S1–S6，2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 139Radermacher KA、Wingler K、Kleikers P、Altenhöfer S，Jr.、Hermans J、Kleinschnitz C和Schmidt HHW中风的第1027个候选靶点：NADPH氧化酶能维持吗？
Exp Transl中风药物
4: 11, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 140Radermacher KA、Wingler K、Langhauser F、Altenhöfer S、Kleikers P、Hermans JJR、Hraběde Angelis M等。。通过将NOX4作为氧化应激源实现卒中后的神经保护。抗氧化剂氧化还原信号
18: 1418–1427, 2013[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 141Rajasekaran NS、Connell P、Christians ES、Yan L-J、Taylor RP、Orosz A、Zhang XQ等。。人类α-B-晶体蛋白突变导致小鼠氧化还原应激和蛋白聚集性心肌病。单元格
130: 427–439, 2007[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 142Rammelt S.和Pawliczak R。Apocynin：分子能力。调解炎症
2008: 106507, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 143Ranayhossaini DJ、Rodriguez AI、Sahoo S、Chen BB、Mallampalli RK、Kelley EE、Csanyi G等。。选择性重述假定NOXA1激活域的保守区和非保守区可对Nox1氧化酶进行异构体特异性抑制，内皮细胞Nox的衰减和迁移。生物化学杂志2013[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 144Raz L、Zhang Q-G、Zhou C-F、Han D、Gulati P、Yang L-C、Yang F等。。Rac1 GTPase在大鼠脑缺血后NADPH氧化酶激活和认知损伤中的作用。公共科学图书馆一号
5：e126062010年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 145Rey FE、Cifuentes ME、Kiarash A、Quinn MT和Pagano PJ。新型NAD（P）H氧化酶组装竞争性抑制剂可减轻小鼠血管O（2）（-）和收缩压。循环研究
89: 408–414, 2001 [公共医学][谷歌学者] 146Rigutto S、Hoste C、Grasberger H、Milenkovic M、Communi D、Dumont JE、Corvilain B等。。双氧化酶Duox1和Duox2的激活：由camp依赖性蛋白激酶和蛋白激酶C依赖性磷酸化介导的差异调节。生物化学杂志
284: 6725–6734, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 147Robak J.和Gryglewski RJ。类黄酮是超氧阴离子的清除剂。生物化学药理学
37: 837–841, 1988 [公共医学][谷歌学者] 148Salminen A、Lehtonen M、Paimela T和Kaarniranta K。雷公藤素的分子靶点。生物化学-生物物理研究委员会
394: 439–442, 2010 [公共医学][谷歌学者] 149Sareila O、Kelkka T、Pizzolla A、Hultqvist M和Holmdahl R。NOX2复合衍生活性氧作为免疫调节剂。抗氧化剂氧化还原信号
15: 2197–2208, 2011 [公共医学][谷歌学者] 150Schildknecht S、Weber A、Gerding HR、Pape R、Robotta M、Drescher M、Marquardt A等。。NOX1/4抑制剂GKT136901作为过氧亚硝酸盐的选择性和直接清除剂。当前医学化学
21: 365–76, 2013 [公共医学][谷歌学者] 151Schlüter T、Steinbach AC、Steffen A、Rettig R和Grisk O。Apocynin诱导的血管舒张涉及Rho激酶抑制，但不涉及NADPH氧化酶抑制。心血管研究
80: 271–279, 2008 [公共医学][谷歌学者] 152Schröder K、Zhang M、Benkhoff S、Mieth A、Pliquett R、Kosowski J、Kruse C等。。Nox4是一种产生血管NADPH氧化酶的保护性活性氧物种。循环研究
110: 1217–1225, 2012 [公共医学][谷歌学者] 153斯科顿CJ。和Chambers RC。博莱霉素重访：走向更具代表性的IPF模式？
美国生理学杂志肺细胞分子生理学
299：L439–L4412010年[公共医学][谷歌学者] 154Sedeek M、Callera G、Montezano A、Gutsol A、Heitz F、Szyndralewiez C、Page P等人。。Nox4基NADPH氧化酶在葡萄糖诱导的肾脏氧化应激中的关键作用：在2型糖尿病肾病中的意义。美国生理学杂志肾脏生理学
299：F1348–f13582010[公共医学][谷歌学者] 155Sedeek M、Gutsol A、Montezano AC、Burger D、Nguyen Dinh Cat A、Kennedy CRJ、Burns KD等。。新型Nox1/4抑制剂对2型糖尿病小鼠模型的肾保护作用。临床科学
124: 191–202, 2013 [公共医学][谷歌学者] 156Sedeek M、Montezano AC、Hebert RL、Gray SP、Di Marco E、Jha JC、Cooper ME等。。氧化应激、Nox亚型和糖尿病并发症——新型治疗的潜在靶点。心血管转运研究杂志
5: 509–518, 2012 [公共医学][谷歌学者] 157Selemidis S、Sobey CG、Wingler K、Schmidt HHHW和Drummond GR。血管系统中的NADPH氧化酶：分子特征、在疾病中的作用和药理学抑制。药物治疗学
120：2008年第254–291页[公共医学][谷歌学者] 158Sellers KW、Sun C、Diez-Freire C、Waki H、Morisseau C、Falck JR、Hammock BD等。。自发性高血压大鼠脑可溶性环氧水解酶介导血压调节的新机制。美国财务会计准则委员会J
19: 626–628, 2005 [公共医学][谷歌学者] 159Serrander L、Jaquet V、Bedard K、Plastre O、Hartley O、Arnaudeau S、Demaurex N等。。NOX5在质膜上表达，并在蛋白激酶C激活时产生超氧物。生物化学
89: 1159–1167, 2007 [公共医学][谷歌学者] 160Sheehan AL、Carrell S、Johnson B、Stanic B、Bánfi B和Miller FJ。Nox1-NADPH氧化酶在动脉粥样硬化中的作用。动脉粥样硬化
216: 321–326, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 161Shin YS、Song SJ、Kang SU、Hwang HS、Choi JW、Lee BH、Jung Y-S等。。一种新型合成化合物3-氨基-3-（4-氟-苯基）-1H-喹啉-2,4-二酮通过抑制活性氧物种抑制顺铂诱导的听力损失：在体外和体内学习。神经科学
232摄氏度: 1–12, 2012 [公共医学][谷歌学者] 162Shionogi and Co.，Ltd.US 2006/0089362专利局2006。
163Skulachev副总裁。非耦合和非耦合氧化在维持安全低水平氧气及其单电子还原剂中的作用。Q版生物物理
29: 169–202, 1996 [公共医学][谷歌学者] 164Smith SME、Min J、Ganesh T、Diebold B、Kawahara T、Zhu Y、McCoy J等。。Ebselen和同源物通过中断调节亚单位的结合来抑制NADPH氧化酶2依赖性超氧化物的生成。化学生物
19: 752–763, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 165Stielow C、Catar RA、Muller G、Wingler K、Scheurer P、Schmidt HHHW和Morawietz H。新型氮氧化物抑制剂oxLDL诱导人内皮细胞活性氧生成。生物化学-生物物理研究委员会
344: 200–205, 2006 [公共医学][谷歌学者] 166Stolk J、Hiltermann TJ、Dijkman JH和Verhoeven AJ。甲氧基取代邻苯二酚-罗布青素抑制中性粒细胞NADPH氧化酶活性的特性。Am J Respir细胞分子生物学
11: 95–102, 1994 [公共医学][谷歌学者] 167Sun Q-A、Hess DT、Wang B、Miyagi M和Stamler JS。NADPH氧化酶抑制剂3-苄基-7-（2-苯并恶唑基）硫代-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶的非靶向硫醇烷基化（VAS2870）。自由基生物医学
52: 1897–1902, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 168铃木Y、服藤K、滨坂J、村上春树T、江岛一郎Y、米西罗K、石黑浩M等。。药物抑制TLR4-NOX4信号对短暂性局灶性缺血神经元死亡的保护作用。科学代表
2: 896, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 169Takac I、Schröder K、Zhang L、Lardy B、Anilkumar N、Lambeth JD、Shah AM等。。E-loop通过NADPH氧化酶Nox4参与过氧化氢的形成。生物化学杂志
286: 13304–13313, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 170Tirone F.和Cox JA。NADPH氧化酶5（NOX5）与钙调蛋白相互作用并受其调节。FEBS信函
581: 1202–1208, 2007 [公共医学][谷歌学者] 171上野N、武屋R、宫野K、菊池H和住友H。NADPH氧化酶Nox3以p22phox依赖性的方式组成性地产生超氧物：由氧化酶组织者和激活者调节。生物化学杂志
280: 23328–23339, 2005 [公共医学][谷歌学者] 172Ueyama T、Geiszt M和Leto TL。Rac1参与多组分Nox1-和Nox3-基NADPH氧化酶的激活。分子细胞生物学
26: 2160–2174, 2006[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 173范德弗利特A。肺生物学和病理学中的NADPH氧化酶：宿主防御酶等。自由基生物医学
44: 938–955, 2008[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 174Vásquez-Vivar J、Kalyanaraman B、Martásek P、Hogg N、Masters BS、Karoui H、Tordo P等。。内皮型一氧化氮合酶产生超氧化物：辅因子的影响。美国国家科学院程序
95: 9220–9225, 1998[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 175Vendrov AE、Hakim ZS、Madamanchi NR、Rojas M、Madamanchi C和Runge MS。通过限制巨噬细胞和血管壁细胞中超氧物的生成来减轻动脉粥样硬化。动脉硬化血栓血管生物
27：2007年2月14日-2721日[公共医学][谷歌学者] 176Vendrov AE、Madamanchi NR、Niu X-L、Molnar KC、Runge M、Szyndralewiez C、Page P等。。NADPH氧化酶调节凝血酶处理的血管平滑肌细胞和动脉粥样硬化中CD44和透明质酸的表达。生物化学杂志
285: 26545–26557, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 177Weaver M、Liu J、Pimentel D、Reddy DJ、Harding P、Peterson EL和Pagano PJ。显性负性p67phox外膜递送减轻大鼠颈动脉新生内膜增生。美国生理学杂志心脏循环生理学
290：H1933–H19412006[公共医学][谷歌学者] 178Weissmann N、Sydykov A、Kalwa H、Storch U、Fuchs B、Mederos Y Schnitzler M、Brandes RP等。。TRPC6通道的激活对小鼠肺缺血再灌注诱导的水肿至关重要。国家通讯社
三: 649, 2012[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 179Wilkinson-Berka JL、Deliyanti D、Rana I、Miller AG、Agrotis A、Armani R、Szyndralewiez C等。。NADPH氧化酶NOX1介导缺血性视网膜病变的血管损伤。抗氧化剂氧化还原信号
20: 2726–2740, 2014[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 180威廉姆斯HC。和Griendling KK。NADPH氧化酶抑制剂：新的降压药？
心血管药理学杂志
50: 9–16, 2007 [公共医学][谷歌学者] 181Wind S、Beuerlein K、Eucker T、Müller H、Scheurer P、Armitage ME、Ho H等。。化学性质不同的NADPH氧化酶抑制剂的比较药理学。杂志
161: 885–898, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 182Wingler K、Hermans JJR、Schiffers P、Moens A、Paul M和Schmidt HHHW。NOX1，2，4，5：排除氧化应激。杂志
164: 866–883, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 183Xu S、Jiang B、Hou X、Shi C、Bachschmid MM、Zang M、Verbeuren TJ等。。高脂肪饮食增加，多酚S17834减少了正常小鼠动脉粥样硬化病变-脯氨酸主动脉内皮细胞中p53和凋亡信号的sirtuin-1依赖赖氨酸-382乙酰化。心血管药理学杂志
58: 263–271, 2011[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 184山口T、Sano K、Takakura K、Saito I、Shinohara Y、Asano T和Yasuhara H。Ebselen治疗急性缺血性卒中：一项安慰剂对照、双盲临床试验。埃布森研究小组。(打、击等的)一下
29: 12–17, 1998 [公共医学][谷歌学者] 185杨浩，陈德，崔QC，袁X，窦QP。Celastrol是从中国“神藤之雷”中提取的三萜，是一种有效的蛋白酶体抑制剂，可抑制裸鼠前列腺癌的生长。癌症研究
66: 4758–4765, 2006 [公共医学][谷歌学者] 186Yogi A、Mercure C、Touyz J、Callera GE、Montezano ACI、Aranha AB、Tostes RC等。。在血管紧张素Ⅱ依赖性慢性高血压中，Nox1基因敲除可减弱肾脏氧化还原敏感信号，但不影响血压。高血压
51: 500–506, 2008 [公共医学][谷歌学者] 187Zang M、Xu S、Maitland-Toolan KA、Zuccollo A、Hou X、Jiang B、Wierzbicki M等。。多酚刺激AMP激活的蛋白激酶，降低血脂，并抑制糖尿病低密度脂蛋白受体缺乏小鼠的加速动脉粥样硬化。糖尿病
55: 2180–2191, 2006 [公共医学][谷歌学者] 188Zembowicz A、Hatchett RJ、Radziszewski W和Gryglewski RJ。ebselen对内皮型一氧化氮合酶的抑制作用。硫醇预防表明，ebselen使一氧化氮合酶催化活性所必需的关键硫醇失活。药理学实验与治疗杂志
267: 1112–1118, 1993 [公共医学][谷歌学者] 189Zhang L、Nguyen MVC、Lardy B、Jesaitis AJ、Grichine A、Rousset F、Talbot M等。。对HEK293细胞中Nox4亚细胞定位的新认识：第一个针对Nox4的单克隆抗体。生物化学
93: 457–468, 2011 [公共医学][谷歌学者] 190Zhang M、Brewer AC、Schröder K、Santos CXC、Grieve DJ、Wang M、Anilkumar N等。。NADPH氧化酶-4通过增强血管生成介导对小鼠心脏慢性负荷诱导应激的保护作用。美国国家科学院程序
107: 18121–18126, 2010[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 191Zhang Q-G、Raz L、Wang R、Han D、De Sevilla L、Yang F、Vadlamudi RK等。。雌激素通过雌激素受体α介导的NADPH氧化酶激活抑制减轻缺血氧化损伤。神经科学
29: 13823–13836, 2009[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 192Zhang R、Brennan M-L、Shen Z、MacPherson JC、Schmitt D、Molenda CE和Hazen SL。髓过氧化物酶是炎症部位脂质过氧化的主要酶催化剂。生物化学杂志
277: 46116–46122, 2002 [公共医学][谷歌学者] 193Zhang X，Min X，Li C，Benjamin IJ，Qian B，Zhang X，Ding Z等人。。还原性应激参与热休克蛋白27心脏特异性过表达转基因小鼠的心肌病。高血压
55: 1412–1417, 2010 [公共医学][谷歌学者] 194Zhou M-S、Hernandez Schulman I、Pagano PJ、Jaimes EA和Raij L。低肾素高血压患者NAD（P）H氧化酶降低：血管紧张素II、动脉粥样硬化和血压之间的联系。高血压
47: 81–86, 2006 [公共医学][谷歌学者] 195Zhou X、Bohlen HG、Miller SJ和Unthank JL。NAD（P）H氧化酶衍生过氧化物介导SHR肠系膜动脉基础NO生成升高和血流诱导NO生成受损体内。美国生理学杂志心脏循环生理学
295：2008年上半年至2016年上半年，2008年[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 
