EMBO J。1996年3月15日；15(6): 1265–1274.
在转基因小鼠中，α-分泌酶位点突变的淀粉样前体蛋白在大脑中的表达会导致行为失常、神经元变性和过早死亡。
摘要
小鼠淀粉样前体蛋白（APP）βA4区α-分泌酶位点的双重突变减少了其从COS细胞、极化MDCK细胞和大鼠初级神经元的分泌。使用小鼠Thy-1基因启动子的神经元特异性元件，在小鼠大脑中表达这种突变体，导致转基因小鼠逐渐过度活跃，表现出癫痫发作并过早死亡。在三个不同的转基因品系中，表型的严重程度与转基因的表达水平直接相关，通过mRNA和蛋白质水平进行评估。此外，来自每个转基因株的纯合子小鼠表现出比杂合子小鼠更早的严重症状。然而，观察到的症状在不同的线路上没有本质上的不同。这些小鼠表现出攻击性增强、对红藻氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸的反应紊乱、新恐惧症和探索行为缺陷。在大脑中，观察到的神经病理学变化包括海马体、皮层和其他区域的坏死、凋亡和星形胶质细胞增生。数据表明，APP的α-分泌酶处理不完整或不正确会导致严重的神经毒性，并且这种作用以显性方式表达。
全文
全文可用作原始打印版本的扫描副本。获取完整文章（2.3M），或单击下面的页面图像逐页浏览。PubMed链接也可用于选定的引用.
选定的引用
这些参考文献在PubMed中。这可能不是本文的完整参考文献列表。
- Chartier-Harlin MC、Crawford F、Houlden H、Warren A、Hughes D、Fidani L、Goate A、Rossor M、Roques P、Hardy J等。β淀粉样蛋白前体蛋白基因第717密码子突变引起的早发性阿尔茨海默病。自然。1991年10月31日；353(6347):844–846.[公共医学][谷歌学者]
- Citron M、Oltersdorf T、Haass C、McConlogue L、Hung AY、Seubert P、Vigo Pelfrey C、Lieberburg I、Selkoe DJ。家族性阿尔茨海默病中β淀粉样蛋白前体蛋白的突变增加了β蛋白的产生。自然。1992年12月17日；360(6405):672–674.[公共医学][谷歌学者]
- 科林里奇GL，Bliss TV。NMDA受体和LTP记忆。《神经科学趋势》。1995年2月；18(2):54–56.[公共医学][谷歌学者]
- De Strooper B，Umans L，Van Leuven F，Van Den Berghe H。小鼠淀粉样前体蛋白（APP）正常和人工突变体的合成和分泌研究：APP的裂解发生在默认分泌途径的晚期。细胞生物学杂志。1993年4月；121(2):295–304. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- De Strooper B、Craesserts K、Dewachter I、Moechars D、Greenberg B、Van Leuven F、Van den Berghe H。Madin-Darby犬肾细胞淀粉样前体蛋白的基底外侧分泌受到细胞内pH值变化和与家族性阿尔茨海默病相关的突变的干扰。生物化学杂志。1995年2月24日；270(8):4058–4065.[公共医学][谷歌学者]
- De Strooper B、Simons M、Multhaup G、Van Leuven F、Beyruther K、Dotti CG。在表达人类淀粉样前体蛋白的海马神经元内产生含淀粉样蛋白的胞内片段，并通过啮齿动物序列中的细微氨基酸替换防止淀粉样蛋白生成。EMBO J。1995年10月16日；14(20):4932–4938. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Games D、Adams D、Alessandrini R、Barbour R、Berthelette P、Blackwell C、Carr T、Clemens J、Donaldson T、Gillespie F等。过度表达V717Fβ淀粉样前体蛋白转基因小鼠的阿尔茨海默型神经病理学。自然。1995年2月9日；373(6514):523–527.[公共医学][谷歌学者]
- Kamatchi GL、Kofuji P、Wang JB、Fernando JC、Liu Z、Mathura JR、JR、Burt DR.GABAA受体β1、β2和β3亚单位：DBA/2J和C57BL/6J小鼠的比较。Biochim生物物理学报。1995年3月14日；1261(1):134–142.[公共医学][谷歌学者]
- Glenner GG、Wong CW。阿尔茨海默病和唐氏综合征：共享一种独特的脑血管淀粉样纤维蛋白。生物化学与生物物理研究委员会。1984年8月16日；122(3):1131–1135.[公共医学][谷歌学者]
- Goate A、Chartier Harlin MC、Mullan M、Brown J、Crawford F、Fidani L、Giuffra L、Haynes A、Irving N、James L等。淀粉样蛋白前体蛋白基因错义突变与家族性阿尔茨海默病的分离。自然。1991年2月21日；349(6311):704–706.[公共医学][谷歌学者]
- Goldgaber D、Lerman MI、McBride OW、Saffiotti U、Gajdusek DC。阿尔茨海默病脑淀粉样蛋白编码cDNA的特征和染色体定位。科学。1987年2月20日；235(4791):877–880.[公共医学][谷歌学者]
- White MF，Kahn CR。胰岛素信号系统。生物化学杂志。1994年1月7日；269(1):1–4.[公共医学][谷歌学者]
- Haass C、Koo EH、Capell A、Tepowl DB、Selkoe DJ。MDCK细胞中β淀粉样前体蛋白及其蛋白水解产物的极化分选由两个独立信号调节。细胞生物学杂志。1995年2月；128(4):537–547. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Hendriks L、van Duijn CM、Cras P、Cruts M、van Hul W、van Harskamp F、Warren A、McInnis MG、Antonarakis SE、Martin JJ等。与β淀粉样前体蛋白基因第692密码子突变相关的老年前期痴呆和脑出血。自然遗传学。1992年6月；1(3):218–221.[公共医学][谷歌学者]
- Hilbich C，Mönning U，Grund C，Masters CL，Beyruther K.淀粉样前体蛋白特异性单克隆抗体22C11表位两侧肽的淀粉样性质。生物化学杂志。1993年12月15日；268(35):26571–26577.[公共医学][谷歌学者]
- 岩手子组T、小坂组A、铃木组N、水泽组H、努基纳组N、岩原组Y。老年斑块中Aβ42（43）和Aβ40与最终特异性Aβ单克隆的可视化：初步沉积物种为Aβ42的证据（43）。神经元。1994年7月；13(1):45–53.[公共医学][谷歌学者]
- Kang J、Lemaire HG、Unterbeck A、Salbaum JM、Masters CL、Grzeschik KH、Multhaup G、Beyruther K、Müller-Hill B。阿尔茨海默病前体淀粉样蛋白A4蛋白类似于细胞表面受体。自然。1987年2月19日；325(6106):733–736.[公共医学][谷歌学者]
- LaFerla FM、Tinkle BT、Bieberich CJ、Haudenschild CC、Jay G。阿尔茨海默氏症Aβ肽在转基因小鼠中诱导神经变性和凋亡细胞死亡。自然遗传学。1995年1月；9(1):21–30.[公共医学][谷歌学者]
- Lampe TH、Bird TD、Nochlin D、Nemens E、Risse SC、Sumi SM、Koerker R、Leaird B、Wier M、Raskind MA。一个大家族中染色体14连锁家族性阿尔茨海默病的表型。Ann Neurol公司。1994年9月；36(3):368–378.[公共医学][谷歌学者]
- Leander JD，Lawson RR，Ornstein PL，Zimmerman DM。N-甲基-D-天冬氨酸诱导小鼠死亡：苯环类药物的选择性拮抗。大脑研究。1988年5月10日；448(1):115–120.[公共医学][谷歌学者]
- Levy E、Carman MD、Fernandez-Madrid IJ、Power MD、Lieberburg I、van Duinen SG、Bots GT、Luyendijk W、Frangione B。遗传性脑出血中阿尔茨海默病淀粉样蛋白基因突变，荷兰型。科学。1990年6月1日；248(4959):1124–1126.[公共医学][谷歌学者]
- Lo AC、Haass C、Wagner SL、Teplow DB、Sisodia SS。“瑞典”淀粉样前体蛋白变体在Madin-Darby犬肾细胞中的代谢。生物化学杂志。1994年12月9日；269(49):30966–30973.[公共医学][谷歌学者]
- Lorent K、Overbergh L、Moechars D、De Strooper B、Van Leuven F、Van den Berghe H。淀粉样前体蛋白家族三个成员、α-2-巨球蛋白受体/低密度脂蛋白受体相关蛋白及其配体载脂蛋白E、脂蛋白脂酶、，α-2-巨球蛋白和40000分子量受体相关蛋白。神经科学。1995年4月；65(4):1009–1025.[公共医学][谷歌学者]
- 马伦卡RC。海马突触可塑性：LTP和LTD。单元格。1994年8月26日；78(4):535–538.[公共医学][谷歌学者]
- Masters CL、Simms G、Weinman NA、Multhaup G、McDonald BL、Beyruther K.阿尔茨海默病和唐氏综合征中的淀粉样斑块核心蛋白。美国国家科学院院刊。1985年6月；82(12):4245–4249. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- Mullan M、Tsuji S、Miki T、Katsuya T、Naruse S、Kaneko K、Shimizu T、Kojima T、Nakano I、Ogihara T等。淀粉样前体蛋白基因717 Val-->Ile密码子突变的家系中阿尔茨海默病的临床比较。神经生物老化。1993年9月至今；14(5):407–419.[公共医学][谷歌学者]
- Murrell J、Farlow M、Ghetti B、Benson MD。与遗传性阿尔茨海默病相关的淀粉样前体蛋白突变。科学。1991年10月4日；254(5028):97–99.[公共医学][谷歌学者]
- Racine RJ。通过电刺激改变癫痫发作活动。二、。电机卡死。脑电图临床神经生理学。1972年3月；32(3):281–294.[公共医学][谷歌学者]
- Rothman SM，Olney JW。兴奋毒性和NMDA受体——八年后仍然致命。《神经科学趋势》。1995年2月；18(2):57–58.[公共医学][谷歌学者]
- Rumble B、Retallack R、Hilbich C、Simms G、Multhaup G、Martins R、Hockey A、Montgomery P、Beyruther K、Masters CL。淀粉样A4蛋白及其在唐氏综合征和阿尔茨海默病中的前体。N英格兰医学杂志。1989年6月1日；320(22):1446–1452.[公共医学][谷歌学者]
- Sandbrink R、Masters CL、Beyruther K.无外显子15的βA4-淀粉样蛋白前体mRNA亚型在包括大脑在内的大鼠组织中普遍表达，但在神经元中不表达。生物化学杂志。1994年1月14日；269(2):1510–1517.[公共医学][谷歌学者]
- Saudou F、Amara DA、Dierich A、LeMeur M、Ramboz S、Segu L、Buhot MC、Hen R。在缺乏5-HT1B受体的小鼠中增强攻击行为。科学。1994年9月23日；265(5180):1875–1878.[公共医学][谷歌学者]
- Selkoe DJ。淀粉样β蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制。Annu Rev细胞生物学。1994;10:373–403.[公共医学][谷歌学者]
- Su JH、Anderson AJ、Cummings BJ、Cotman CW。阿尔茨海默病细胞凋亡的免疫组织化学证据。神经报告。1994年12月20日；5(18):2529–2533.[公共医学][谷歌学者]
- Tanzi RE、Gusella JF、Watkins PC、Bruns GA、St George-Hyslop P、Van Keuren ML、Patterson D、Pagan S、Kurnit DM、Neve RL。淀粉样β蛋白基因：cDNA、mRNA分布和阿尔茨海默病位点附近的遗传连锁。科学。1987年2月20日；235(4791):880–884.[公共医学][谷歌学者]
- Umans L、Serneels L、Hilliker C、Stas L、Overbergh L、De Strooper B、Van Leuven F、Van den Berghe H。编码α2-巨球蛋白的小鼠基因的分子克隆和胚胎干细胞中该基因的靶向。基因组学。1994年8月；22(3):519–529.[公共医学][谷歌学者]
- Vidal M、Morris R、Grosveld F、Spanopoulou E.Thy-1基因的组织特异性控制元件。EMBO J。1990年3月；9(3):833–840. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
- 沃尔什RN，康明斯RA。开放式现场测试：批判性评论。精神斗牛。1976年5月；83(3):482–504.[公共医学][谷歌学者]
- Zheng H、Jiang M、Trumbauer ME、Sirinathsinghji DJ、Hopkins R、Smith DW、Heavens RP、Dawson GR、Boyce S、Conner MW等。β淀粉样前体蛋白缺乏小鼠表现出反应性胶质增生和运动活性降低。单元格。1995年5月19日；81(4):525–531.[公共医学][谷歌学者]
文章来自欧洲分子生物学组织由以下人员提供自然出版集团
