内科实习生档案。作者手稿；PMC 2015年7月8日发布。
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了解肺炎和败血症中的炎症细胞因子反应
脓毒症遗传和炎症标记物（GenIMS）研究结果
急性病临床研究、调查和系统建模（CRISMA）实验室（Kellum、Kong、Fink、Weissfeld、Yealy、Pinsky、Krichevsky、Delude和Angus博士）、匹兹堡大学危重病医学系（KellumFink、DeludeandAngus医生）和急诊医学系（Yealy博士）以及生物统计系，匹兹堡大学公共卫生研究生院（Kang和Weissfeld博士），宾夕法尼亚州匹兹堡；康涅狄格州诺瓦克诺瓦克医院肺和危重病护理医学科比乌拉·欣兹肺研究中心（Fine博士）
通信：Derek C.Angus，医学博士，公共卫生硕士，CRISMA实验室，匹兹堡大学医学院危重护理医学系，604 Scaife Hall，3550 Terrace St，Pittsburgh，PA15261(ude.cmpu@cdsugna) 摘要
背景
严重败血症是常见且经常致命的，社区获得性肺炎（CAP）是主要原因。尽管严重的败血症通常被归因于不受控制和不平衡的炎症，但缺乏来自患有各种疾病的感染综合征的人类的证据。在本研究中，我们描述了肺炎的系统性细胞因子反应，并确定特定模式，包括促炎和抗炎标记物的平衡，是否与严重脓毒症和死亡相关。
方法
这是一项队列研究，共有1886名患者通过28家美国学术和社区医院的急诊科住院接受CAP治疗。根据国际共识会议标准，我们将严重脓毒症定义为CAP并发新发器官功能障碍。我们在第一周和之后每周每天测量血浆肿瘤坏死因子、IL-6（IL-6）和IL-10水平。我们的主要预后指标是严重脓毒症和90天死亡率。
结果
共有583名患者出现严重脓毒症（31%），其中149人死亡（26%）。82%的CAP患者出现系统性细胞因子水平升高。平均细胞因子浓度在出现时最高，在最初几天内迅速下降，但在第一周内保持升高，超过了感染临床症状的解决。细胞因子水平在致命性严重脓毒症中最高，在无严重脓毒病的CAP中最低。不平衡（高/低）细胞因子模式异常（4.6%），与生存率降低无关。最高的死亡风险是促炎性IL-6和抗炎性IL-10细胞因子活性的联合高水平（危险比，20.5；95%置信区间，10.8-39.0）(P（P）<.001).
结论
肺炎的循环细胞因子反应是异质性的，并且在发病后持续一周以上，严重脓毒症患者和未严重脓毒血症患者之间有相当大的重叠。不平衡激活并不常见，当促炎和抗炎细胞因子水平都很高时，死亡率最高。
严重脓毒症是一种对感染并发急性器官功能障碍的全身反应，在美国每年有90万人感染，其中三分之一死亡。1使用动物的早期脓毒症模型2和人类志愿者注射细菌制品三显示促炎细胞因子水平短暂而强烈的升高。最初的目的是控制和消除感染，细胞因子的激活变得广泛，并被认为是导致临床综合征的器官衰竭特征。4这一理论得到了各种细胞因子的细胞毒性作用的支持5并且支持了许多旨在减轻脓毒症促炎反应的干预措施的大规模研究。6–21不幸的是，这些试验通常都失败了。22,23一种解释是，脓毒症导致的死亡可能是由于过度的反调节抗炎反应所致。24然而，由于对人类脓毒症复杂的病理生理学本质的理解不全面，这两种理论可能都过于简单。
通常在医学上，只有在充分了解目标疾病的自然病史后，才开始大规模干预试验。脓毒症领域是不寻常的，因为关于感染和严重脓毒症患者炎症细胞因子反应的数据非常有限。迄今为止进行的少数临床研究结果往往彼此不一致，或与实验室实验和人类志愿者研究的结果不一致。这些临床研究通常是小规模的、单中心的研究，这限制了研究的力量和可推广性，并且它们通常集中于因大量感染而确诊为严重脓毒症的受试者。此外，对照组通常是正常成年人，而不是感染但病情较轻的受试者。这些设计局限性影响了研究反应时间和区分保护与有害方面的能力。
我们对急诊科（ED）的社区获得性肺炎（CAP）患者进行了一项大型、多中心初始队列研究，CAP是严重脓毒症的主要病因。1我们的目标是描述系统性细胞因子对感染的反应，并确定是否存在与严重败血症和死亡相关的特定模式。
方法
地点和主题
社区获得的败血症遗传和炎症标记物（GenIMS）研究在宾夕法尼亚州西南部、康涅狄格州、密歇根州南部和田纳西州西部的28家学术和社区医院招募受试者。根据Fine等人的标准，我们纳入了18岁或以上临床和放射学诊断为肺炎的患者，25即，一个或多个症状提示肺炎，并在24小时内有肺炎的影像学证据。排除标准包括从其他医院转院；在前10天内出院；在前30天内出现肺炎发作；慢性机械通气、囊性纤维化或活动性肺结核；姑息治疗入院；之前的研究登记；监禁；和/或怀孕。参与者或其代理人提供了书面同意。我们获得了匹兹堡大学和所有参与网站机构审查委员会的批准。
研究程序
如果可能的话，所有受试者都是在ED期间登记的，或者在入院后尽快登记。入组后，我们通过结构化主题或代理访谈、床边评估和病历摘要收集了详细的基线和序列临床信息。我们在受试者入院后立即、第一周每天和之后每周采集血液进行细胞因子分析。我们通过电话和国家死亡指数搜索确定出院后的存活率。
我们使用唯一的匿名识别号跟踪临床数据和血样，只有在化验完成后才合并数据。我们严格遵守数据机密性，并审核临床数据和化验的准确性，包括随机图表审核、额外的血液化验和计算机标记不一致。
细胞因子分析
我们测量了循环中肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素6（IL-6）的水平，作为促炎标志物，IL-10作为抗炎细胞因子反应标志物。一般来说，第1天的血样是在入组时（ED出现的当天）采集的，随后的样本是在上午8点采集的。由于逻辑原因，我们没有从晚上11点之后、周末或节假日出现的受试者中获取第1天样本。将每个血液样本抽取到含有肝素的无热原小瓶中，并在1小时内通过离心分离血浆。然后将样品分为四个1.5 mL试管，在−80°C下冷冻，分批并在干冰上运输。我们使用自动分析仪（IMMULITE；Diagnostic Products Corp，Los Angeles，California）通过化学发光免疫分析法测量细胞因子浓度，在分析前仅解冻样品一次。我们测量了所有样本中的IL-6和IL-10水平。我们测量了所有受试者第一天样本和一个子集（前1190名受试者）所有样本的TNF水平。
临床定义
如果受试者符合入选标准，则假设他们患有肺炎，并且主治医生在随后的3天内没有修改最初的诊断。根据2001年国际共识标准，我们将严重脓毒症定义为肺炎加急性器官功能障碍。26我们将急性器官功能障碍定义为一种新的脓毒症相关器官衰竭评估（SOFA）27根据最近的急性病患者（SOAP）研究中的国际败血症发生率，6个器官系统中的任何一个得分为3分或更高。28根据最近两个国际专家小组对脓毒症试验的终点建议，我们将90天死亡率作为我们的主要生存衡量标准。29,30我们根据1992年美国胸科医师学会/重症监护医学会脓毒症定义共识标准定义了全身炎症反应综合征（SIRS）标准。31
统计分析
使用SAS软件9.1版（SAS Institute，Cary，NC）进行统计分析，统计显著性设置为P（P）<0.05。我们假设细胞因子浓度呈对数正态分布，并以自然对数尺度分析数据。我们构建了Tobit模型来解释由于低于检测阈值（从27%到71%的数据）而被截断的数据。32,33对于单个时间点的数据（如第1天的TNF浓度），我们使用Tobit模型生成每日平均值，并比较各组之间的细胞因子浓度。
对于序列数据（如IL-6系列测量），我们使用混合模型进行回归分析，该模型考虑了重复测量随时间的相关性，34根据需要合并Tobit模型。33模型包括线性、二次和三次项，以评估趋势。我们通过测试模型中回归系数的显著性来确定结果组之间的差异。我们通过将模型扩展到包括年龄、性别、种族和Charlson共病指数来调整潜在的混杂因素35作为协变量。我们还使用以下正常上限评估了细胞因子浓度升高的频率：IL-6，5.9 pg/mL；IL-10，9.1微微克/毫升；和TNF，8.1 pg/mL，符合制造商规范。我们基于广义估计方程，使用logistic回归法比较了高浓度受试者比例的差异。36
为了探讨是否存在离散的细胞因子模式，我们对IL-6和IL-10数据进行了基于组的纵向分析，以确定信息性亚组的可能数量、每个亚组的模式以及每个个体的亚组成员概率。37这种方法直接处理经过审查的数据。38对于每个细胞因子，我们生成了1、2、3和4个子组模型，允许每个子组有不同的关系（线性、二次或立方），并根据贝叶斯信息标准选择最合适的模型。37我们确定了2种细胞因子不同模式组合的频率，并利用Cox比例风险模型，确定了这些组合与生存的潜在关联。
结果
研究人群和结果
我们招募了2320名受试者，其中291人（13%）从急诊室出院。入院后，134人（6%）被排除在外，因为他们的治疗医生随后修改了他们的主要诊断，9人（0.4%）的血样不足。其余1886名受试者包括我们对其进行分析的住院CAP队列(和). 在该队列中，583名受试者（31%）出现严重脓毒症。47%的严重脓毒症患者（n=274）在第1天达到标准；85%（n=496）在第4天达到标准。发生严重脓毒症的受试者死亡率急剧上升，明显高于未发生严重脓毒血症的受试人群(P（P）<.001) ().
整个败血症遗传和炎症标记物（GenIMS）队列的受试者分布。CAP表示社区获得性肺炎。
社区获得性肺炎伴或不伴败血症患者的死亡率。严重脓毒症定义为伴有器官衰竭的脓毒症（脓毒症相关器官衰竭评估27任何器官系统得分≥3分）。
表1
| 特性 | 全部（N=1886） | CAP（管帽）
| 严重脓毒症
|
|---|
| 严重脓毒症（n=583） | 无严重脓毒症（n=1303） | P（P）价值 | 90天时死亡（n=149） | 90天存活（n=424） | P（P）价值 |
|---|
| 年龄，y | 67.8（17）72 | 71.5（16）76 | 66.2 (17) 70 | <.001 | 78.4 (12) 81 | 69.4 (16) 73 | <.001 |
| 男性 | 983 (52) | 329 (56) | 654 (50) | .01 | 82 (55) | 241 (57) | .70 |
| 白色 | 1524 (81) | 493 (85) | 1031 (79) | .006 | 134 (90) | 354 (83) | .06 |
| 潜在疾病b条 |
| 查尔森共病指数>0 | 1367 (72) | 447 (77) | 920 (71) | .006 | 128 (86) | 311 (73) | .002 |
| 查尔森合并症指数 | 1.9 (2.2) 1 | 2.2 (2.3) 1 | 1.8 (2.2) 1 | .001 | 2.8 (2.5) 2 | 2.0（2.2）1 | <.001 |
| 既往肺部疾病 | 493 (26) | 159 (27) | 334 (26) | .45 | 49 (33) | 109 (26) | 2009年 |
| 既往心血管疾病 | 487 (26) | 163 (28) | 324 (25) | .16 | 41 (28) | 120 (28) | .86 |
| 吸烟史 | 1250 (66) | 389 (67) | 861 (66) | .78 | 94 (63) | 290 (68) | .24 |
| 从专业护理机构录取 | 116 (6) | 69 (12) | 47 (4) | <.001 | 33 (22) | 34 (8) | <.001 |
| 磅/平方英寸 | 88.0 (32) 86 | 105.0 (33) 102 | 80.4 (29) 79 | <.001 | 123.1 (33) 118 | 99.3 (31) 99 | <.001 |
| PSI等级 | | | | <.001 | | | <.001 |
| I和II | 578 (31) | 90 (15) | 488 (37) | | 5 (3) | 82 (19) | |
| 三 | 475（25） | 104 (18) | 371 (28) | | 17 (11) | 84 (20) | |
| 四、 | 629 (33) | 260 (45) | 369（28） | | 72（48） | 184 (43) | |
| V（V） | 204 (11) | 129 (22) | 75 (6) | | 55 (37) | 74 (17) | |
| 亚太地区III | 56.2 (18) 55 | 65.9 (20) 65 | 51.9 (15) 52 | <.001 | 76.4 (21) 75 | 62.5 (18) 62 | <.001 |
| 微生物特性 | | | | <.001 | | | .34 |
| 革兰氏阳性 | 236 (13) | 87 (15) | 149 (11) | | 28 (19) | 59 (14) | |
| 革兰氏阴性 | 54 (3) | 15 (3) | 39 (3) | | 6 (4) | 9 (2) | |
| 混合的 | 21 (1) | 3 (1) | 18 (1) | | 0 (0) | 2 (0) | |
| 嗜衣原体属和军团菌 | 6（0） | 5 (1) | 1 (0) | | 2 (1) | 3 (1) | |
| 其他 | 37 (2) | 19 (3) | 18 (1) | | 6 (4) | 13 (3) | |
| 未知 | 1532（81） | 454（78） | 1078 (83) | | 107 (72) | 338 (80) | |
| ED出现前症状持续时间，d | 5.7 (19) 3 | 6.1 (23) 3 | 5.5 (16) 3 | .08 | 6.5 (32) 2 | 5.7 (19) 3 | .01 |
| ED发病前抗生素疗程，d | 0.8 (1.4) 0 | 0.8 (1.6) 0 | 0.8 (1.3) 0 | .73 | 0.8 (2.1) 0 | 0.8 (1.2) 0 | .07 |
| 医院LOS，d | 7.3 (5.0) 6 | 10.3 (6.7) 8 | 6.0 (3.3) 5 | <.001 | 11.1 (7.3) 9 | 10.0 (6.5) 8 | .08 |
| ICU使用 | 302 (16) | 224 (38) | 78 (6) | <.001 | 75 (50) | 148（35） | .001 |
| 机械通风使用 | 132 (7) | 132 (23) | 0 (0) | <.001 | 52 (35) | 79（19） | <.001 |
展示时的细胞因子浓度
我们从1886名受试者中的1429名（76%）采集血液，用于检测ED患者的细胞因子浓度(). 毫不奇怪，平均细胞因子浓度升高，尽管分别有17%、64%和63%的受试者的IL-6、TNF和IL-10浓度正常。对于所有3种细胞因子，严重脓毒症患者第1天的浓度高于未严重脓毒血症患者(P（P）<.001），非幸存者比幸存者(P（P）= .01). 此外，在1221名没有出现严重脓毒症的受试者中（85%），那些随后出现严重脓毒血症的人的IL-6浓度高于那些没有出现严重败血症的人(P（P）=.03). 同样，在任何时候出现严重脓毒症的受试者中，非幸存者的IL-6和IL-10浓度高于幸存者(P（P）= .01). 291例ED放电中的285例（98%）和134例因原发诊断改变而被排除在外的受试者中的101例（75%）也可获得第1天的细胞因子浓度。当这些额外的受试者被纳入分析时，幸存者和非幸存者在第1天的浓度差异仍然显著(P（P）<.001).
表2
| 细胞因子 | 全部
| 第1天无严重脓毒症
| 住院期间严重脓毒症
|
|---|
| 第1天严重脓毒症 | 第1天无严重脓毒症 | P（P）价值 | 继发严重脓毒症 | 从未发生严重脓毒症 | P（P）价值 | 90天时死亡 | 90天存活 | P（P）价值 |
|---|
| 白介素-6（n=1426） |
| 水平 | 98.7 | 38.7 | <.001 | 51.4 | 36.5 | .03 | 109.4 | 59.6 | .01 |
| 高架 | 89.9 | 82.3 | .01 | 87.4 | 81.1 | 03年 | 92.2 | 87.1 | < .001 |
| 白细胞介素-10（n=1423） |
| 水平 | 10.4 | 5.1 | <.001 | 5.1 | 5 | .91 | 10.7 | 6.5 | .01 |
| 高架 | 55.1 | 34.5 | <.001 | 33.6 | 34.7 | .75 | 53 | 41.1 | .03 |
| TNF（n=1424） |
| 水平 | 7.5 | 5.5 | <.001 | 6 | 5.5 | 第20条 | 7.3 | 6.3 | .22 |
| 高架 | 45.9 | 34.3 | .001 | 35.9 | 33.9 | .58 | 38.4 | 47 | .11 |
细胞因子浓度随时间变化
细胞因子浓度随时间变化如。IL-6平均浓度从第1天开始在随后的2天内迅速下降，但在第一周内保持升高。IL-6平均浓度(和浓度升高的受试者比例(，顶部）发生严重脓毒症的患者（幸存者和非幸存者）比未发生严重脓毒血症的患者高(P（P）<.001和P（P）<.001）以及与存活者相比死于严重脓毒症的患者(P（P）<.003). 值得注意的是，尽管平均浓度升高，但许多受试者在任何一天的浓度都正常，12%的幸存者（n=198）和4%的非幸存者（n=8）的浓度始终正常。
平均血浆细胞因子浓度（A）和血浆浓度升高的社区获得性肺炎（CAP）受试者比例（B）。IL-6表示白细胞介素6；ln，自然对数；以及肿瘤坏死因子TNF。A、 CAP受试者的平均（ln）血浆细胞因子浓度（按结果和时间）。B、 结果显示，与每个分子的正常范围相比，CAP浓度升高的受试者的百分比。IL-6升高定义为大于5.9 pg/mL；对于IL-10，大于9.1 pg/mL；对于TNF，大于8.1 pg/mL。
TNF的平均浓度通常低于IL-6的观察值，大量受试者显示出正常水平（53%的非幸存者和61%的幸存者）。除此之外，这种模式与IL-6相似，IL-6水平在前两天下降，此后仍保持轻度但持续升高，严重败血症患者（幸存者和非幸存者）的IL-6水平高于未严重败血症患者(P（P）=.01和P（P）<.001).
IL-10的浓度也低于IL-6的浓度，在前2天更明显地衰减。很高比例的受试者的浓度正常（64%的幸存者和42%的非幸存者的浓度始终正常），但与没有严重脓毒症的幸存者相比，重度脓毒症幸存者的浓度较高(P（P）<.001）和非幸存者(P（P）<.001）以及败血症非幸存者与败血症幸存者(P（P）= .002).
对于所有3种细胞因子，在调整了基线患者特征的差异后，各组之间的差异仍然显著。将分析局限于第1天之后发生严重脓毒症的受试者子集（n=309），在发生严重脓毒血症之前或当天，任何细胞因子的浓度或峰值均未升高。值得注意的是，尽管细胞因子测定通常正常，但149例严重脓毒症致命病例中只有4例（2.7%）没有细胞因子浓度升高。另一方面，表现良好的患者体内也存在一定程度的系统性细胞因子浓度升高。例如，在1886名存活下来的患者中，有364名（19%）几乎没有器官功能障碍（所有器官的最差SOFA评分总和<1），79%的患者在第1天细胞因子水平升高，74%在第1天后（第2-30天）细胞因子水平上升。
细胞因子水平持续升高的时间比临床症状长得多。例如，SIRS标准很快得到解决，在第2天之后，只有不到50%的受试者具有2个以上的SIRS标准，而到第7天，超过50%的受试验者继续具有较高的IL-6水平。
不同细胞因子模式的频率和结果
轨迹分析表明细胞因子模式非常独特。对于IL-6和IL-10，与具有二次、三次或线性趋势的1组、2组或4组模型的所有其他组合相比，每组具有二次趋势的3组模型（高、中、低浓度）表现出最佳拟合(). 对于IL-6，高浓度组的第1天平均浓度是低浓度组的50倍。重复分析时，将基线特征作为协变量纳入，模型选择和组成员关系相似。
细胞因子对感染的反应模式和结果模式。A、 IL-6（白细胞介素6）和IL-10浓度数据的轨迹分析表明，在住院的前7天，有3种不同的细胞因子反应模式。对细胞因子水平呈二次、三次或线性趋势的1、2、3或4组组合进行分析，而不考虑结果。对于IL-6和IL-10，三组模型（高、中、低细胞因子浓度）与每组的二次趋势最为吻合。ln表示自然对数。B（上图），Kaplan-Meier分析包括代表IL-6/IL-10细胞因子反应不同组合的存活曲线。尽管有9个这样的组合，但由于相似的存活率，一些组已经一起崩溃了。观察到五种不同的结果模式。各组受试者人数如下：低IL-6，n=667（35.4%）；培养基IL-6，n=1003（53.2%）；高IL-6，n=216（11.4%）；低IL-10，n=1255（65%）；中等IL-10，n=509（27%）；IL-10水平较高，n=152（8%）。
显示了IL-6和IL-10联合浓度模式下队列的分布和结果。在9种可能的浓度组合中，3种占75%以上的受试者：中等IL-6/低IL-10，36%（n=672）；低IL-6/低IL-10，n=492（26%）；以及培养基IL-6/培养基IL-10，n=259（14%）。严重脓毒症和死亡率因联合用药而异，细胞因子表达较高的联合用药的发病率最高(和). 这些发现持续存在于考克斯比例风险模型中(和)这也控制了年龄、性别、种族和共病。IL-6相对于IL-10的相对过表达或低表达模式并不常见，且与非常高或非常低的不良结果无明显相关性。
根据基线特征和血浆细胞因子浓度，社区获得性肺炎患者的死亡风险。结果来自死亡率的Cox比例风险模型。点估计值与其95%置信区间一起显示。虽然种族和性别似乎与死亡风险无关，但年龄、共病和高浓度IL-6（白细胞介素6）或IL-10，甚至与低水平的其他细胞因子相结合，都与死亡有关。中等水平的IL-6和IL-10联合使用也会使死亡风险增加几倍，而高水平的这两种细胞因子将死亡风险增加20倍以上。年龄表示年龄增加10岁；CCI、Charlson共病指数35; 在所有低/中/高浓度组合中，第一项指定IL-6组，第二项指定IL-10组，低/低用作其余危险比的参考。
表3
| 细胞因子 | 报名日
|
|---|
| 1 | 2 | 三 | 4 | 5 | 6 | 7 | >7 |
|---|
| 白介素-6（n=1426） |
| 出现严重脓毒症并死亡 | 4.7 | 3.8 | 3.6 | 3.3 | 3.1 | 3.1 | 3 | 2.9 |
| 出现严重脓毒症并存活 | 4.1 | 3.3 | 2.8 | 2.5 | 2.4 | 2.3 | 2.3 | 2.4 |
| 未发生严重脓毒症并存活下来 | 3.6 | 2.6 | 2.1 | 2 | 1.9 | 1.8 | 1.8 | 1.9 |
| 白细胞介素-10（n=1423） |
| 出现严重脓毒症并死亡 | 2.4 | 1.6 | 1.3 | 1.4 | 1.5 | 1.5 | 1.6 | 1.8 |
| 出现严重脓毒症并存活 | 1.8 | 1.3 | 0.5 | 0.3 | 0.7 | 0.7 | 0.4 | 0.6 |
| 未发生严重脓毒症并存活下来 | 1.6 | 0.6 | −0.0 | −0.1 | −0.2 | −0.2 | 0.5 | 0.3 |
| TNF（n=1424） |
| 出现严重脓毒症并死亡 | 2 | 1.9 | 1.7 | 1.7 | 1.7 | 1.8 | 1.8 | 1.9 |
| 出现严重脓毒症并存活 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.6 | 1.7 | 1.6 | 1.6 | 1.6 |
| 未发生严重脓毒症并存活下来 | 1.7 | 1.7 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.5 | 1.4 | 1.5 |
表4
包括IL-6和IL-10模式在内的死亡率Cox比例风险模型
| 变量 | 危险比（95%置信区间） | P（P）价值 |
|---|
| 年龄一 | 1.61 (1.41–1.84) | <.001 |
| CCI>0 | 1.77 (1.17–2.69) | .007 |
| 白色 | 1.16 (0.69–1.98) | .57 |
| 女性 | 0.78 (0.57–1.06) | .11 |
| IL-6/IL-10浓度b条 |
| 低/中 | 1.79 (0.79–4.05) | .16 |
| 中等/低 | 1.17 (0.63–2.17) | .61 |
| 低/高 | 4.27 (1.43–12.78) | .001 |
| 高/低 | 2.94 (1.15–7.53) | .02 |
| 中等/中等 | 4.45 (2.48–7.99) | <.001 |
| 中/高 | 7.55 (3.90–14.61) | <.001 |
| 高/中 | 9.53 (5.08–17.91) | <.001 |
| 高/高 | 20.52 (10.79–39.04) | <.001 |
评论
我们发现，过去对脓毒症炎症反应的几种解释（至少在CAP-ma患者中）可能不正确或具有误导性，这对未来治疗的发展具有重要意义。首先，虽然系统性细胞因子激活是常见的，但并不是普遍的。其次，尽管我们在急诊科就诊时开始了我们的研究，但细胞因子浓度已经达到峰值，很少有受试者后来水平显著升高，这表明在患者寻求医院护理时，经典的细胞因子级联已经完全激活。第三，尽管细胞因子可能是继发于器官损伤或功能障碍而释放的，40,41我们没有发现细胞因子浓度随着器官功能障碍的发生而增加。第四，尽管表现较差的患者的血药浓度较高，但不同结果组之间的差异不大。此外，系统性激活是许多成功应对感染的受试者的一个显著特征，这表明这种系统性激活可能既不过度活跃，也不一定有害。
第五，对于许多受试者来说，细胞因子激活在整个住院过程中持续存在，远比传统模型所建议的时间长，也远比先前阴性试验中抗细胞因子策略的典型疗程长。例如，Halm等人42表明脓毒症的临床症状（心动过速、呼吸过速和发热）在CAP入院后2至3天内消失，在两项失败的抗TNF抗体研究中，6,9只给药3天。细胞因子激活的持续时间也比SIRS标准等临床症状长。最后，尽管不同的受试者有不同的细胞因子反应模式，但这些模式最好描述为高、中、低全身激活。免疫失调定义为促炎或抗炎细胞因子激活的优势，43既不常见，也不明显与不良结果相关。
尽管我们的研究结果与传统思维有点不一致，但它们加强了3项关于严重脓毒症中系列细胞因子浓度的小型单中心研究的结果。44–46这些研究报告了适度的细胞因子升高，但没有出现峰值，并在几天内持续激活。最近，Kinasewitz等人47报告了参加PROWESS试验（重组人活化蛋白C全球严重脓毒症评估）的受试者的细胞因子模式。47这些数据也类似，IL-10水平较低，IL-6浓度持续缓慢下降。
目前描述脓毒症自然史的努力为以前抗细胞因子策略失败的潜在原因提供了见解，并为未来的治疗提供了指导。首先，设计用于操纵早期细胞因子激活的治疗充其量是不切实际的，特别是对于社区获得性败血症，因为在人类志愿者和动物研究中看到的经典级联反应要么没有发生，要么发生在出现之前。第二，“一刀切”的抗细胞因子治疗方法可能无效，并且具有潜在的危险性，因为并非所有患者都会产生细胞因子反应，而许多产生细胞因子应答的患者情况良好。第三，在同时表达高水平促炎性和抗炎性细胞因子的患者中，死亡风险最高，这表明针对单个细胞因子的治疗可能无效。最后，由于细胞因子的激活通常持续存在，通常超过2或3天的剂量可能太短。值得注意的是，皮质类固醇治疗CAP的成功试验48和感染性休克49使用了一周的课程。
我们的工作有一些重要的警告和局限性。首先，将我们的研究局限于CAP可以减少不必要的异质性，但可能会影响我们研究结果的概括性。将我们的发现推断为其他类型感染引起的严重脓毒症是推测性的。第二，从多个中心招募大量患者为探索不同模式提供了力量，但对我们的血液取样框架造成了逻辑限制。比每天更频繁地采集血液样本是不切实际的，这限制了我们探索是否存在更具时间敏感性的模式的能力。出院后采集血样也是不切实际的。然而，我们没有发现与出院相关的信息审查影响我们对序列模式的估计的证据。第三，我们依靠统计推断来确定离散细胞因子模式的存在，这必然受到发现罕见模式的能力的限制。第四，我们仅依赖3种细胞因子的循环浓度作为先天性免疫反应的生物标志物。在局部或组织水平、免疫反应的细胞成分或其他急性反应级联中可能存在重要的模式，这些模式没有通过这些生物标记物的变化反映出来。此外，这些细胞因子本身具有多重、环境特异性效应，不容易被归类为促炎或抗炎。
总之，据我们所知，我们首次描述了在接受CAP ED治疗的大范围、多中心初始队列受试者中，系统性细胞因子对感染和严重脓毒症的反应。我们的结果表明，这种反应的持续时间比以前的研究所建议的要长得多，而且更具异质性。然而，循环中促炎性和抗炎性细胞因子水平较高的个体严重败血症和死亡的风险显著增加。
致谢
资金/支持：GenIMS研究由美国国立卫生研究院普通医学科学研究所拨款R01 GM61992资助，葛兰素史克为注册和临床数据收集提供了额外支持，诊断产品公司为细胞因子测定提供了额外支持。
脚注
财务披露：无报告。
发起人的角色：无报告。
作者贡献：
研究概念和设计：凯勒姆（Kellum）、芬克（Fink）、魏斯菲尔德（Weissfeld）、是的（Yealy）、平斯基（Pinsky）、费恩（Fine）、克里切夫斯基（Krichevski）、德尔德（Delude）和安格斯（Angus）。数据采集：是的，很好，还有克里切夫斯基。数据分析和解释：Kellum、Kong、Weissfeld、Pinsky、Fine和Delude。手稿起草：Kellum、Kong、Weissfeld、Yealy、Krichevsky和Angus。对重要知识内容的手稿进行批判性修改：Kellum、Kong、Fink、Yealy、Pinsky、Fine、Krichevsky、Delude和Angus。统计分析：孔和魏斯菲尔德。获得资金：凯勒姆、芬克、平斯基、克里切夫斯基、德鲁德和安格斯。行政、技术和物资支持：是的，很好，克里切夫斯基，德鲁德，安格斯。研究监督：是的，很好，克里切夫斯基，德鲁德，安格斯。
额外捐款：我们要感谢参加Gen-IMS的护士、呼吸治疗师、抽血师、医生和其他卫生保健专业人员，以及支持本试验的患者及其家属。
工具书类
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