当前运营成本。 作者手稿； PMC 2015年6月19日提供。
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美国国立卫生研究院： NIHMS700787
代谢失调和炎症对非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和癌症的影响 美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院肝病科
通讯地址：Scott L.Friedman，MD，Box 1123，Icahn School of Medicine at Mount Sinai，1425 Madison Ave，Room 1170C，New York，New Yor 10029，USA电话：+1 212 659 9501； 传真：+1 312 849 2574； ude.msms@namdierf.ttocs * 阿比盖尔·莱德和卢克·努恩对这部作品的创作做出了同样的贡献。
摘要 审查目的 我们回顾了越来越多的证据表明，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种较晚期的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），易使患者发生肝细胞癌（HCC）的风险，并总结了NASH致癌途径研究的最新进展。 我们强调了前体细胞和肝星状细胞（HSC）在促进可能导致癌症的早期事件方面的潜在作用，以及肠-肝轴在促进NASH和HCC炎症、衰老和肿瘤生长方面的新贡献。 最后，我们回顾了胆汁酸受体、维生素D和保护性细胞途径（如自噬）的作用。
最近的调查结果 最近的研究揭示了肠道微生物群、胆汁酸受体和维生素D在调节NAFLD向HCC进展中的作用。 还发现了有趣的发现，即肝星状细胞的衰老和自噬与肝癌之间存在联系，以及失调的祖细胞调节与肝癌之间的联系。
摘要 NAFLD是美国和西欧最常见的慢性肝病病因。 NAFLD患者NASH的发展及其向HCC的进展缺乏明确的机制，这限制了诊断和治疗，但新的发现为更好的生物标志物和治疗铺平了道路。
关键词： 胆汁酸、肝星状细胞、肝细胞癌、微生物群、非酒精性脂肪性肝病
简介 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种从肝细胞内简单的甘油三酯积累到纤维化，然后是肝硬化的一系列病理学疾病，这显著增加了肝细胞癌（HCC）的风险。 NAFLD的定义是，在没有乙肝或丙型肝炎病毒感染、近期或持续过量摄入乙醇（女性<20 g/天，男性<30 g/天）、使用脂肪源性药物或遗传性疾病等次要原因的情况下，肝细胞内脂质积聚超过肝重量的5%。 那些肝脏也有炎症和肝细胞损伤的NAFLD病例被进一步归类为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[ 1 ].
NAFLD在普通人群中的患病率为6.3%至33%，NASH的患病率估计为3-5%[ 2 ]. 在高危人群中，例如严重肥胖和糖尿病人群，发病率可能高达60-90%[ 三 – 6 ].
NAFLD的可靠生物标记物和治疗选择非常有限。 通过改善饮食和锻炼来改变生活方式是治疗的主要方法，但很少能长期有效。 在肥胖患者中，体重减轻可改善组织学[ 7 , 8 ]但许多患者未能实现足够的体重减轻，从而产生持续效益。 其他治疗方法，包括胰岛素增敏剂、抗氧化剂和抗炎药，取得了喜忧参半的成功[ 9 – 11 ]. NAFLD有时与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT和AST）升高有关，但这些检测是不可靠的疾病严重程度的生物标志物，最终诊断需要肝脏活检。 正在寻找可靠的非侵入性疾病阶段和进展生物标志物[ 12 – 16 ].
过去10年来，将NASH与肝硬化和肝癌联系起来的证据不断积累，最近的荟萃分析得出结论，NAFLD与HCC之间存在因果关系[ 17 ▪ ]. 数据被疾病早期的无症状性质所混淆，这使得真正的流行率不确定，以及追踪NAFLD进展到NASH的困难。 7年来，NASH和隐源性肝硬化（通常代表晚期NASH）患者发生HCC的风险在2.4%之间[ 18 ]3年以上12.8%[ 19 ]. 有趣的是，病例报告也显示在显性肝硬化发病之前，NASH中已发现HCC，这对肝硬化必须存在才能导致HCC的概念提出了挑战[ 20 – 22 ]. 这表明脂肪肝和炎症中激活的途径可能有助于肝细胞癌前转化。 事实上，这一联系的线索来自脂肪肝和肝癌中激活的途径的鉴定。 然而，到目前为止，还没有明确的前瞻性研究证实非肝硬化患者中NAFLD和HCC之间的联系。
非酒精性脂肪性肝病和炎症 在许多组织中，慢性炎症和癌症风险增加之间有着密切的相关性[ 23 ]例如，炎症性肠病容易导致结直肠癌。 NAFLD的疾病进展是在代谢和内分泌紊乱的复杂背景下发生的，这些紊乱与遗传和环境因素一起促进了先天免疫系统的持续亚临床激活。 在将NAFLD与炎症联系起来的过程中，研究集中于脂肪因子、代谢物（如游离脂肪酸）以及受损细胞和代谢应激器官（尤其是脂肪组织和肝脏）释放的细胞成分在促成“无菌炎症”状态中的作用( ) [ 24 , 25 ].
饮食和肠-肝轴在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中促进炎症和肝癌发生中的作用。 高脂饮食（HFD）（蓝色箭头）的作用通过促进代谢敏感器官（尤其是肝脏、脂肪组织和血管系统）中脂质的吸收和积累，导致代谢和内分泌失调，从而导致系统性血脂异常和胰岛素抵抗（红色箭头表示下游致病过程）。 HFD同时促进肠道内的生物失调和胆汁酸池的变化，通过以下方式促进NASH的肝脏炎症和肝癌发生（橙色箭头）：提高饮食能量产生，加剧热量摄入增加的影响，导致慢性肝细胞损伤； 无菌炎症； 肝再生/修复； 产生有毒胆汁酸，特别是脱氧胆酸（DCA）； 以及炎症物质介导的肠道通透性变化导致TLR激动剂（包括脂多糖（LPS））流入。 肝星状细胞（HSC）正在成为肠肝轴的关键参与者，新的证据表明，这些细胞在NASH相关的肝细胞癌（HCC）中的作用是：DCA介导的HSC中的DNA损伤促进了“衰老相关的分泌表型”； 内毒素（LPS）介导激活的HSC和巨噬细胞中TLR4的激活，通过分泌细胞外基质（ECM）和促有丝分裂因子（例如表雄激素）促进纤维化，从而刺激肿瘤生长。
最初提出了一个简单的“二次打击”模型来解释NAFLD的进展，该模型表明脂肪变性（第一次“打击”）之后是促炎信号，再加上胰岛素抵抗，导致进一步的肝损伤。 肝细胞中的脂肪积累导致活性氧（ROS）的产生，活性氧会干扰内质网和线粒体功能，并会产生毒性脂质过氧化物，从而导致DNA损伤[ 26 ]. 受损的肝细胞也会激活生前和细胞应激途径，如c-Jun N末端激酶（JNK）和称为损伤相关分子模式（DAMPs）的释放因子，它们促进由肿瘤坏死因子（TNF）-α、核因子（NF）-κB和类toll受体（TLR）信号介导的一系列促炎事件， 在其他地方进行了广泛审查[ 24 , 27 ].
DAMP和病原体相关分子模式均激活一种称为炎性体的支架蛋白复合物，该复合物通过诱导白细胞介素-1β裂解为成熟形式、释放细胞因子和招募免疫细胞来引发炎症[ 24 ]. TLR激活导致分泌促炎信号（TNFα、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18）和活性氧中间体，加剧胰岛素抵抗和代谢失调[ 28 ].
炎症和肝细胞损伤驱动再生途径的激活以及纤维生成细胞的增殖，主要是肝星状细胞（HSC），其重塑细胞外基质（ECM）的能力使其处于战略地位，以培育有利于细胞生存和增殖的微环境。 在这种持续再生和修复的环境中，一些肝细胞可能进化出细胞存活和增殖的适应性机制，这反过来可能促进癌前转化和/或肿瘤生长[ 29 ].
新兴致病途径 最近，新的见解阐明了饮食、脂肪性肝病和肝癌之间关系的潜在机制，特别是肠-肝轴和胆汁酸代谢的作用，以及祖细胞、HSC衰老和自噬的作用。
肠-肝轴和胆汁酸代谢 饮食对个体的能量摄入、储存、激素环境和肥胖有直接影响，这些因素共同可以促进NAFLD的疾病进展，例如，通过加剧由代谢敏感组织释放DAMP引起的阈下“无菌炎症”状态[ 24 ]. 然而，饮食的间接后果对NAFLD和肝癌也有潜在意义( )包括对肠道共生菌、所谓的“微生物群”和胆汁酸池组成的影响。 微生物群和胆汁酸周转的变化都对营养素的吸收和吸收产生了深远的影响，因此也对生物体的新陈代谢产生了影响。 然而，它们的失调也可能导致产生肝毒性和潜在的致突变化合物到达肝脏。 肠道细菌代谢胆汁酸，胆汁酸有助于肠道和肝脏之间炎症和纤维生成途径的相互作用。 此外，肝脏疾病，以及饮食诱导和遗传形式的肥胖，可以改变微生物组和胆汁酸代谢，使肠道上皮对加剧肝脏炎症的外源性病原体的渗透性增加。 这些元素组成了“肠-肝轴”，如下所述。
微生物组 微生物基因组全序列测定能力的进展为肠道共生细菌的复杂性以及微生物群如何影响健康和疾病提供了新的线索[ 30 ]. 肠道微生物群在肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪肝的发展中起着关键作用：影响饮食中热量的提取和胆碱等基本营养素的生物利用度[ 31 ]; TLR的激活和肠道、血管和肝脏的炎症； 酒精、有害胆汁酸和毒素的产生会导致DNA损伤（总结于 ) [ 32 , 33 ].
固有免疫反应的介体通过维持正常的肠道-微生物内环境平衡，在肠道和肝脏之间的相互作用中发挥着主要作用，但可能会促进由饮食因素和/或慢性肝损伤导致的肝癌发生。 例如，遗传性肥胖的ob/ob小鼠肠道细菌过度生长，TNF-α过度表达，肠粘膜屏障受损，导致HSC活化和更显著的脂多糖（LPS）介导的促炎反应[ 34 , 35 ] ( ). TLR5缺陷小鼠体内的微生物群也发生了改变，这些小鼠会产生肥胖和胰岛素抵抗，并可通过粪便传播给同居的非突变同窝鼠[ 35 ]. 在类似的合住研究中，炎症素缺乏的Asc−/−或NLRP6/NLRP3−/–小鼠通过与室友共享微生物群促进NAFLD的疾病进展[ 36 ▪▪ ]. 因此，肠道菌群和先天免疫传感器之间不仅存在着重要的相互作用，它们可以保护生物体免受代谢性疾病的影响，而且与这些传感器丢失相关的微生物组的变化也可能导致代谢性疾病和肝脏疾病，这些疾病可传播给健康动物。 目前尚不清楚肠道微生物群在人类之间的传播是否也会促进肝脏疾病。
肠道微生物组也改变HSC的功能，促进肝脏炎症和肿瘤发生。 肠道微生物群的变化与炎症、纤维化有关[ 37 ▪ ]和NASH，它们与肠道通透性的变化以及TLR4和TLR9激动剂流入门脉循环有关( ). 这些激动剂增强肝脏TNF-α的表达[ 36 ▪▪ ]. 有趣的是，在小鼠模型中，肠道LPS的易位可以通过HSC上的TLR4信号促进肝肿瘤的发生，导致表雄激素（一种肝脏有丝分裂原）的产生增加[ 38 ▪▪ ] ( ). 在这项研究中，用抗生素灭菌可以改善癌症进展，但不会影响肿瘤的发生，从而得出结论，肠肝轴通过使炎症永久化来促进肿瘤生长[ 38 ▪▪ ]. 一项单独的研究还通过增加脱氧胆酸（DCA）的产生，以及促进新生儿注射化学致癌物的小鼠的肝肿瘤发生，将遗传性肥胖和高脂肪饮食（HFD）喂养小鼠的肠道分解与肝癌发生联系起来[ 39 ▪▪ ]. 有趣的是，这种效应独立于TLR4激活，但通过激活p21/白细胞介素-1β依赖性衰老相关分泌表型（见下文和 ).
胆汁酸受体 胆汁酸是潜在的致癌物质，其改变可能有助于NAFLD的发展和进展，也与HCC有关[ 40 ]. 胆汁酸由肝细胞产生，储存在胆囊中，释放到肠道，促进脂肪消化，然后在回肠中重新吸收，进入肠肝循环。 胆汁酸通过与其同源核受体的相互作用调节胆固醇、能量稳态、葡萄糖储存和释放以及自身的稳态，这些核受体包括法尼类X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR），维生素D受体（VDR）、构成性雄甾烷受体（CAR）和TGR5。 FXR是一种通过调节细胞色素P450酶（Cyp7a1）调节胆固醇产生胆汁酸）来抑制肝脏脱卵胆汁酸合成的抑制剂，在调节肝细胞脂质代谢和NF-kB活性方面发挥作用。 小鼠FXR缺失导致血浆甘油三酯和胆固醇升高，脂肪性肝炎[ 41 ]，和肝癌发生[ 42 – 44 ]，部分由Wnt/β-catenin信号增加介导的效应[ 43 ]. FXR−/−小鼠在患有糖尿病的动物中更快地发展成肝癌[ 42 ]，指出肥胖相关炎症通过增加促炎性白细胞介素-1β的表达和FXR抑制在肿瘤形成中起协同作用。 HFD诱导的肥胖小鼠上调了阴阳1（YY1）的表达，其通过抑制FXR促进脂肪变性[ 45 ]. 其他胆汁酸受体也影响NAFLD和HCC，包括PXR[ 46 ]和CAR[ 47 , 48 ]. G蛋白偶联胆汁酸受体TGR5也调节脂肪变性和炎症（在[ 49 ])和老鼠缺乏 第5组 增加致癌物诱发的肝癌[ 50 ].
维生素D受体 VDR也是胆汁酸传感器，是胆汁酸石胆酸的受体，石胆酸具有肝毒性，是潜在的肠道致癌物[ 51 ]. 维生素D缺乏症在西方国家呈上升趋势，流行病学上与NAFLD有关[ 52 ]和HCC[ 53 ]，但因果关系尚未建立。 补充外源性维生素D改善胰岛素抵抗患者的血糖指数[ 54 ]有趣的是，胰岛素基因的启动子中含有一个VDR反应元件，并受维生素D配体依赖性结合的转录调控[ 55 , 56 ]. 维生素D缺乏也与2型糖尿病患者的低脂联素相关，补充维生素D会增加血清脂联素水平[ 52 ]. 此外，与维生素D含量正常的低脂饮食动物相比，食用维生素D缺乏的“西化”高脂肪/高果糖玉米糖浆饮食的大鼠脂肪变性和小叶炎症明显加重。 维生素D缺乏也与氧化应激和炎症相关基因的上调有关，包括TLRs 2、4和9[ 57 ]. 维生素D类似物对培养的肝癌细胞具有抗生长作用，并在自发性肝癌小鼠中表现出化学预防特性[ 53 ]. 最近的工作揭示了一种将维生素D与HSC抗纤维化活性联系在一起的机制，在这种机制中，配体结合的VDR通过减少Smad3在纤维化基因启动子上的占有率来抑制转化生长因子（TGF）-β1介导的HSC活化[ 58 ].
HSC的作用与衰老 肝星状细胞是促炎介质和ECM的来源，可促进NAFLD向HCC的进展。 肝损伤后激活的HSC表达TLR4，除分泌白细胞介素-6、TGF-β1和MCP-1外，TLR4还促进IκB激酶/NF-κB和JNK通路的激活。 衰老HSC与更显著的“炎症”表型（即衰老相关的分泌表型）相关，这有助于NK细胞去除HSC，导致纤维化的解决[ 59 ]. 这导致了对HSC衰老可能具有抗肿瘤原性的推测； 事实上，通过消融HSC p53阻断衰老会导致肝纤维化、炎症和原癌微环境增加，其中M2型巨噬细胞促进癌前肝细胞的增殖[ 60 ▪▪ ].
与这些发现相反，最近的证据表明，衰老的HSC在使用HFD和致癌物治疗的小鼠中促进肝癌的发生[ 39 ▪▪ ]. 在这项研究中，表达高水平p21的HSC包围了肿瘤，并且在该模型中使用含有siRNA的脂质体来加热休克蛋白47（HSP47）来消耗衰老的HSC导致了肿瘤发生的减少。
祖细胞 NASH的慢性再生和修复状态与祖细胞群的激活以及与发育、血管生成和癌症（包括刺猬、典型Wnt信号和Notch）更常见的通路的重新激活密切相关。 生殖细胞活化最近已在成人中得到证实[ 61 ▪ ]和小儿NAFLD[ 62 ]，增加了这些细胞可能参与肝癌发生的可能性。 门脉炎症和纤维化与祖细胞标记物和Hh靶基因的扩增相关 Gli2公司 [ 61 ▪ , 63 ]. 这一发现与膨胀的肝细胞和胆管细胞Hh配体表达增加有关。 刺猬介导导管细胞的上皮-间充质转化（EMT）[ 64 ]并且可能是祖细胞和/或纤维化反应的驱动因素[ 65 ]. 在慢性肝损伤的情况下，其他可能指导肝内祖细胞命运的配体，如Notch配体Jagged和Wnt3a，分别由肌成纤维细胞和巨噬细胞产生[ 66 ]也可能有助于NAFLD祖细胞的分化和扩增。 Wnt/β-catenin在肝脏发育中起着重要作用，β-catentin突变在HCC中很常见[ 67 , 68 ].
NAFLD中激活的再生途径产生的细胞暴露在高循环游离脂肪酸和葡萄糖、胰岛素抵抗、炎症和细胞抑制因子（如TGF-β）施加的强烈选择压力下。 这些压力促使细胞逃逸和转化，从而可能导致肝癌。 小生境细胞的局部胰岛素/IGF信号可以调节祖细胞增殖，并在正常条件下协调机体对系统胰岛素变化和代谢波动的反应[ 69 ]. 然而，通过PTEN（磷酸酶和张力蛋白同系物）的丢失或胰岛素信号通路成分的激活来逃避胰岛素抵抗在HCC中很常见，在肥胖果蝇模型中，Wnt信号介导肿瘤细胞中的胰岛素抵抗逃避[ 70 ]. TLR4激活也可以促进多能性基因的表达 NANOG公司 HCC肿瘤起始细胞中[ 71 ]. 有趣的是，NANOG通过抑制SMAD3信号转导介导TGFβ效应，从而介导逃避细胞静止性TGFβ信号转导[ 72 ].
自噬缺陷 通过激活（宏观）自噬（一种依赖溶酶体的“自噬”过程，增加受损蛋白质、过氧化物酶体和线粒体的周转），可以改善代谢应激细胞中活性氧的积累和DNA损伤[ 73 ]. 自噬是脂代谢的关键调节器[ 74 ]，胰岛素敏感性[ 75 ]、炎症[ 76 ]和纤维化[ 77 ]越来越多的证据表明，它有助于NAFLD的进展[ 78 ]. 肝脏自噬的全面抑制导致脂肪变性[ 79 ]肥胖的遗传和饮食形式都会导致包括Atg7、Atg5和beclin 1在内的关键自噬效应物的肝脏表达降低[ 75 ]. 自噬与肝脏肿瘤抑制有关[ 80 ]. 与这一观点一致，肝癌细胞系中的自噬受损，人类肝癌样本中beclin I表达降低与生存和肿瘤分化相关[ 81 ]. 此外，自噬促进肝癌细胞对TGF-β的EMT反应，提示其抑制可能阻止肝癌侵袭[ 82 ].
这些和相关的研究结果表明，自噬的药理激活剂可能通过改善脂质积累、胰岛素抵抗和可能的肿瘤发生来治疗NASH。 然而，这种作用显然需要专门针对肝细胞，因为有强有力的证据表明，HSC和癌细胞中自噬的激活可能会导致纤维化、细胞存活率增加，而EMT可能会促进肿瘤的发生。 这是因为自噬在肝实质细胞和非实质细胞之间的作用不同。 HSC中的自噬促进纤维化，这可能间接促成致癌微环境[ 77 , 83 – 85 ].
未满足的需求 流行病学证据表明NAFLD与肝硬化和癌症有关，但其潜在机制尚不明确。 迫切需要对NAFLD和NASH进行耐受性良好且有效的治疗，如果成功，可以降低HCC的风险。 基于最新进展的潜在新疗法可能包括益生菌[ 86 , 87 ]维生素D补充和胆汁酸中间体。 早期可靠的检测和治疗监测也迫切需要更好的疾病阶段和进展的生物标志物。许多研究已经确定了与NAFLD发展和进展相关的遗传多态性和微小RNA（综述于[ 88 ]和[ 89 ])这可能被证明是有价值的未来生物标记物。
结论 代谢综合征的肝脏表现NAFLD及其全身代谢和内分泌紊乱导致慢性炎症和肝细胞损伤，这一情况正在明朗化。 这些事件触发再生途径的激活以及促进纤维化和癌症的HSC的增殖[ 90 ]. 然而，鉴于我们对非酒精性肝病（NAFLD）中HCC发病机制的零碎理解，进一步阐明潜在机制仍然是一个高度优先事项，并将为建立新的治疗方法提供一个更合理的模板，以预防这种已经达到流行程度的致命癌症（NAFLD）。
关键点 从早期NAFLD的轻度脂肪变性到晚期脂肪性肝炎阶段（NASH）的疾病进展可促进HCC； 然而，NASH和HCC之间的机制联系尚未完全建立。
肥胖和NASH与肠道菌群和胆汁酸代谢的变化有关，这可能会促进肝肿瘤的发生。
先天免疫系统和肝星状细胞是肠-肝轴扰动的关键传感器。
肠-肝轴的分子介质，尤其是炎性体和胆汁酸受体，是NASH中HCC的潜在治疗靶点，但更深入地了解疾病的发病机制对于发现超越这些方法的新疗法至关重要。
致谢 没有。
根据第267248号赠款协议：DIATRAIN，L.A.N.得到了欧洲委员会第七框架计划玛丽·居里人民共同基金奖学金的支持。 弗里德曼博士实验室的工作得到了NIH拨款DK56621、AA018408和AA020709的支持。
参考和建议阅读 在年度审查期内发表的特别感兴趣的论文重点如下：
▪ 特别感兴趣的
▪▪ 未偿付利息
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