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美国血液学杂志。作者手稿；PMC 2015年6月13日提供。
以最终编辑形式发布为：
美国血液学杂志。2009年8月；84(8): 484–487.
数字对象标识：10.1002/ajh.21449
预防性维修识别码：项目经理4465083
尼姆斯：尼姆斯134792
PMID：19536846

Bryostatin 1和长春新碱治疗自体干细胞移植后复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤的II期研究

保罗·巴尔，医学博士，1 希拉德·M·拉扎勒斯，医学博士，1 布伦达·W·库珀，医学博士，1 马克·D·施卢希特，博士，2 Ashok Panneerselvam公司，理学硕士，2 詹姆斯·雅各布伯格，博士，三 杰克·W·徐，医学博士，4 纳里尼·贾纳基拉曼，医学博士，5 阿列克桑德拉·西米奇，医学博士，6 阿夫申·道拉蒂，医学博士，1和斯科特·雷米克，医学博士7
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

Bryostatin 1是从一种海洋苔藓动物中分离出来的，通过调节蛋白激酶C通路增强细胞毒药物的疗效，与长春新碱联合治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤有效。此外，流式细胞术测定的外周血T淋巴细胞凋亡频率可以预测哪些患者会对这种组合产生反应。我们测试了苔藓抑制素150μg/m的疗效和安全性224小时以上服用长春新碱1.4 mg/m2自体干细胞移植后复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，每28天在第1天和第15天检测一次。终点包括肿瘤反应、毒性和生存率。通过使用膜联蛋白V染色的流式细胞术，反应与CD5+细胞凋亡频率的增加相关。共招募了14名患者，其中13名患者可进行疗效评估。总有效率为31%，有2名患者完全缓解。最常见的毒性为3级淋巴细胞减少症（7例）、3至4级中性粒细胞减少症（2例）和3级低磷血症（2名）。中位无进展生存率和总生存率适用于所有患者分别为5.7和21.4个月。一名患者的T细胞凋亡频率增加，也达到完全缓解。Bryostatin 1和长春新碱对选择的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者有效。针对蛋白激酶C通路的药物的未来研究可能受益于使用流式细胞术评估T细胞凋亡的早期反应评估。

关键词：苔藓抑制素1、长春新碱、蛋白激酶C、非霍奇金淋巴瘤

1.简介

高剂量化疗后再行自体干细胞移植是复发性弥漫性大B细胞淋巴瘤的标准治疗方法，也用于部分非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者[1,2]. 然而，这种治疗方式后复发的患者预后较差，几乎没有治疗选择。因此，这种经过大量预处理的人群需要具有新靶点和有限毒性的药物。

Bryostatin 1是从海洋无脊椎动物中分离出来的一种大细胞内酯水母短期暴露激活蛋白激酶C，这是一个参与细胞增殖和凋亡的激酶家族。长时间接触通过调节域的选择性结合降低蛋白激酶C活性。除了其直接的细胞毒性作用外，其他潜在的生物活性还包括直接刺激造血前体以及激活和分化各种正常的髓细胞和淋巴细胞[三-10]. 生长抑制和分化在NHL细胞系中得到了明确证明。随后的第一阶段评估表明，与bryostatin 1相关的毒性极小。无论是在1小时以上间歇给药还是长时间输注bryostatin 1，肌痛都是剂量限制性的[11-14]. 然而，在仅限于NHL患者的大型研究中，两种给药方案的疗效都有限[15,16].

Bryostatin 1增强了多种细胞毒药物的活性，尤其是长春新碱在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系和随后的异种移植模型中的活性[17-25]. 作者进一步证明，多药耐药基因表达下调，正常骨髓生长无抑制[24,25]. 鉴于临床前数据显示协同效应及其有限的骨髓毒性，bryostatin 1可能是最有用的化疗辅助药物。基于我们令人鼓舞的一期经验，我们将苔藓抑制素1与长春新碱联合应用于复发性B细胞恶性肿瘤患者，将其作为24小时输注，然后再注射长春新汀[26].

考虑到8个月内达到最大反应的中位时间，预测哪些患者可能有反应的分析将是有益的。我们之前在5名患者中观察到了临床反应或长期稳定的疾病，这些患者通过膜联蛋白V染色显示CD5+细胞的凋亡频率增加。基于在第一阶段试验中观察到的该方案的活性和安全性，当前的第二阶段试验旨在对自体移植后复发的NHL患者进行这种新的联合试验，并进一步评估流式细胞术测定凋亡频率预测临床反应的能力。

2.结果

2.1. 患者特征

2003年9月至2007年2月期间，共有14名患者登记参加了该研究。根据申办方（国家癌症研究所/癌症治疗评估项目）的共同决定，应计项目提前终止，并导致研究人员停止对bryostatin 1的进一步研究，因为bryostatin 1的类似物正在开发中[27]. 基线患者特征总结如下表1患者接受了包括自体干细胞移植在内的4种先前方案的中位数的重度预处理。所有患者都曾服用过长春新碱。

表一

患者特征

(n个=14)
男：女9:5
中位年龄57 (48-71)
ECOG性能状态
    011
    12
    21
组织学
扩散大B电池4
3级卵泡三
已转换6
地幔细胞1
平均持续时间（月）：
移植诊断37
移植治疗复发23
诊断到注册81
既往治疗方案4 (2-7)

缩写：ECOG-Estern Cooperative Oncology Group

2.2. 临床反应

14名患者中有13名患者可进行疗效评估。一名患者在注册后被确认为中枢神经系统实质受累，并从方案中移除。治疗时间中位数为3.6个月（范围为1.0-9.5个月）。两名患者完全缓解，两名患者部分缓解，总缓解率为30.8%（95%CI，9.1-61.4%）。这些患者的中位反应时间为4个月（范围为3-6个月）。进展时间分别为9个月、48个月以上、4个月和3个月。此外，6名患者病情稳定，进展的中位时间为5.5个月（范围为2-12个月以上），其中2名患者随后接受了同胞匹配的异基因干细胞移植，采用降低强度条件。一名患者最终死于移植物抗宿主病，另一名患者在4年后病情缓解。

中位随访时间为11.5个月（范围1.8-55.1）。8名患者记录了进展日期。图1显示了PFS和OS的Kaplan-Meier图。图上的点表示经过审查的观察结果。12个月时未进展或死亡的比例为0.32（95%可信区间0.09-0.58），24个月时相同，平均PFS为5.7（95%可信限3.6-NR）个月。12个月和24个月的存活率分别为0.54（95%CI，0.25-0.76）和0.27（95%CI，0.07-0.53），中位存活率为21.4（95%CI，8.5-NR）个月。

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卡普兰-迈耶生存情节。

2.3. 不良事件

如所示表2，毒性轻微且具有自限性。尽管之前普遍接触长春新碱，但只有1名患者出现3级神经病变。该患者的步态不稳定与大纤维周围神经病变一致，被认为是长春新碱的继发性症状，停药后症状消失。只有一名患者出现3级肌痛，在第1周期后需要减少20%的剂量。同一患者在第2周期后还出现4级中性粒细胞减少症，需要延迟1周治疗。观察到另一次中性粒细胞减少症，严重程度为3级，发生在第1周期之后。尽管没有减少或延迟剂量，但患者仍能顺利耐受3个额外周期。有一次3级胰腺炎发作，但影像学研究表明这是由于胰周淋巴瘤进展所致。上肢深静脉血栓形成与患者的中心静脉导管有关，感觉与研究药物无关。在没有其他代谢异常或溶血证据的情况下，发生了两次3级低磷血症。

表二

毒性简介(n个=14名患者）（可评估周期=49）

等级（患者数量）
毒性三4
血液学
中性粒细胞减少症11
淋巴细胞减少症7
非血液学
神经病1
血栓形成1
肌痛1
胰腺炎1
低磷酸盐血症2

2.4. 实验室研究

为了评估治疗对细胞凋亡的影响，将其作为反应的标志，我们使用流式细胞术检测的annexin V免疫染色。与预处理相比，对CD5+T细胞和CD19+B细胞的凋亡分数和反应之间的关系进行了分析8名和7名患者分别是。凋亡部分按增加或减少分为两半。由于样本量较小（数据未显示），Kruskal-Wallis精确测试的所有p值均不显著。图2显示了治疗后CD5+细胞的膜联蛋白V频率动态。大多数患者在6小时时表现出凋亡频率下降，30小时时凋亡频率持续下降。一名患者在6小时时凋亡频率总体增加，在30小时时进一步增加。这是两名获得CR的患者之一。

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外周血CD5+细胞中的膜联蛋白V频率动力学。一名患者在6小时和30小时时凋亡频率增加（灰色虚线）。对于其余的（黑线），方向低于初始值。

3.讨论

Bryostatin 1是一种新型蛋白激酶C调节剂家族的原型，具有多种抗肿瘤和生物修饰特性。尽管其单一药物活性有限，但苔藓抑制素1已证明能够增强几种化疗药物的细胞毒性。在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系WSU-DLCL2中，与单独使用两种药物相比，苔藓抑制素1联合长春新碱可增加细胞凋亡和生长抑制[25]. 作者进一步证明了抗凋亡蛋白bcl-2的抑制和抑癌蛋白p53的诱导。在使用相同细胞系的小鼠异种移植模型中，Bryostatin 1随后被证明可以逆转多药耐药表型并促进长春新碱的积累，从而恢复抗肿瘤活性[24]. 在我们的I期试验中，肌痛是剂量限制性的，没有观察到明显的骨髓毒性。此外，尽管大多数患者之前服用过长春新碱，但25名患者中有10名患者出现了完全和部分反应以及持续时间超过6个月的稳定疾病。包括2例弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，他们在自体干细胞移植后复发[26].

当前试验中的患者群体与临床前研究中使用的细胞系表型非常相似，并且进一步以在我们的I期试验中获得持久反应的患者为基础。不幸的是，严格的资格标准导致了缓慢的累积。尽管如此，该方案的耐受性在这里再次得到证明，骨髓抑制有限，总体上缺乏3级或4级事件。在经过大量预处理的人群中观察到了客观反应。两名患者仍处于缓解状态，一名患者接受了异基因干细胞移植，另一名患者未接受任何进一步治疗。与我们的第一阶段经验相比，在当前研究中，达到最大反应的中位时间较短（分别为8个月和4个月），患者达到客观反应的进展时间也较短（各为25个月和16个月）。这可能与患者接受了更多的预治疗，因此对当前研究中的额外治疗产生了更大的抵抗力有关。

我们之前的临床反应与CD5+细胞凋亡频率增加相关的证明仅在1名患者中重现。在以后的时间点进行的分析可能产生了本试验未收集到的额外信息。由于所包括的数量很少，很难就使用T淋巴细胞凋亡频率来预测对bryostatin 1和长春新碱的临床反应做出任何结论。然而，未来针对蛋白激酶C途径的药物的研究应考虑对该分析的进一步评估。

鉴于在我们的试验中观察到的明显反应以及缺乏临床意义上的血液学和非血液学毒性，应研究蛋白激酶C抑制剂与其他细胞毒性药物的联合治疗。临床前数据表明，与单独使用CHOP相比，苔藓抑制素1联合CHOP具有优势[21]. 在与氟达拉滨联合治疗惰性NHL和慢性淋巴细胞白血病时，苔藓抑制素1似乎没有给全剂量氟达拉滨增加显著毒性[28]. 已经证明bryostatin 1上调淋巴瘤细胞系中CD20的表达，增加了细胞对利妥昔单抗的敏感性[29,30]. 基于这些原因，使用靶向蛋白激酶C途径的药物结合结合抗CD20药物的化学免疫治疗方案进行临床研究是必要的。这一策略可能会提高标准方案对未治疗患者的疗效，并逆转先前接受治疗的患者的耐药性。

总之，本研究演示了苔藓抑制素1和长春新碱对选择性重度预处理NHL患者的疗效，包括先前的自体干细胞移植。当与细胞毒性药物联合使用时，苔藓抑制素1的最小毒性仍然是观察虽然对bryostatin 1的持续临床开发的保证还很遥远，但我们知道，更多有效的bryostatin-类似物（例如bryolog）正在进入临床领域进行进一步测试。我们的研究进一步支持了这类潜在有趣且重要的蛋白激酶C调节剂的临床开发。

4.方法

4.1. 研究设计

这项多机构II期研究于2003年至2007年间在俄亥俄州克利夫兰的大学医院病例医疗中心、佛罗里达州盖恩斯维尔的佛罗里达大学Shands癌症中心、密歇根州底特律的亨利·福特医疗中心和俄勒冈州波特兰的俄勒冈健康科学大学进行。该方案由美国国家癌症研究所赞助，该研究所为所有研究患者提供bryostatin 1。主要目的是评估在自体骨髓或外周干细胞移植后进展或复发的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，当给予bryostatin 1联合长春新碱时的总有效率。次要目标包括评估该方案的毒性、无进展生存率和总生存率。实验室相关性包括使用annexin V染色和流式细胞术检测CD5+和CD19+外周血淋巴细胞的凋亡，以确定凋亡反应的增加（具有两个或多个连续的凋亡分数）是否预示着结果。该方案在患者入院前由每个参与机构的审查委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

4.2. 患者选择

所有活检证实侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤在自体干细胞移植后复发或进展的患者均符合条件。患者需要有淋巴结或肿瘤肿块≥2cm的可测量疾病；年龄≥18岁；未经治疗的预期寿命>8周；东方合作肿瘤集团绩效状况≤2；中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1250/μL；血小板≥50000/μL；血红蛋白≥8.5 g/dL；血清肌酐≤2.0mg/dl；血清胆红素≤2.0mg/dl；AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤正常上限的3倍。

患者至少有4周没有接受过抗癌治疗，并且已经从所有与治疗相关的毒性中恢复过来。患者不可能有淋巴瘤性中枢神经系统受累或感染HIV。患有非受控并发感染或≥2级周围神经病变的患者不合格。

4.3. 药物管理局

患者接受50μg/m2第1天通过中心静脉导管24小时静脉输注苔藓抑制素1，然后立即注射1.4mg/m2（最大2.0 mg）静脉注射长春新碱。每2周重复一次治疗，其中2次治疗（4周）构成一个疗程。对于6个月后病情缓解或稳定，或无进展的患者，继续治疗，但每3周给予一次bryostatin 1和长春新碱，6周被视为一个治疗周期。允许使用标准止吐药和血液制品。禁止使用皮质类固醇。

4.4. 剂量修改

在第一次治疗后，患者能够在随后的周期之前接受全剂量治疗；ANC≥1000/μL，血小板计数≥50000/μL且无3/4级毒性（美国国家癌症研究所普通毒性标准，3.0版）。在前6个治疗周期中，允许最多延迟2周，在第7个周期之后，允许最多推迟3周，以使血液计数恢复到治疗水平。出现血液毒性的患者首先进行逐步剂量调整，长春新碱的剂量减少50%，然后2组患者的苔藓抑制素1的剂量减少20%第减少，最终消除长春新碱，如果a 3第个需要修改。额外的剂量调整包括2级高胆红素血症或周围神经病变的长春新碱剂量减少50%。苔藓抑制素1的额外剂量调整包括3级肌痛减少20%的剂量。

4.5. 响应标准

每2个化疗周期后进行一次反应评估，包括完整的病史、体检和影像学研究。为了被认为是可评估的，患者必须接受2个周期的化疗，除非在前8周内有进展性疾病的记录。使用国际研讨会标准对答复进行分类[31]. 根据第一阶段试验中观察到的延迟反应，在开始治疗后12个月内每两个月进行一次客观反应评估[26]. 经历疾病进展的患者退出研究。获得完全缓解（CR）的患者接受了两个额外的周期，然后进行观察，无需进一步治疗。

4.6条。统计设计

本试验旨在检验真实总体应答率最高为10%的无效假设。表明bryostatin 1和长春新碱在该种群中值得进一步研究的最小反应率为30%。该设计基于Simon的minimax两阶段设计的参数和假设生成[32]α=0.10，β=0.10（幂=0.90）。该研究设计最多需要25名患者，其中将在16名患者累积并随访至少8周后进行中期分析。在本中期分析中，如果首批16名患者中≤1名有反应，则应提前终止研究。根据25名患者的结果进行最终分析时，需要>4个应答，以表明该方案需要在该患者群体中进行进一步评估。

无进展生存期（PFS）定义为从首次治疗之日到疾病进展或任何原因死亡之日的时间。由于其他原因（如巩固治疗）退出治疗的患者或没有疾病进展而死亡的患者当时被审查。总生存率（OS）定义为从首次治疗到因任何原因死亡的日期。使用Kaplan-Meier方法估计这些时间到事件端点的分布[33].

4.7. 相关研究

在以下时间点采集大学医院病例医学中心治疗的患者的外周血进行细胞凋亡检测：预处理（T 0）；6小时（T+6小时）；24小时（bryostatin 1融合结束，T+24小时）；注射长春新碱后6小时（T+30小时）。按照先前公布的方法分离CD5+/CD19-和CD5-/CD19+淋巴细胞，并用annexin V免疫染色进行流式细胞术[26]. 在本文中，表达CD5但不表达CD19的细胞称为CD5+，而CD5-阴性/CD19-阳性细胞称为CD19+。

致谢

这项工作得到了美国国立卫生研究院（CA62502）和M01-RR-00080的部分资助。我们非常感谢Shadedbox动画对图形的帮助。

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