眼科医生。作者手稿；PMC 2016年4月1日提供。
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糖尿病患者的色觉和视网膜神经功能
,
,,,,、和 B.E.沃尔夫
美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020
小M.A.Bearse
美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020
M.E.施内克
美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020
K.Dhamdhere公司
美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020
W.W.哈里森
美国亚利桑那州格伦代尔市中西部大学亚利桑那州验光学院
S.Barez公司
美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020
A.J.亚当斯
美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020
B.E.沃尔夫，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，CA 94720-2020；
通讯作者。 摘要
目的
我们研究了2型糖尿病（T2DM）和糖尿病视网膜病变（DR）如何影响色觉（CV）和mfERG内隐时间（IT），CV和IT是否相关，CV与IT异常分类是否一致。
方法
对37名对照组、22名无DR的T2DM患者（NoRet组）和25名DR的T2DM患者（Rest组）进行了Adams去饱和D-15颜色试验、mfERG和眼底照片检查。计算颜色混淆分数（CCS）。ITs在中央7个六边形内（中央IT；≥4.5°）和该区域外（外围IT；≤4.5°）进行平均。DR位于中央7个六边形的内部（DRIN）或外部（DROUT）。确定各组差异、异常百分比、相关性和一致性。
结果
NoRet的CCS更高(P（P）=0.002）和Ret(P（P）<0.0001）组高于对照组。对照组、NoRet组和Ret组的CCS异常率分别为3%、41%和48%。Ret组的心血管异常在DRIN组比DROUT组更常见（分别为71%和18%；P（P）< 0.0001). CCS和IT仅在Ret组的两个视网膜区域中相关(P（P）≥ 0.028). 只有Ret组CCS和外周IT异常分类一致（72%；P（P）< 0.05).
结论
T2DM患者，即使没有DR，CV也会受到影响。与非中心DR相比，中心DR增加了CV缺陷的可能性。mfERG视网膜中央或周边位置的平均IT异常率低于无DR时的CV，并且这两个指标只有在存在DR时才相关。
关键词：色觉、Adams去饱和D-15、多焦、mfERG、糖尿病、糖尿病视网膜病变
介绍
在美国，有2580万人（占总人口的8.3%）患有糖尿病，另有7900万人患有糖尿病前期[1]. 糖尿病视网膜病变是工龄人群失明的主要原因，4.4%的糖尿病患者患有威胁视力的视网膜病变[2]. 美国的财务成本也很高$2012年医疗费用总额2450亿[三]. 由于对健康和财政的高成本，进一步学习如何在疾病过程的早期检测与糖尿病相关的视力变化是有价值的。这可以使治疗试验在视力改变或受到威胁之前的早期阶段针对该疾病[4,5].
糖尿病视网膜病变（DR-see对于大多数缩写词的列表来说）不再被认为是通过眼底镜检测到的血管病因，而是神经病因。营养因子信号减少、谷氨酸兴奋改变、氧化应激和神经炎症可能是血管和神经细胞死亡的原因[5——7]. 视网膜的神经变化开始于临床可见的血管变化之前；这些可以通过敏感的结构和功能测试来检测。还描述了糖尿病视网膜病变发病前角膜神经纤维的变化[8——10]. 在视觉功能方面，以往的研究表明，糖尿病对对比敏感度、色觉、多焦视觉诱发电位（mfVEP）和多焦视网膜电图（mfERG）都有影响，无论有无DR[11——27]. 无DR患者的mfERG内隐时间（IT）延迟已被证明是非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）的高度预测因素[12,28——30]. 此外，IT延迟与mfERG振幅相结合被证明可以预测NPDR患者糖尿病性黄斑水肿（DME）的发展[31]. 由于这些功能，mfERG具有重要价值。
表1
| 个人简历 | 彩色视觉 |
| CCS系统 | 颜色混淆分数 |
| 多焦视网膜电图 | 多焦视网膜电图 |
| 信息技术 | 隐含时间 |
| 中央IT | 中央7 mfERG六边形平均IT |
| 外围IT | 外部96 mfERG六边形平均IT |
| 2型糖尿病 | 2型糖尿病 |
| 博士 | 糖尿病性视网膜病变 |
| DRIN公司 | 中央7个六边形内的糖尿病视网膜病变 |
| DROUT公司 | 中央7个六边形以外的糖尿病视网膜病变 |
在临床实践中，与mfERG相比，视力测试具有同等或更高的灵敏度、更高的效率、更低的成本和更简单的实施方式，将更加方便。从20世纪50年代到70年代，包括Zanen、Verriest、Kinnear、Lakowski和Barca在内的几位研究人员对糖尿病患者的色觉测试进行了早期研究，发现糖尿病患者色觉发生了变化[21,23——27]. 这些研究中有许多没有具体说明糖尿病的类型。患有或不患有视网膜病变的糖尿病患者的FM 100色调错误分数升高[21,24]. Verriest表明糖尿病患者往往有蓝-黄缺陷，这一发现已被重复多次[25]. 在20世纪80年代，Bresnick发现黄斑水肿加剧了这些色觉缺陷，并且色觉缺陷的程度随着水肿的严重程度和靠近中央凹的程度而增加[32]. 据我们所知，色觉对中央凹内或附近视网膜病变体征的依赖性，与位于更外围的体征相比，尚未得到检查。
Adams去饱和D-15是Farnsworth D-15二分法色觉测试的去饱和版本，已被证明在检测一系列眼部疾病的色觉异常方面是有用的，包括青光眼和糖尿病（有或无DR）[11,20,33——35]. 它不同于标准的D-15，因为每个色帽的蒙赛尔色度减少了2个单位。这使得测试更难通过，对细微的色觉异常的检测也更敏感[33].
本研究解决了三个问题：（1）与mfERG-IT相比，糖尿病和糖尿病视网膜病变对色觉的影响程度如何？（2） 色觉和mfERG是否相关？（3） 两次测试的异常分类是否一致？以前没有研究检测过简单的色觉测试结果与mfERG IT的结果相比如何。这些都是临床相关的问题，因为Adams去饱和D-15具有临床实用性，使用起来既便宜又快速，而多焦视网膜电图，虽然它对糖尿病相关的功能变化具有极好的局部敏感性，但需要昂贵的设备、瞳孔扩张和更长的测试时间，因此不太适合用于常规眼科护理。
材料和方法
学科
包括三个受试组：37名视觉正常成人（对照组）；无DR的2型糖尿病患者22例（NoRet组）；25例2型糖尿病合并DR患者（Ret组）。对照组的平均年龄为42.2±12.6岁。NoRet组的平均年龄为53.7±9.5岁，平均糖尿病病程为9.6±5.7年。Ret组的平均年龄为55.2±9.3岁，平均病程为12.6±7.4年。请参阅纳入因素如下：年龄在25至65岁之间；±6屈光度之间的屈光误差；无眼部疾病（除了Ret组的DR）；无全身性疾病（Ret和NoRet组除糖尿病和高血压外）；无视觉损害性晶状体混浊；无假眼，视力20/25（log MAR 0.1）或更好；自报无先天性色觉缺陷；没有神经系统疾病或药物影响色觉或mfERG。84名受试者中的两人的mfERG数据已包含在之前的出版物中[31]. 之前没有发布任何色觉数据。此外，之前没有对mfERG和Adams去饱和D-15试验的性能进行比较。
表2
| “主题”组(N个) | 年龄（岁） | 性别（男/女） | 糖尿病病程（年） | 糖化血红蛋白（%） |
|---|
| 控制（37） | 42.2 ± 12.6 | 10/27 | 不适用 | 5.3 ± 0.3 |
| 无回报（22） | 53.7 ± 9.5 | 9/13 | 9.6 ± 5.7 | 7.4±1.7 |
| 视网膜（25） | 55.2 ± 9.3 | 9月16日 | 12.6 ± 7.4 | 8.0 ± 1.2 |
| DRIN（饮料）（14） | 55.8 ± 8.5 | 10/4 | 12.9 ± 7.5 | 8.1 ± 1.2 |
| 辍学（11） | 54.4 ± 10.5 | 6/5 | 12.2 ± 7.6 | 7.9 ± 1.3 |
视网膜专家对覆盖中心50°的眼底照片（加利福尼亚州都柏林卡尔蔡司Meditec）进行分级，以确定视网膜病变状态。眼科医生对所有其他发现都不屑一顾。Ret组的14只眼睛在与mfERG刺激的中心7个元素（DRIN亚组）相对应的区域内（在某些情况下在区域外）有视网膜病变体征。在Ret组的其他11只眼中，视网膜病变局限于中央7mfERG刺激元件以外的区域（DROUT亚组）。DRIN组和DROUT组的视网膜病变严重程度如所示.
表3
| 视网膜病变程度 | DRIN公司 | DROUT公司 |
|---|
| 轻度NPDR | 三 | 6 |
| 中等NPDR | 9 | 5 |
| 严重NPDR | 1 | 0 |
| PDR公司 | 1 | 0 |
| CSME（眼睛上方） | 6 | 0 |
向受试者解释研究的性质和参与研究的任何潜在后果，并在数据收集之前获得所有受试者的书面知情同意书。程序符合赫尔辛基宣言的原则，加利福尼亚大学人体保护委员会批准了研究方案。
彩色视觉
Adams去饱和D-15试验是在标准光源C和MacBeth架灯下进行的[35]. 患者进行单眼检查，并进行完全近矫正。对于每一个帽子，要求患者“在剩余的帽子中找出最像盒子里最后一个帽子的颜色”。要求患者尽可能高效地使用颜色面板，最后看一眼帽子的末端，以确保他们对帽子的订购感到满意，即：。，帽子的颜色逐渐增加。记录了盖子的顺序。
多焦视网膜电图
mfERG测试后进行色觉测试。受试者用1.0%托吡卡胺和2.5%苯肾上腺素扩瞳。为了麻醉放置Burian-Allen双极接触镜电极（马里兰州盖瑟斯堡LKC Technologies公司）的眼睛，使用了0.5%的普罗帕卡因。未测试的眼睛被遮挡，接地电极被放置在患者的右耳叶上。mfERG由商业系统记录（VERIS 5.2；EDI Redwood City，CA）。刺激物由103个六边形元素组成，覆盖视网膜上45°的区域。在8分钟的记录过程中，在刺激中心使用一个小的注视目标，分成16个30秒的片段。每个六边形在整个2中交替使用黑白15–1个二进制m序列。房间照明提供的平均亮度等于刺激物的平均亮度（100 cd/m2)。使用了10–100 Hz的带通滤波和100 K增益。通过红外固定监测和波形稳定性实时监测质量。丢弃并重复受污染的记录片段。参见Ng等人[30]有关此过程的更多详细信息。
数据分析
对研究参与者右眼的结果进行了分析。计算出了颜色混淆分数（CCS），这是一种超出完美排列的颜色空间的百分比[11,36]. 一个完美的排列会产生0的CCS。对于CCS异常的患者，还确定了色觉缺陷的类型（蓝-黄、红-绿或非选择性），即帽子顺序的角度（轴）。
使用模板缩放方法测量局部一阶核mfERG IT[37]. 每个测试位置的响应模板是根据之前记录的50只正常眼睛的平均局部波形构建的。IT被测量为从焦点闪光开始到第一个正峰（P1）的时间。
在每只眼睛中，ITs平均位于中央7个六边形（中央IT）内，偏心率约为0°–4.5°。在中央7个六边形（外围IT）之外，从大约4.5°–23°的偏心率对IT进行平均。我们的实验室以前没有用这种方法分析mfERG。
异常被定义为超过两个最大（最差）控制CCS和mfERG IT值的平均值，两者的特异性均为97.3%。CCS的异常标准确定为>20.5 ms，中央IT的异常标准为>32.6 ms，外围IT的异常条件为>32.7 ms。CCS标准20.5反映了颜色空间中的多个单位置错误或2个或多个交叉。与更严格的标准相比，该标准提高了测试的可重复性[34]. 使用二项式概率检查异常率的差异。
除了基于异常的分析外，还检查了受试组之间的差异，首先使用Kruskal–Wallis检验，然后使用Mann–Whitney检验U型测试。在所有比较中，Kruskal–Wallis检验显示P（P）值<0.0001，表明三组之间存在差异。因此，只有曼·惠特尼U型测试结果将显示在结果部分。使用Fisher精确测试评估CCS和mfERG IT在将眼睛分类为正常或异常方面的一致性。通过计算Spearman等级相关系数确定CCS和mfERG IT之间的相关性。之所以使用非参数检验，是因为色觉数据具有非正态分布，我们希望确定CCS和mfERG IT之间的“相对”（等级）相关性，而不是两个测量值之间的“绝对值”相关性。换句话说，我们想确定CCS和mfERG IT是否以极为相似的方式对其相对赤字进行排序。
结果
彩色视觉
CCS结果的中位数和范围见。也在是组对之间比较的显著性水平。在对照组和NoRet组之间观察到CCS的显著差异(P（P）=0.0002），并在对照组和Ret组之间(P（P）< 0.0001). 然而，NoRet组和Ret组没有显著差异(P（P）= 0.08). Ret组的DRIN和DROUT亚组在CCS中略有显著差异(P（P）=0.049），DRIN组具有更高的CCS。
表4
| “主题”组 | CCS系统 | 中央IT | 外围IT |
|---|
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|---|
| 中位数/范围 | P（P）价值 | 平均值±标准偏差 | P（P）价值 | 平均值±标准偏差 | P（P）价值 |
|---|
| 控制NoRet | 0/26.9 | 0.0002 | 31.2±0.8 | 0.35 | 30.6 ± 0.8 | 0.0016 |
| 13.9/63.9 | | 31.5 ± 0.9 | | 31.2 ± 0.6 | |
| 控制Ret | 0/26.9 | < 0.0001 | 31.2 ± 0.8 | < 0.0001 | 30.6 ± 0.8 | < 0.0001 |
| 18.6/121.3 | | 32.7 ± 1.2 | | 32.3 ± 1.1 | |
| 无视网膜视网膜 | 13.9/63.9 | 0.08 | 31.5 ± 0.9 | 0.0002 | 31.2 ± 0.6 | 0.0006 |
| 18.6/121.3 | | 32.7 ± 1.2 | | 32.3 ± 1.1 | |
| DRIN DROUT公司 | 第38.0页/110.9页 | 0.049 | 33.1 ± 1.3 | 0.208 | 32.3±1.0 | 0.57 |
对照组CCS结果异常的眼睛百分比设定为2.7%，NoRet组和Ret组分别为40.9%和48.0%()。在对照组和NoRet组之间，以及对照组和Ret组（两者均为P（P）< 0.0001). 然而，NoRet组和Ret组的异常率没有差异(P（P）= 0.30). 色觉缺陷主要是蓝-黄色。对于NoRet组和Ret组，分别有67%和85%是蓝黄色的，而其余的是非选择性的。
CCS、中央和外围IT分别≥20.51、32.56和32.74 ms被视为异常
在DRIN亚组中，71%有CCS异常，而DROUT亚组中有18%有异常()。因此，中心凹附近的视网膜病变比局限于更多周边位置的视网膜病变更容易导致色觉缺陷。这些色觉异常频率的差异是显著的(P（P）< 0.0001).
中心性视网膜病变（DRIN）眼与周围性视网膜病变（DROUT）眼异常百分比的比较
多焦视网膜电图
中央和外围mfERG IT的平均值和标准偏差报告于以及受试群体之间的比较。对照组和Ret组以及NoRet和Ret两组（两者均为P（P）<0.0002），Ret组具有最大的平均IT。然而，对照组和NoRet组的中央IT没有差异(P（P）= 0.35). 相反，所有组在外周IT方面都有显著差异(P（P）<0.002），Ret组的IT时间再次最长。与CCS结果不同，DRIN和DROUT亚组的中央IT和外围IT均无显著差异(P（P）> 0.20).
对照组中央IT异常眼的百分比设置为2.7%，NoRet组和Ret组分别为13.6%和52.0%()。对照组周边IT异常眼的百分比也设定为2.7%，NoRet组和Ret组分别为0和36%()。所有这些组的IT异常率差异显著(P（P）<0.0001），但对照组和NoRet组的平均中央或外周IT无显著差异。有趣的是，NoRet中央和外周IT组的异常率显著低于NoRet眼睛CCS的40.9%。
中枢IT异常在患有DRIN的眼睛中较DROUT更常见，但并不显著()。外周IT异常在DRIN中也较DROUT常见，但并不显著。
协会和协议
除视网膜病变外，CCS和mfERG IT无显著相关性。Ret组的CCS与两个中央IT相关(P（P）<0.02）和外围IT(P（P）< 0.03) ()。然而，作为显示，CCS和mfERG IT对两个患者组的异常眼进行分类没有显示出显著的一致性，除了CCS和Ret组的外周IT（72.0%的一致性；P（P）< 0.041).
斯皮尔曼等级相关系数。糖尿病视网膜病变患者的中央和外周mfERG IT与CCS之间存在显著相关性
表5
| 组 | CCS与中央IT | CCS与外围IT |
|---|
|
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|
|---|
| 协议（%） | P（P）价值 | 协议（%） | P（P）价值 |
|---|
| 无Ret | 72.7 | 0.055 | 59.1 | 1 |
| Ret公司 | 64 | 0.238 | 72 | 0.041 |
讨论
这项研究与之前的报道一致，即Adams去饱和D-15在无视网膜病变和有视网膜病变的糖尿病患者中经常异常[11,20,34]. 在没有视网膜病变的眼睛中，CCS比中心或外周mfERG IT更常见异常。这种异常率的差异具有统计学意义，显示用去饱和试验进行的色觉测量比从无视网膜病变视网膜的中心位置获得的mfERG IT更容易检测到糖尿病相关的视网膜变化。虽然这可能表示CCS对视网膜变化的敏感性更高，但也有可能出现这种更大比例的异常，因为与mfERG不同，色觉不仅可能受到视网膜内糖尿病相关变化的影响，还可能受到视觉通路上其他位置的影响。更有可能的是，CV明显更高的敏感性归因于mfERG ITs在相当大的区域内的平均值，这将消除任何局部异常。我们之前已经证明，IT异常存在于无视网膜病变的眼睛中[38]. 我们的结果表明，使用彩色视觉测试的一个潜在局限性是，没有视网膜病变的患者表现得像视网膜病变患者，这使得CCS在提醒临床医生可能存在糖尿病视网膜病变方面用处不大。
毫无疑问，色觉异常的发生率取决于视网膜病变的部位。当视网膜病变出现在中央4.5°范围内时，CCS异常率为71%，而当视网膜病变仅出现在中央45°范围外时为18%。在我们的研究中，色觉受中枢性视网膜病变的影响可能比外周性视网膜病变更大，这不仅是因为视网膜病变的位置与色觉测试区域在视网膜上的重合度更高，而且还因为DRIN眼睛中视网膜病变的严重程度更大。
只有在存在视网膜病变时，色觉和mfERG IT才相关。这并不奇怪，因为这两项测量的异常率仅在Ret组相似。这似乎与Han及其同事发现的mfERG IT与短波自动视野检查（SWAP）的相关性类似，仅当存在视网膜病变时[39]. SWAP测试S-cone通路的功能，而mfERG主要测试神经节细胞层之前的L-和M-cone通路。正如这些作者所建议的那样，一旦出现视网膜病变，所有锥体通路都可能受到影响，因此主要是蓝黄色缺陷的存在与mfERG IT之间存在相关性[39]. 正如mfERG所示，即使存在视网膜病变时所有锥体通路都受到影响，本研究和之前的研究中也没有发现红-绿颜色缺陷，而非选择性缺陷可能反映了红-绿和蓝-黄异常的存在，仅在15%的视网膜病变患者中出现。因此，与mfERG相比，色觉测试可能对L-和M-cone驱动的视网膜功能障碍不太敏感。
Ret组的中央和外周IT均与CCS存在显著的等级相关性。这意味着，在视网膜病患者中，当中央测试的色觉降低时，无论测试位置如何，mfERG IT都会显示延迟增加。然而，仅在外周IT和Ret组中发现异常的明确一致性。
Hardy等人[40]并利用FM100-hue试验和无视网膜病变的1型糖尿病患者眼睛全视野ERG振荡电位（OP），探讨了色觉检测的相对敏感性和相关性。他们还报告说，色觉测试的灵敏度高于电生理测试。在100色调上，OP延迟和性能之间没有相关性。我们的研究提供了关于一种更简单的色觉测试Adams D-15的新信息，与一种能够更好地定位2型糖尿病异常的电生理测量方法mfERG进行比较。
值得注意的是，对照组（平均年龄42.2岁）的平均年龄分别比NoRet组和Ret组年轻11.5岁和13岁，这增加了年龄差异导致糖尿病组色觉较差和蓝黄色缺陷的可能性。然而，阿登和沃尔夫[41]只报告了微不足道的(第页2=0.1）正常、健康受试者的tritan对比度阈值与年龄之间的相关性。雅顿及其同事通过测量颜色对比度阈值发现，年龄和6至71岁的中央色觉阈值之间没有相关性[42]. 此外，Roy等人[43]报告称，在没有晶状体改变的正常观察者中，L′Anthony去饱和D-15测试（与Adams测试类似的测试）的错误分数没有变化，年龄在40岁至55岁之间。随着年龄的增长，表现的下降和蓝黄色缺陷发生频率的增加在很大程度上归因于眼球中膜，尤其是晶状体的颜色和清晰度的变化[44]. 已经证明，老年人工晶状体眼患者的色觉与年轻观察者的色觉相似[44]. 虽然我们的受试者不是有晶状体眼患者，但所有具有临床意义的白内障都是我们对所有受试者组研究的排除标准。在我们的对照组中，我们没有发现色觉表现和年龄之间的联系。因此，年龄差异不太可能是糖尿病患者和正常对照组色觉表现差异的基础。
综上所述，正如之前报道的那样，使用Adams去饱和D-15测量色觉会受到2型糖尿病的影响，即使在没有视网膜病变的情况下也是如此。视网膜病变的存在并没有显著增加该样本中颜色缺陷的严重程度，主要表现为轻度或中度视网膜病变。不足为奇的是，色觉缺陷的存在在很大程度上取决于视网膜病变的位置；患有中心性视网膜病变的眼睛比患有周围性视网膜病变的眼睛更常出现颜色缺陷。此外，在这项研究中，在没有视网膜病变的患者的眼睛中，色觉异常的频率明显高于mfERG IT（平均视网膜位置）。最后，我们发现只有当视网膜病变存在时，色觉评估（CCS）和mfERG IT的结果才相关。彩色视力测试作为检测糖尿病患者在常规眼科护理期间早期视觉功能障碍的一项测试似乎具有价值。如mfERG IT所示，需要进一步研究评估无视网膜病变的眼睛的色觉异常是否可以预测未来的视网膜病变。
致谢
本研究由NIH EY021811（MES）和NIH EY02271（AJA）资助。作者感谢Ken Huie实现了对Adams去饱和D-15数据进行评分的软件。
脚注
这项研究是在2010年加利福尼亚州旧金山举行的美国验光学会会议上提出的。
利益冲突我证明，与本篇文章相关的实际或潜在利益冲突不存在。
参与者信息
B.E.沃尔夫，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，加州94720-2020。
M.A.Bearse，Jr，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，加州94720-2020。
M.E.Schneck，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，加州94720-2020。
K.Dhamdhere，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，加州94720-2020。
W.W.Harrison，美国中西部大学亚利桑那州验光学院。
S.Barez，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，加州94720-2020。
A.J.亚当斯，美国加州大学伯克利分校验光学院，伯克利，加州94720-2020。
工具书类
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